249183914-Oncologie-generala.pdf

W W 'S S id f Laura REBEGEA PARASCHIV

ONCOLOGIE GENERALA NOTE DE CURS

EDITURA FUNDATIEIUNIVERSITARE „Dunarea de Jos", Galati - 2010

Editura Fundafiei Universitare „Dunarea de Jos" din Galati este acreditatS de CNCSIS

Referenfi §tiintifici: Prof.univ.Dr. Rodica ANGHEL §ef lucrSri Dr. Xenia BACINSCHI Prof.univ.Dr. Aurel NECHITA Prof. Univ.Dr. Dorel FIRESCU Tehnoredactare: Mihaela DUMITRU

-

Descrierea CIP a Bibliotecii Nationals a Romanic! REBEGEA PARASCHIV, LAURA

Omcologie general^: note de curs / Laura Rebegea Paraschiv. Galati: Editura Fundajiei Universitare "Dunarea de Jos", 2010 Bibliogr. 978- 973-627-465-7 616-006.6

©Editura Fundafiei Universitare “Dun&rca de Jos”, Galafi, 2010 Director, prof. dr. Cosma Tudose ISBN 978-973-627-465-7

'www.editura.ugal.ro [email protected]

Introducere......................... .................................................................... 7 Capitolul I. Epidemiologia §i etiologia cancerului....... ......................9 Capitolul II. Cancerogeneza celula tumoralS §i fenotipul malign.... 25 Capitolul III. Clasificarea histopatologic& a tumorilor maligne........ 41 Capitolul IV. Diagnosticul demalignitate. Bilant preterapeutic. Stadializarea cancerului. Decizia terapeuticS........................ 47 Capitolul V. Markeri tumorali......................................

61

Capitolul VI. Sindroame paraneoplazice.......................................... .71 Capitolul VII. Locul chirurgiei in oncologie.....................................-83 Capitolul VIII. Rolul radioterapiei in oncologie................................ 93 Capitolul IX. Chimioterapia..................

.....109

Capitolul X. Hormonoterapia...........................................................125 Capitolul XI. Hipertermia........................................................... ■•••129 Capitolul XII. Terapiile biologice............................................ - .... 131 Capitolul XIII. Evaluarea rezultatelor terapeutice. Urm&rirea pacientului oncologic...........................................135 Capitolul XIV. Profilaxia cancerului................................................ 139

CAPITOLULI EPIDEMIOLOGIA §1ETIOLOGIA CANCERULUI 1.1 Epidemiologia cancerului Cancerul reprezintao problem^ des&n&tate public^. mondial^, fiind a doua cauzS de deces, dup& bolile cardio-vasculare. In anuT 2000, pe plan mondial s-au inregistrat 10 milioane de cazuri noi §i 6 milioane de decese prin cancer. Incidenfa cancerului aratS o tendinta de cregtere continue, astfel incSt se prevede ca in 2020 numSrul cazurilor nou diagnosticate In intreaga lume s& creased la 15 milioane, iar boala neoplazicS sS devinS principala cauza de deces in tarile dezvoltate. Cuvantu.1 cancer derive din grecescul karkinos = rac, crab. ■Willis, in 1951, definea, cancerul "ca o masd anormala de fesut, a edrei cre§tere se produce in exces fafa de , normal, este ~necontrolata §i. neconcordantd cu tesuturile norntale §i continua in acela§i mod progresiv dupa incetarea siimulului care a determinat-o". In latinS, neoplazie provine de la neo care inseamnS nou §i plaseo care inseamina a forma, §i este sinonim cu tum ora malignS, tumor insem nind tumefactie, umfldturd. Epidemiologia (epi = peste, demos = popor, logos = stiintS) este gtiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de raspandire, conditii, cauze) in populatia umanS. Expertii QMS au afirmat cS, dac& secolul XIX a fost al diagnosticului, secolul XX al terapeuticii, secolul XXI trebuie sS fie cel al prevenirii bolilor. Epidemiologia cancerului urmSregte identificarea tuturor factorilor implicati in aparitia bolii si are un rol important in elucidarea mecanismelor de producere precum si in combaterea ?i prevenirea acesteia. In ultim a jumState a secolului XX, epidemiologia a adus contributii decisive la descoperirea cauzelor bolii neoplazice, cu identificarea a numerogi factori de mediu, inclusiv cei legati de stilul de viafa raspunzStori de aparitia cancerului si estimarea num arului de decese anuale prin cancer, atribuit fiec&rui factor in parte.

Oncologie generala

Cap. I.. Epidemiologia §i etiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se bazeazS in primul r&nd pe studiul morbiditSJii §i mortalitStii. Studiul mortalitStii este mai u§or de efectuat, folose^teeertifieatele de-deces, care sunt u§or accesibile. Studiul morbiditS£ii este mai dificil dar mai complex §i se face pe baza unui registru de morbiditate, care colecteazS date asupra unui teritoriu mai mult sau mai pujin limitat. Rasunetul bolii neoplazice In populatie este descris §i aprecia!t prin trei indicatori: incidenja, mortalitatea §i rata de supravietuire. 1. Incidenta se refera la numSrul de cazuri noi care survin intr-o populatie §i se exprimS ca rata (num&r de cazuri) la 100.000 persoane anual. Datele despre incidents sunt ob£inute din registrele de cancer. Registrele de cancer sunt instrumente complexe de colectare, inregistrare §i prelucrare a datelor referitoare la cazurile oncologice dintr-un teritoriu sau spital. 2. Mortalitatea reprezintS numSrul deceselor care apar !ntr-o populatie, intr-un interval de timp, raportat la populatia totals, la mijlocul intervalului studiat. Se define§te pe baza datelor colectate din certificatele de deces. 3. Ratele de supravietuire reprezintS proporjia persoanelor In viatS, la un interval de timp dupS*'stabilirea diagnosticului; acest interval de timp este de 5 ani. Rata de supravietuire relativS compara proportia pacienjilor cu cancer, care sunt in viaJ:S la 5 ani de la diagnostic, cu proportia corespunzStoare a persoanelor din aceea§i categorie de vSrstS §i sex, dar fSrS cancer, din populajia generals, dupa ajustarea pentru alte cauze de deces. Incidenta cancerului variazS cu: - varsta §i sexul, rasa - de.la.un grup de populate la altul. - perioada cronologica de inregistrare. 1. Varsta. Frecvenja imbolnSvirilor cre§te progresiv dupS 40 de ani, inregistrandu-se numSr mare de cazuri la vSrste inaintate, dupS 60-70 ani. La copii predominS tumorile embrionare, la adult se observS o cre§tere a incidentei cancerului pulmonar, colorectal, mamar. VSrfurile pentru leucemie §i tumorile sistemului nervos apar . * nu numai la vSrste inaintate ci §i in prima copilSrie, sugerSnd 6

Oncologie .generals

Cap, I.'Epidemiologia §i etiologia cancerului

influenza unor factori prenatali, cu posibilitatea carcinogenezei intrauterine. Un aspect interesant este legat-de canceruLtesticular, prezintS un v&rf de incidenta la adultul tanSr intre 20-34 ani cu cre§terea incidentei In timp, aspect care rSm&ne insS inexplicabil. Cancerul testicular pentru grupa de vSrsta 25-34 ani, in 2005 a fost in Romania a doua cauza de deces prin cancer, dupS tumorile cerebrale. 2. Sexul Una din trSsSturile cele mai evidente ale cancerului. este profilul incidentei in functie de sex: ratele de incident specifice varstei sunt mai crescute la sexul masculin dec&t la sexul feminin. Astfel, cu exceppa cancerului ovarian §i mamar, cancerele yezicii urinare, tiroidei §i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Cancerele oculare, ale glandelor salivare §i ale colonului drept au o frecventS aproximativ egalS la ambele sexe. Cancerul bronho-pulmonar reprezintS cel mai frecvent cancer la sexul masculin, cu o estimare de 667.000 cazuri noi in 1985, care S crescut cu 44% in perioada l 975-1985.1rTaceea§i peridadS s-a constat o cre§tere semnificativS a cancerelor de prostatS, vezicS urinarS, colorectale, melanom §i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene), La femei, s-au inregistrat 3,8 milioane de cazuri noi de cancer in 1985. Cancerul mamar este cea mai frecventS forma de cancer la sexul feminin, cu o estimare de 719.000 cazuri noi in 1985, cu o cre§tere de 33% in perioada 1975-1985. Alte tipuri de cancer care au cunoscut o cre§tere similara au fost cancerele orale, colo-rectale §i limfoame. Dar cre§terea cea mai semnificativS a fost inregistratS la femei, de cStre cancerul pulmonar (de la 126.000 cazuri in 1975 la 219.000 cazuri in 1985) adica o cre§tere de 73%, fenomen explicat prin adoptarea de cStre femei a obiceiului fumatului la nivel mondial. 3. Rasa. Frecvenja de aparijie a multor cancere variazS intre grupSrile rasiale, fie datoritS influentelor genetice intre rase, fie datoritS unor factori legaji de aspecte culturale distincte, comportament social sau statut economic. In SUA populajia de culoare are cele mai ridieate rate globale de mortalitate prin cancer decSt orice altS grupS rasialS. Incidenta unor cancere este de asemenea mai ridicata la negri fats de alte rase. Multe din cancerele datorate fumatului (plSman, pancreas) ca §i cele legate de fumat §i alcool (cavitate bucalS, esofag, laringe)

Oncologie generals

Cap. 1. Epidcmiologia §i etiologia cancerului

negrii din SUA au cele mai mari rate ale cancerului de prostata din lume, explicatia fiind necunoscuta. - S-a constatat de asemenea o incidents a cancerului de endometru, in £arile dezvoltate la femeile caucaziene faja de cele afro-americane. 4. Standardul socio-economic §i mediul de provenienja. Exists diferente intre tarile cu status socio-economic diferit: in j&rile in curs de dezvoltare sunt mai frecvente cancere de ficat, esofag, capgat, col uterin. In farile cu standard socio-economic ridicat se observa o incident mai mare a cancerelor pulmonare, mamare, colo-rectale, de endometru. ■* * In J&rile iridustrializate cancerul de vezica urinara este frecvent, in special in America de Nord §i in tarile din Vestul Europei §i in zonele asociate infectiei endemice cu schisostoma haematobium, in Africa §i iri estul mijlociu. 5. Distributia geografica. Cancerele. prezinta distributii geografice diferite ceea ce sugereaza implicatia in cancerogeneza a unor factori de mediu. In anumite regiiini pe glob sunt descrise rate deosebit de ridicate pentru unele cancere: in China §i Iran, cancerul esofagian, cancerul hepatic §i limfomul Burkitt in unele regiuni din Africa §i Asia, cancerul tractului urinar, in zone endemice de schistosomiaza, cancerul gastric in Japonia. In tarile dezvoltate pe primele locuri figureaza la barbaji cancerul pulmonar, colorectal, prostatic, gastric, iar in tarile in curs de dezvoltare, cancerul gastric, pulmonar, cavitate bucaia-faringe, hepatic, esofagian,: colorectal. La femei, in J&rile dezvoltate se situeaza pe primele locuri cancerul de s&n, endometru colorectal,. gastric/- pulmonar, iar in £arile subdezvoltate, pe primele locuri se afia cancerul de col uterin, san, gastric, cavitate bucaia, colorectal. Incidenta cancerului in Romania: Incepahd din 1978, boala neoplazica reprezinta a doua cauza de deces, in Romania, dupa bolile cardiovasculare, la ambele sexe. Daca in 1987 s-au inregistrat 41.368 de cazuri noi, (respectiv 180.33%oooo), in 1995, incidenta cancerelor in Romania ,a fost de 350.27%oooo/ din care 193.14 cazuri la 100.000 locuitori la barbati §i 157.13 cazuri la 100.000 locuitori, la femei. 8

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

Impactul puternic al bolii neoplazice in tara noastrfl 01to indicat nu numai de numarul mare de decese prin cancer CAW reprezinta 38.000 anual (adica 13-14% din totalul deceselor) dar yi de numarul cazurilor noi care sunt aproximativ 52.000 in anul 2003 (dublandu-se faja de 24.000 cazuri noi de cancer in 1970). La ACOItOA se adaugS numarul persoanelor bolnave de cancer, aflate in adica aproximativ 200.000 cazuri noi. Romania se situeazS in rAnduI tarilor cu mortalitate medie prin cancer, cu o rata de mortalitate d@ 142.95 la 100.000 locuitori. In ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne iri fara noastrfl este intr-o contmuS cre§tere datorita: ® Scaderii mortalitatii generate ® Cre§terii duratei medii de viata a populatiei * Ameliorkrii calitatii diagnosticului precoce, preciztti'll cauzelor de deces §i cre§terii raportarilor statistice cu acurate mnre, Principalele 3 cauze de deces prin cancer, in 1997, in RomAnlri J a sexidjnascrilin, in ordinea freeven^ei au fost cancerul de plamOn, stomac, prostata. Tabelul 1,1. Cauzele de deces prin cancer pentru anul 1997 in RomAnIn, indiferent de sex Numar decese la 100.000 locuitori Localizare PlSman • Stomac SSn' . Ficat Pancreas Col uterin Intestin subtire Rect Cavitate bucalS plus,faringe ProstatS TOTAL

'

34.49 16.65 . 11.80 8.70 • 1 8.04 7.83 7.40 ' 7.17 5.78 5.72 113.58

Cancerul de col uterin reprezinta a doua localizare a bolii neoplazice, privind atat incidenta cat §i mortalitatea. In anul 1998, Romania se situeaza pe primul loc in Europa privind incidenta prin cancer de col uterin, fiind de 20,62%oooo.

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

In ceea ce prive§te cancerele genitourinare, In Romania s-a constatat o cre§tere a inciderijei .§i mortalitSJii; cre§terea a afectat ambele sexe. Cancerele renale au inregistrat cea mai important^ cre§tere, cu semnificatie statistics, In tara noastrS, pentru ambele sexe,.la toate grupele de vSrstS. O cre§tere importanta s-a observat la generajia tSn&rS, 35-54 ani, in special la femei, care poate fi atribuitS adoptSrii obiceiului de a fuma, mai ales la v&rste tinere, in ultimele decade. Incident cancerului de vezicS urinarS a crescut semnificativ la ambele sexe, mai accentuate la b&rbati. Cancerul de testicul a prezentat o cre§tere semnificativS, cu dublarea inddenjei pe grupe de varsta, in ultimii 20 ani, ins& mortalitatea a sc&zut mult din anii 1970, datoritS dezvolt&rii metodelor de tratament. • . Rata incidenjei §i mortalitajii, in Romania sunt mici in " comparable cu j#rile din Vestul Europei, comparabile cu j&rile din Estul Europei, cu tendintS de cre§tere a incidenjei in ultimii 20 ani.; Numarul cazurEor noi s-a dublat in perioada 1985-2005, cu o cre§tere important^, at&t pentru grupa v&rsta 45-64 ani Celt §i pentru barba^ii peste 75 ani. La sexul feminin, cancerul mamar a reprezentat principala cauzS de deces, urmata de cancerul de col uterin §i pe locul 3 neoplasmul pulmonar. Tendmtele evolutive arata cre§terea incidenjei neoplaziilor bronhopulmonare §i colo-rectale la b&rbaji, iar la femei cancerele glandei mamare §i de col uterin. Mortalitatea pe grupe de varstS aratS o cre§tere constants incepand cu varsta 55-64 ani. .Tendmtele de evolujie ale mortalitSJii standardizate a principalelor localizSri in perioada 1960-2003 relevS cS la ambele sexe, cu exceptia cancerului gastric, aflat in scSdere, celelalte localizari inregistreaza cre§teri, care sunt importante pentru cancerul bronhopulmonar la bSrbati §i cancerul de s&n la femei, care au ajuns in anul 2003 la valori de 46,5o/ oooo §i respectiv 16,l o / oooo. La bSrbati, pe primul loc, principala cauzS de deces, reprezintS, cancerul bronhopulmonar, unhat de cancerul colorectal, gastric, prostatic, pancreatic. Principala cauzS de deces la femei a devenit cancerul mamar, din anul 1978. Printre JSrile europene, Romania se situeazS in randul t&rilor cu valori medii ale mortalitS|ii globale prin

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

cancer, care sunt In plina ascensiune In ultimele doua decenii, aspect similar cu al celorlalte tari din Europa de Est. Din p&cate, Romania se afia printre primele loom , in Europa cu valorile cele mai ridicate ale. incidentei §i mortalitatii prin cancer de col uterin, aspect datorat absentei programelor de screening pentru cancerul de col uterin, in timp ce tarile in care se efectueazS screening s-a constatat o scadere marcata a mortalitajii prin aceasta localizare. Tabel 1.2. Principalele localizSri neoplazice, pe sexe, in 2003, in Romania Barbafi Femei Pl&m.cLn San Colon-rect Col uterin" Stomac .. ~ Colorectal . * Prostata Bronhopulmonar

S-a constatat c& in jarile industrializate numarul cazurilor de cancer este mai mare decat in J&rile subdezvoltate, aspect explicat prin stilul de viaja pccidental, caracterizat prin alimentafie hipercalprica §i activitate fizic& scazuta dar §i prin expunerea la agentii cancerigeni, cum ar fi fumatul. La inceputul anilor 1980, in majoritatea JSrilor Europei de Vest, mortalitatea prin cancer a inregistrat, pentru prima data,, o scadere la ambele sexe, cu exceptia, cancerului bronhopulmonar la femei, care a crescut in majoritatea tarilor datorita adoptarii obiceiului de a fuma. Cancerul de col uterin a inregistrat o scadere constanta in tarile industrializate, in schimb in jarile in curs de dezvoltare este printre cele mai frecvente cancere la femei. Cancerul gastric a inregistrat o scadere importanta, in J&rile dezvoltate, in mare parte datorat modificarilor in alimentatie §i a unei igiene mai riguroase, insa menfinandu-se in jari ca Japonia, Brazilia, Coreea, cu o incidenta inca ridicata. Mortalitatea prin cancer a inregistrat prima data o scadere in anul 1994 pentru toate localizarile, mai. mare la barbaji, comjparativ cu femeile. Mortalitatea prin cancer colo-rectal a scazut la ambele sexe, datorita aportului imagisticii, a diagnosticului precoce, a accesului la tratamente precum §i metodelor intervenjiei chirurgicale asupra polipilor, consideraj;i leziuni pre-neoplazice. Se constata o cre§tere a supraviejuirii la ambele sexe, pentru cancerul testicular, 11

Cup. 1. Epidcmiologia §i etiologia cancerului

Oncologie generals

boala Hodgkin, cancer gastric, uterin, ovarian, la persoanele sub 65 ani: 1.2. FACTORIIETIOLOGICI Afirmarea rolului etiologic se bazeazA pe• stabilirea unei corela£ii intre expunerea individului sau a unui grup de indivizi la actiunea acestor factori §i pe demonstrarea unei frecvenfe a acestei expuneri la indivizii care au f&cut boala, fata de cei far& boala. Factorii etiologici dupa natura lor stint factori exogeni (care actiorieaza din mediul inconjurator) §i endogeni (proprii organismului). 1.2.1. FACTORI EXOGENI i ‘AGENTIIFIZICI Radiatii ionizante Localizarea, tipul §i inomentul de aparitie al cancerelor determinate de radiatii depind de modul de iradiere §i de doza absorbita. Caracteristica cancerelor radioinduse este aparitia tardiva, dupa 10 ani sau iriai mult §i persistence riscului pentru o perioada de ■peste 30 de ani. Supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima §i Nagasaki au prezentat o incidenta crescuta a leucemiilor §i tumorilor solide, in special cancere tiroidiene. Dupa accidentul de la Cernobil din 1986 s-au inregistrat multiple cazuri de leucemii acute la personalul de interventie §i cancere tiroidiene la popula^ia din regiune. Iradierile terapeutice pentru diverse afecj:iuni benigne ca hipertrofia timica, micoze ale capului practicate inainte de 1950 au dus la o incidenta crescuta a cancerelor tiroidiene §i cutanate In zona iradiata. De asemenea sunt descrise apari|ia unui al doilea cancer dupa un interval .de timp de la iradierea unui cancer, de exemplu pot apare sarcoame osoase sau de parti moi dupa iradierea unui cancer de col uterin. Problema aparitiei celui de-al doilea cancer este complicata, in cazul cancerelor aparute la copii, exista posibilitatea unor mutatii genetice care pot determina aparitia celui de-al doilea cancer, independent de iradierea efectuata, iar pe de alta 12

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

parte, radioterapia este frecvent asociatS cu chimioterapia, care poate avea efect cancerigen. Ingerarea accidentals de substante radioactive determine tumori osoase cum s-a intamplat la muncitorii care In anii 1930 aplicau vopsele fosforescente cu radiu pe cadranele ceasurilor. Radiatiile ionizante intervin in producerea cancerului uman in aproximativ 3% din cancere. Radiajii ultraviolete (UV) Radia^Lile ultraviolete au energie joasS §i putere de penetrate scSzutS. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiatiile, aceasta reprezintS prima tints pentru carcinogeneza. . , Evidence care pledeazS pentru asocierea intre cancerele cutanate §i radiatiile ultraviolete sunt: ® cancerele cutanate apar in mod deosebit pe regiunile expuse la lumina solara: cap, g&t, brate, mSim §i buze la femei, torace la bSrbati; • cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagrS la care pigmentul cutanat protejeazS pielea de.radiatiile ultraviolete] • incidenta cancerelor cutanate §i nivelul de. expunere la razele solare sunt intr-o corelatie directs.; • cancerele cutanate pot fi induse in laborator pe animale de experientS prin expunerea repetatS la radiatiile ultraviolete; Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazo-celulare care sunt invazive local dar care nu metastazeaza. Carcinoamele spinocelulare •sunt mai agresive determinS metastaze. Corpi straini - fibrele de azbest sau de sticlS inhalate in cursul diverselor procese tehnologice, favorizeazS aparitia cancerelor pulmonare, mezoteliale, intestinale,. fiind mai expu§i muncitorii din industria navalS unde se utilizeaza astfel de materiale. Fibrele de azbest au efect citotoxic, genotoxic, indue lezarea ADN-ului. 2. AGENTICHIMICI Tutun ReprezintS principalul factor incriminat in etiologia cancerului. Principalele cancere produse de fumat sunt cancerele bronhopulmonare, cancerele cSilor aero-digestiv.e superioare, cavitS^ii bucale, esofag, pancreas, vezica urinarS, col uterin. 13

Oncologie generate

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

In fumul de tigara pe lSngS nicotine oxid de carbon, s-au identificat nitroz-amine, hidrocarburi aromate policiclice a cSror efect cancerigen a fost demonstrat experimental, Riscul cancerigen al tabagismului este direct proportional cu numSrul de jrigari fumate. Un fumator de 40 tigari pe zi are §anse sS trSiascS cu 8 ani mai pujin decat un ne-fumator. Inhalarea pasivS a fumului de Jigara este la fel de nocivS ca §i fumatul activ. Alcool Intervine in 3% din cancerele umane. Consumul de alcool este fn relate cauzalS cu cancerele cavitSjii orale, faringelui, laringelui, esofagului §i ficatului. Alcoolul actioneazS sinergic in asociere cu fumatul In determinarea unora dintre cancerele menjionate. Alcoolul pur nu este carcinogen prin el insu§i la animale §i pare sS-§i exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (cum ar fi ciroza hepaticS) sau prin facilitarea asimil&rii carcinogenilor prin expunerea tisularS (in cancerele cavit&Jii bucale §i a celui esofagian). Exista o relate directa dozS - efect in cazul cancerului de esofag, riscul fiind de 25 de ori mai mare pentru marii consumatori de alcool. Au fost studiate §i cancerele altor organe in ceea ce prive§te relajia etiologies cu consumul de alcool. Astfel, exists date contradictorii cu privire la asocierea dintre cancerul de san §i consumul de alcool. Unele studii au raportat o cre§tere.a riscului de cancer mamar de 1-1,5 ori in cazul consumului crescut de alcool. Cancerul de rect a fost asociat inconstant consumului de alcool §i in particular celui de bere. Nu pare sS existe nici o relate cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau pulmon. Alimentatie Este implicatS in etiologia a cca. 35% din cancere. Exists numeroase studii care evidenJiazS ca dieta este un factor implicat in etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sSn> ovar, corp uterin, prostatS. In favoarea acestor afirmajii exists date epidemiologice care evidenJiazS incident diferitelor tipuri de neoplazii, in diferite regiuni ale lumii. De exemplu, in acest sens, constatam, cancerul de stomac este cel mai freevent in Japonia, America de Sud, tSri Est-Europene iar cancerele de colon, pancreas, sSn, ovar, endometru §i prostata sunt mai freevente in SUA, tSrile Vest-europene, Australia §i Noua ZeelandS fats de alte regiuni ale lumii. 14

°

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia $i etiologia cancerului

Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica aceste varia£ii ale incidenfei intre diferitele tari. Consumul de pe§te afumat §i de came conservatS prin fum a fost incriminat in producerea cancerului de stomac. Datele epidemiologice indict faptul cS consumul crescut de grasimi, proteine, sare §i o dieta saraca in fibre vegetale se asociaza cu jin rise crescut pentru cancerul de colon. Incidenja cancerului mamar este crescuta in tarile unde exista consum crescut de grasimi saturate (SUA, Scandinavia). Majoritatea cancerigenilor alimentari se formeaza in procesul de preparare a hranei, in special prin prajire. Procesul de preparare al alimentelor poate determina substance cu potential cancerigen (producerea de hidrocarburi policiclice aromatice sau gudroane are loc la frigerea sau afumarea camii). O serie de substante adaugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru ale Confer! culoare, gust, dulceaja. sau o anumita consistent pot determina efecte potential mutagene. Factorii din dieta pot juca §i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume §i fructe a fost asociat constant' cu un rise scazut pentru cancerul de colon. Vitaminele, de asemenea joaca un rol protector prin acfiunea antioxidanta, (vitamina A, acid retinoic, beta-carotenul), blocarea transformarilor nitritdlor in nitroz-amine (vitamina G §i E). Substan^ele antioxidante de tipul indolului confinut in varza, sau a beta-carotenului din morcovi, neutralizeaza radicalii liberi oxigenati §i blocheaza unul din principalele mecanisme ale cancerogenezei. P ro d u fi in d u stria li

Aminele aromatice - benzidina determina cancere ale vezicii urinare. Pulberile de nichel §i crom determina leziuni degenerative ale mucoasei cailor respiratorii. Azbestul determina cancere mezoteliale. Uleiurile minerale pot determina cancere cutanate la mecanicii §i sudorii care lucreaza cu aceste substante. Praful de rumegu§ este incriminat in aparitia cancerului de rinofaringe. Cr, Ni, fumul de tutun, hidrocarburile policiclice sunt raspunzatoare de aparitia cancerului pulmonar.

15

Oncologie generala

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

Substance chimice diverse Citostaticele § i. imunosupresivele prin scSderea r.ezistenjei organismului favorizeazS aparijia tumorilor maligne - neoplazii ale tesutului hematopoetic. Bolnavii cu transplante renale, care urmeazS tratament imunosupresiv au o incidents mai crescuta a lirrifoamelor maligne. Amfetaminele pot produce limfoame maligne. Preparatele hormonale, in special compu§ii de estrogeni pot cauza .cancer mamar, de endometru, vagin. Efectul cancerigen al dietilstilbestrolului se poate manifesta §i la a doua generate: fetijele a c&ror mame au urmat tratament estrogenic inainte sau in timpul sarcinii, au prezentat frecvent cancere de vagin sau col uterin, la o varst& cu totul neobi§nuit& pentru aceste localizari. Radonul Radonul se gSse§te in cantit&Ji substantiate pe soluri §i in roci, ca §i in materialele de construcjii. In unele regiuni geografice, radonul poate atinge cantit&ti semnificative. Studiile epidemiologice au atras atentia c& depunerile la niveluri crescute de radon determine cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implica minerii din rninele de uraniu. Ponderea deceselor prin cancere pulmonare (comparativ cu popula^ia general^) datorate expunerii la radon variazS intre 0,3-13% §i este in fimctie de concentratia ambiental&. Acest rise este crescut intr-o manierS. aditiv& la indivizii fum&tori. 3. AGENTIBIOLOGICI . Virusuri ADN (oncodnavirusuri) Cel mai important virus analizat este virusul hepatitei B, principalul factor cancerigen pentru ficat. In 75-90% din cazurile de cancer hepatic este recunoscutS etiologia viral&. Infectia cu virusul hepatitei B create de 100% de ori riscul cancerului hepatic. - HPV Papilomavirusurile umane de tip A au rol in. producerea tumorilor benigne §i maligne localizate in regiunea anogenitaia. HPV sunt imp&rtite in virusuri cu rise scazut HPV 6,11 §i cu rise crescut 16, 18, 31, 35, 39, 45, 41. 85-90% din cancerele de col uterin conjin HPV cu rise crescut. In cca. 25% din cancerele peniene, vulvare §i perianale este prezenta infectia cu HPV in special HPV16. r

16

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

- Virusul Epstein-Barr implicat in geneza limfomului Burkitt 9! a cancerului de rinofaringe in anumite zone: sudul Chinei, Africa Centrals, in aceste zone aceste douS tumori sunt endemice. Virusuri ARN (retrovirusuri) Se impart in trei clase, respectiv tipuri B, C, D. Cele mai studiate sunt retrovirusurile de tip D sau limfotropice umane HTLV. Din aceasta categorie fac parte: HTLV I virusul leucemiel umane cu celule T tip I, izolat de la bolnavii cu leucemii sau limfoame cu celule. T, al adultului, forma acutS fiind caracterizatfl prin infiltrarea agresivS a mai multor organe, care invadeazft ganglionii limfatici, ficatul, splina, tegumentul, plSm&nuI; HTLV II (Virusul leucemiei umane cu celule T tip II a fost identificat la pacienti cu leucemie cu celule pSroase (este cunoscutS extinderea endemics a acestei infeejii virale la pigmeii din Africa, triburi de indiem din America de Nord §i Panama) §i HTLV III sau HIV, agentul etiologic al Sindromului Imunodeficientei Ca§tigate - SIDA. Exists foarte purine dovezi cS HIV ar fi direct oncogen. La pacienti infectati cu HIV, se intSlnesc freevent neoplasme cum ar fi: sarcomul Kaposi, limfomul Hodgkin §i non-Hodgkin datontS asocierii freevente a infectiei HIV cu virusuri ADN. Caracteristica acestor virusuri este infectarea limfocitelor Th. Virusul Hepatitei C este un factor etiologic dovedit al cancerului hepatocelular, de§i nu are implicare directs In oncogenezS. VHC face parte din familia Flavovirusurilor §i este, transmis. prin produse de s&nge contaminat, perinatal, pe cale sexualS. In 75-85% din cazuri> infectia cu VHC este cronicS. Dintre pacientii cu cirozS, ahual aproximativ 1-4% dezvolta cancer hepatic. Intervalul de timp intre infeejia cu VHC §i. apari|:ia cancerului hepatic este estimat la 20-30 ani. _ Paraziti - Schistosoma haematobium este singurul parazit corelat cu producerea cancerului de vezicS urinarS. 1.2.2. FACTORIENDOGENI 1. Terenul genetic Terenul genetic intervine in etiologia cancerelor umane in aproximativ 5-10% din cazuri. Singiirele forme cu adevSrat ereditare sunt retinoblastomul §i nefroblastomul Wilms pentru care s-a putut 17

Oncologie generals .

' Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

preciza localizarea cromozomialS a genelor a c&ror mutatie duce la aparifia cancerului. Polipoza recto-colica, sindromul de nev displazic, sindromul adenomatozei endocrine multiple, neurofibromatoza, neuroblastomul, fac parte din aceea§i categorie de forme ereditare la care riscul de malignizare sau transmitere ereditarS este mare, chiar dac& leziunile cromozomiale nu au fost inca definite. .In cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trSsaturi genetice. Astfel, pentru unele cancere exists dovezi concludente ale particip&rii factorului familial, in timp ce altele survin la indivizi care prezintS unele defecte genetice care ii fac mai susceptibili la agentii carcinogeni. Anumite tumori prezintS o inaltS penetrabilitate familialS. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului), 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) §i neuroblastoamele prezintS o transmitere autosomal dominanta. Un alt exemplu de boala ereditarS°este polipoza adenomatoasa familiala (PAF) cu o ratS de penetrants de 80% intre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni aproape la toti pacientii cu PAF, netratati. Ace§ti pacienti prezintS © predispozijie crescutS §i pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate §i osteosarcoame. Indivizii cu PAF dezvoltS sute de adenoame ale colonului in decada a doua de viata §i aproape toji dezvoltS cancer colo-rectal in jurul varstei de 45 ani. Unele familii dezvoltS numai polipozS §i cancer de colon §i rect, la alte familii se asociaza §i osteomandibular, tumori maligne §i benigne ale ampulei lui Vater. Se descrie §i o forms de cancer de colon familial ereditar non-polipozic la care riscul de, aparitie a cancerului colorectal este mare. Pentru aceste familii este important^ §i .tratarea profilacticS at&t a pacieritilor cu rise cat §i a familiilor acestora prin examene de screening. PanS in prezent sunt cunoscute peste 50 de forme de cancere ereditare. Cancerul de san a fost considerat vreme indelungatS ca fiind un cancer ereditar insa pSnS in 10% din cazuri sunt ereditare. In prezent s-a identificat in cancerul mamar §i ovarian implicarea genelor supresoare BRCA1, localizatS pe cromozomul 17 §i BRCA 2 localizatS pe cromozomul 13. Mutatiile genei BRCA 1 se asociazS cu 18,

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia §i etiologia cancerului

un rise crescut pentru aparijia cancerului mamar, ovarian §i de prostata. DacS riscul de aparijie a. cancerului mamar in populajia femininS este de 1*7%, la purtatorii BRCA 1 riscul de aparijie a cancerului mamar este de 20% p£n& la vSrsta de 40 ani §i de 56 -85% pentru aparijia cancerului pSnS la varsta de 88 ani. 2. Sindromul Li Fraumeni prezintS transmitere autosomal dominanta a cel pujin 6 tumori, constS in asocierea unor cancere de sin in premenopauza, tumori cerebrale, sarcoame de parji moi la copil, osteosarcom, leucemii, carcinom adreno-cortical, ce afecteaza membrii diferiji ai unei familii. Mutajii ale genei p53 caracterizeaza acest sindrom. 3. Faetori endocrini Anumite tumori se asociazS cu unele aspecte endocrine, aici incadrandu-se cancerele glandei mamare, de ovar, de endometru lafemei iar la bSrbati, cancerele de prostata §i testicul §i cancerele tiroidiene pentru ambele sexe. DeButul precoce al meriarhei, instalarea tardiva a menopauzei . sunt faetori de rise pentru cancerul mamar, numeroase studii au demonstrat substratui hormonal printr-un exces d e: estrogeni §i prolactina §i u n deficit progesteronic. Numeroase studii epidemiologice menjioneaza o cre§tere a riscului de cancer mamar la anumite subgrupe de femei care au utilizat contraceptive orale timp de mai multi ani, inaintea varstei de 25 ani, inaintea primei sarcini sau dupS 45 ani* Rolul tratamentului de substitujie hormonal^ este controversat.

Bibliografie: 1. Ghilezan N. - Epidemiologia cancerului, in Oncologie Generali, p. 15-31, Editura Medicals, Bucure§ti, 1992. 2. Ghilezan N. - Faetori etiologici ai cancerului, in Oncologie Generals, p. 32-46, Editura Medicals, Bucure§ti, 1992. 3. Trestioreanu A. Epidemiologia bolii canceroase, Edit. Medicals, Bucure§ti, 1986.

7.. r7 “ 77~7i! ^ ^ 7 7 " i9

Oncologie general#

Cap. 1. Epidemiologia §i etiologia cancerului

4. Wagner G. - Grundlegen. Aufgaben und Ziel der epidemiologischen Krebs-forschung, Med. Welt, 1988,39,348-352. 5. Berfeld P, Homburger F, Soto E, Pat KL - Cigarette smocbing inhalation studies in inbred Syrian goldenhamstere, J. Natl. Cancer Inst., 1979,63,665-669. 6. Viorica Nagy - Epidemiologia cancerului in Principii de cancerologie generals, p. 1-23, Editura Medicals UniversitarS Iuliu Hatieganu, Quj Napoca, 2007. 7. Viorica Nagy - Etiologia cancerului in Principii de cancerologie generals, p. 25-40, Editura Medicals UniversitarS Iuliu Hatieganu, Quj Napoca, 2007. 8. Miron L. - Oncologie Generals,-Editura Egal, Bucure§ti, 2000. 9. BSdulescd F. Oncologie generals. Curs pentru studenp. Universitatea din Craiova, 1997. 10. Ofelia §uteu, Ecaterina Scorjan, N. Todor, N. Ghilezan. Epidemiologia cancerului. Tendinje actuale §i perspective la sfar§it de mileniu. Radioterapie §i Oncologie Medicals. Revista SocietSpi RomSne de Radioterapie Oncologies. 2000 Vol.VI, No.l: 5-20. 11. Ofelia §uteu, Patricia $uteu, Florian Nicula, Daniela Coza. Epidemiologia cancerelor genitourinare in Romania 1985-2005. Journal of Radiotherapy & Medical Oncology. June 2008 Vol. XIV No.2:84-95. 12. Liu S, Semenciw R, Waters C, Wen s, Mery LS, Mao Y. Ques to the aetiological heterogeneity of testicular seminomas and non­ seminomas: time trends and age-period-cohort effects. Int J Epidemiol 2000; 29:826-831. 13. Levi F, Ferly J, Galeone C, et al. The changing pattern of -kindey cancer incidence and, mortality in Europe, BJU Int, 2008; 101: 949-958. 14. Bray F, Richiardi L, Ekbom A, et al. Do testicular seminoma and nonsemihoma share the same etiology ? Evidence from an ageperiod cohort analysis, of incidence trends in eight European countries. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:2157-2166.

20

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoraia §i fenotipul malign

CAPITOLUL II CANCEROGENEZA CELULA TUMORALA §1 FENOTIPUL MALIGN Cancerogeneza poate fi definite ca fiind procesul stadial (I«_• dobandire de catre celula. a unor proprietSti care permit fenoti| >t11 malign. Caracteristicile fenotipice ale tesutului malign sunt: - proliferarea infinite si necontrolatS— - migrare anormala (invazia si metastazareal - heterogenitatea genetics Cancerul- poate fi considerat ca o alterare a sistemelor cnre. controleazS §i regleazS diviziunea celularS. Un individ uman adult este compus din 1015 celule care toate “se dezvoltS dintr-o singura celulS respectiv ovulul fecundat. Dupft atingerea maturitSJii, cu toate cS in fiecare zi mor aproximativ '10l; celule, numSrul de celule rSmSne constant. Celulele cu defecte ule ADN-ului sau care pot fi periculoase pentru organism (limfocile T reactive) sunt eliminate printr-un proces fiziologic de inducere programatS a mortii sau apoptoza. Inlocuirea celulelor distrust1 He face prin proliferarea unor celule care au capacitatea de regenerarc de a da nagtere la celule diferentiate, fenomen care este evident irmi ales la nivelul epiteliilorjtegumente, tub digestiv, aparat respirator yl maduvei hematogene). In anumite conditii, si alte tesuturi !§i pot relua activitatea proliferativS, tesuturi care in mod, normal nu se regenereazS (ficat, os). Cresterea si dezvoltarea unei fiinte vii este "posibilS, datorita informatiej genetice care in timpul evolutie 1 speciilor s-a selectionat gi diversificat ating&nd gradul de complexitate al mamiferelor gi omului. Unitatea tesuturilor gi organelor este mentinuta de matricca extracelularS iar prin numeroase gi complete legSturi funcfionalc care regleazS procesele de crestere si diferentiere a celulelor conform programului genetic gi a necesitatilOr de moment ale individual respectiv.

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala §i fenotipul malign

Cancerogeneza reprezinta de fapt o deviere fa£a de normal/ pe care nu o putem injelege dec&t daca sunt cunoscute mecanismele de cregtere gi diferentiere celulara. Conform datelor actuale, cancerogeneza este definite ca fiind procesul castigarii de c&tre o celula a unor proprieta^i care permit transformarea ei in celula maligna, este un proces_multistadial care include stadiile de initiere gi promotie. Cancerogeneza este astfel delimitate de progresia tumorala prin care intelegem evolutia fenotipului malign intr-o tumora deja constituita. : II.1. INITIEREA este prima etapa in acest proces multistadial^ de lunga durata gi corespunde unei alterari ireversibile a genomului in urma ac^iunii mutagene a diferitilor agenti fizici, virali sau chimici.^ Agenjii inifriatori pot fi din: - mediul extern - alimentari, chimici, fizici sau - intemi - hormoni (metabolici) Exista mai multe teorii asupra- cancerogenezei. Cancerogeneza chimicS. Pentru a deveni cu adevarat cancerigene, diferitele substan^e_ chimicecu care orgardsmul vine in contact, trebuie activate in specii electrofilice puternic reactive, proces care are loc in diferite tesuturi gi este dependent de anumite sisteme enzimatice specifice, controlate genetic. Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin sistemele enzimatice existente, care au rol de epurare nespecifica, asigura : eliminarea lor.»$i sub influenza acestora, xenobioticele fiind hidrofobet sunt transformate in metabolici hidrofili care pot fi astfel eliminati prin urina gi bila. Leziunile produse sunt asemanatoare cu cele produse de radia£ii gi virusuri... Intr-o prima etapa prin actiune covalenta, se formeaza aducji carcmogen-AND, care daca nu sunt reparati, pot duce la mutatii gi cancer Cancerogeneza fizicS Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului care pot fi rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului, translocatii cromozomiale, mutatii punctiforme. Rupturile simple pot fi reparate, la fel gi cele duble daca sunt situate la distant# gi daca nu sunt letale pot initia procesul de cancerogeneza. Rupturile situate fata in fata sau cele situate la numai cMeva perechi de haze nu sunt reparabile gi acestea D5B=double strand break, sunt cauza principal 22

Oncologic general^

Cap. II, Cancerogeneza. Celula tumorala §i fenotipul malign

a efectelor biologice ale radiatiilor gi determine mutatii transmisibile .ereditar c&nd intereseaza celulele. germinale sau transformarea maligns in cazul celulelor somatice. Radiatiile ultraviolete determine mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie sub forma unei dimerizari a pirimidinelor la care se asociazS si mecanisme imunologice. ~~ Cancerogeneza virala Virusurile oncogene se pot grupa in virusuri cu ADN sau oncodnavirusuri §i virusuri cu ARN sau retrovirusuri. Virusurile cu ARN cuprind 3 familii:. Oncovirusurile care includ virusurile oncogene umane HTLV-1 §i 2, Lentvirusurile §i Spumavirusurile. Acfiunea virusurilor cu; APN se. desfasoara in 3 etape. fn prima etapa se produce integrarea stabil&a ADN-ului viral in genomul celulei gazd£. Prin aceasta integrare, celula gazda capata proprietSJi rioi cum ar fi relative independents, fata de factorii de_ cre§tere, motilitate crescuta, modific&ri antigenice ale structurii __ membranei celulare. In a doua etap&°Celulele se pot divide nelimitat_ iar in a treia etapa celula prezinta toate_atributele fenotipului malign. Virusul HBV intervine in cancerogeneza cancerului hepatic prin mai multe mecanisme: / inserfoe mutafoonaia/ activare transcfipSonala printr-o proteina X. HBV sau declangarea unui raspuns lmim §i a regenerarii hepatice dupa distrugerile celulare provocate de infectia virala. Virusurile cu ARN sunt integrate in genomul celular. cu aiutorul trancriptazei inverse/ dupa integrare celula gazda utilizeazct propriile ei mecanisme pentru transcrierea genelor virale. In acest proces, oncogenele devin manifeste prin mecanism direct sau indirect. Mecanismul direct caracterizeaza actiunea vimfinrilnr rapid transformante, care avand nnrngpnp prnduc cancerizarea in cateva s&pt&m&ni. Mecanismul .indirect caracterizeaza virusurile lent transformante/ care sunt lipsite de oncogene proprii si determiniL cancerizarea dupa o perioada de latenta de luni sau ani, cum este in cazul virusurilor de tip D §i in special HTV. II.2. PROMOT1A este a doua etapa a _prQces_ului... de cancerjzare/ stadiul in care are Ioc alterarea cronica a expresiei_ informatiei genetice a celulei initiate duce la apar itia uneia sau mai 23

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Cclula tumoralS §i fenotipul malign

multor celule neoplazice. Promojia cuprinde totalitatea conditiilor care favorizeaz& sau forteazS proliferarea celulei inijiale._ Initierea este un proces ireversibil gi aditiv produs jprin actiunea genotoxicM asupra ADN-ului celular, deci corespunde unoF leziuni ale ADN-ului ireversibile, iar promotia este un fenomen reversibil, cel putin partial, prin care celula initiate dob&ndegte” capacitatea de diviziune selective gi expansiune clonalS, etapa care poate fi modulata prin regim alimentar, factori hormonali, factor! de mediu. Celuiele initiate sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a leziunilor preneoplazice daca vor beneficia de actiunea cronic£ a unor agenti promotori. Agentii promotori sunt compusi lipsiti de activitate cancerigenS sau mutagen^, dar c&nd actioneazS, impreuna cu carcinogeni, efectul este sinergic. O categorie important# de agenti promotori o reprezint# factorii endogeni/ in majoritate cu structura steroidic#. Estrogenii reprezint# principalii hormoni steroidieni cu actiune cancerigenX in ^ v in prin stimularea proliferarii celulare. Efectul promotor este in general mai putemic pentru celuiele initiate deceit pentru cele normale.

mm PROGRESIA unei celule neoplazice in tumora malign# este ultimul stadiu al cancerogenezei care se desf#goar# pan# la moartea gazdei sau la eradicarea bolii cu mijloacele actuale de tratament. Progresia se caracterizeaza prin modific#ri ale materialului genetic care variaz# de la alter#ri in num#rul gi aranjamentul genelor, p#n# la alterari ale cariotipului. Pentru a se produce invazia tumoral# gi metastazarea este necesar ca celula Jcumoral# s# igi dezvolte functii specifice care sunt: desprinderea din tumora primary §i depagirea barierelor tisulare, p#tnmdff^~in~ curentul circulator, extravazarea, fixarea gi proliferarea in alte structuri decat cele de origine.

24

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate §i fenotipul malign

Tabel 11.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor de inifiere, promote si progresie Initiere •> Posibilitatea aparitiei spontane ❖ Existenta unor „celu le stem " , posibilft ❖ IreversibilS cu znemorie ❖ FSrS rSspuns sau prag maxim ❖ Diviziunea celular3 este necesara pentru „fixarea" leziunilor ❖ Manifestarea leziunilor depinde de condijule ulterioare de promojie

Promote o Neoplasmul promovat: identificabil o Populatia de celule promovate depinde de continua administrare a promotorului o Reversibila, non- aditiva o Prag masurabil, dar efectul maxim depinde de doza agenfilor initiator si promotor ‘O Dependents de factori exogem (alimentari, mediu) endogeni (hormonali, metabolici)

Progresie ■ ModificSri morfologice distinct* B Initial reversibllH §i influenza de factorii de mediu in faza initials, apoi ireversibila ■ Neoplasme benigne sau maligna identificabile

II.4. GENELE CANCERULU1 Pentru ca o celula normals sS se transforme intr-o celulM canceroasa sunt necesare in medie 6 mutatii. Rata medie a mutajAUo? este de aproximativ 106 per genS §i per celula. Aparitia cancerulul este explicata prin 2 mecanisme: . 1. Unele mutatii stimuleazS proliferarea celularS, determin&nd a populate numeroasS de celule tints pentru mutajiile urmStoare. 2. Unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom determinflnd astfel cre§terea ratei glqbale a mutajiilor. In urma unor mutatii de naturS chimicS, fizicS/ sau datoritfl actiunii unor oncogene virale are loc modificarea comportamentulu I celular normal cu transformarea in fenotip malign §i este rezultatul modificSrii funcjiilor genelor normale. .Genele care contribuie direct la transformarea malignS a unci celule sunt numite generic oncogene, termen rezervat initial dour pentru proto-oncogenele activate sau mutate, insS genele cancerulul se refers la toate genele care participS la procesul de cancerogenezft

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate §i fenotipul malign

respectiv oncogenele propriu-zise, genele tumoral-supresoare, genele participante la transductia semnalului, controlul mecanismelor de proliferare celulara sau in procesele de reparare. Genele cancerului sunt clasificate in patru familii, in funcjie de rolul in procesele de proliferare §i diferentiere celulara. o Gene implicate in procesul de reparare aleADN si controlul fidelitdtii acestuia: dac£ sunt pierdute sau inactivate, celula devine instabiia genetic $i mult mai sensibila la actiunea factorilor mutageni. Au rol in repararea leziunilor celulare inainte de declansarea mitozei Deficienta functional a acestor gene este asociata cu un rise crescut de cancere cum este cazul xerodermei pigmentosum. o Gene care controleazfi. sistemele de metabolizare a , moleculelor exozene xenobiotice. o Gene tumoral supresoare, recesive sau anti?oncogene: determind inhibarea proliferttrii C&lulare pierderea activitatii..acestor. gene, fie de cauza ereditarfl sau dob^ndita, favorizeaza aparijia. cancerelor prin suprimarea mecanismelor fiziologice de inhibifie a proliferarii celulare. Actiunea lor este recesiv& ceea ce inseamna ca ambele copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate prin mutatii pentru, a face posibila dezvoltarea fenotipului maligru ^ Genele supresoare sunt gene celulare normale. Pierderea sau inactivarea lor conduce la proliferare celulara necontrolata. Mutajiile genelor supresoare de tumori sunt mutatii in majoritatea lor, cu pierderea functiei. • Spre deosebire de oncogene, mutajiile genelor supresoare pot fi transmise ereditar §i de fapt tumorile ereditare sunt caracterizate de delej:ii cromozomiale, o Proto-oncosene: sunt gene a caror' m utate duce la stimularea anarhica a proliferarii §i/sau o dereglare a diferentierii celulare.. Actiunea lor este dominants in sensul ca o singurS copie activate este suficienta peiitru a produce malignitatea; Proto-oncogenele sunt definite ca fiind seevenje genice normale care contribuie direct la transformarea maligna a unei celule. Protooncogenele pentru a deveni oncogene, trebuie activate sau cu alte cuvinte, sa se product o mutatie. Se cunosc peste 50 de gene, peste 80% din ele apartin&nd familiei ras. Funcpa normaia a proto-oncogenelor respectiv a proteinelor codificate, este crescuta prin aceasta m utate care poate fi prin: 26

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate §i fenotipul malign

a) mutapie punctijbrma sau inlocuirea unei singure haze (ras), b) transformare redprocd (myc), c) amplificare geniea (myc), d) delefie (fos), Oncogenele, considerate §i factori reglatori ai proliferarii/ sunt localizate In diferite compartimente celulare corespunz&toare functiilor pe care le au: factori de cregtere, receptori, transductia semnalului, factori nucleari de transcriptie. Tumorile cu predispozijie ereditarS. sunt retinoblastomul, tumora Wilms, neurofibromatoza Von Recklinghausen, polipoza adenomatoasS familiala §i sindromul. Li-Fraumeni. Primele gene supresoare identificate au fost Rb §i p53. Gena Rb a fost descoperita initial in retinoblastom, a fost ulterior identificata §i.in alte tumori ca, cancere mamare, genitourinare, cancer pulmonar cu celule mici, osteosarcom, sarcoame de tesuturi moi. Aproximativ 40% din pacientii cu retinoblastom au forma familiaie. La aceaste categorie de indivizi tumora *este diagnosticate la o v^rsta medie de 14 luni §i, de bbiceirbilateraier Exists o formS familiaie de retinoblastom §i o forme sporadice. Gena p53 este situate pe cromozomul 17p,. intervine in procesele nucleare de replicare a ADN §i transcriptie ARN este cel mai frecvent mutate in cancer. Mutajiile genei supresoare care codifica proteina p53 se asociaze in general, cu carcinoame cerebrale, s&n, stomac, ficat, piemen, ovar, prostate.

II.5. celulA tumoral A l Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau—£ibrobla§ti tratate cu diver§i. cancerigeni. Celule tumorale prezinta o serie de modificari morfologice §i metabolice, care se reflecta in produ§ii pe care ii secrete sau in compozi£ia §i structura membranei celulare, pe baza cerora pot fi identificate. Modificari morfologice Aspectul celulelor tumorale este: - mai putin diferenjiat dec&t al celulelor £esutului de origine, . - nucleul este voluminos, 27

Oncologie generals

Cap.' II. Cancerogeneza. Cclula tumorala §i fenotipul malign

- raport nucleo-citoplasmatic ridicat, - citoplasma este de obicei bazofila, mai redusa (datorita unui continut crescut de ARN), - modificari cromozomiale frecvente. Modificari biochimice - Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a glicolizei anaerobe. - Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale sunt mai putin responsive la mecanismele normale de control. •- Celulele tumorale pot produce cantitaji crescute de substante normale cum ar fi sinteza de imunoglobuline in mielomul multiplu, serotonina in tumorile sistemului APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) catecolamine in neuroblastoame. - Celulele tumorale pot secreta substance de tip embrionar (in mod normal in tesuturile adulte secrejia acestora este suprimata). De exemplu alfa-fetoproteina, o alfa globulin^ prezenta in mod normal in ficatul fetal, dispare imediat dupa nagtere, este prezenta in tumorile disembrionare gi hepatoame dar gi in afecjiuni hepatice care determine citoliza. Modificari ale suprafefei celulare - Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt modificate in tumori cum ar fi colagenazele, proteazele. - Cregterea sarcinilor electrice negative care permite depozitarea unor cationi. - Transportul transmembranal gi permeabilitatea sunt afectate. - ModificSri ale citoscheletului. - ModificSri de mobilitate gi cregtere-celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat gi cregterea lor nu mai este inhibata de contactul cu alte celule - ele devin mobile gi migreaza la distanta, au capacitatea de a se fixa in Jesuturi diferite de cele de origine.. - Modificari antigenice - antigene oncofetale - antigene noi m

TESUTUL TUMORAL §1 FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta doar o prima etapa din lunga istorie naturaia a cancerului. Celula tumorala, o data aparuta determina prin diviziuni succesive gi in final 28

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala §i fenotipul malign

constituirea Jesutului tumoral cu exprimarea prindpalelor caracteristici ale fenotipului malign: proliferarea excesiva §i infinity, migrarea- anormalS §i instabilitatea geneticS, respectiy cre§ter@m tumoralS, invazia. §i metastazarea precum §i heterogenitaten tumorala. Proliferate excesiva - presupune cre§terea continue n numSrului de celule care devin "nemuritoare"- clinic se manifests prin cre§terea progresiva a volumului tumoral pSn& la moartea gazdei. Migrarea anormala se caracterizeazS prin capacitatea de a depS§i barierele anatomice/de a se fixa §i cre§te inlocuri diferite dt* tesutul de origine cre&nd noi colonii celulare sau metastaze. Clinic it* manifesto prin invazie locals §i metastaze la distanta. Heterogenitate genetica care se exprimS printr-un comportament biologic foarte diferit al celulelor tumorale. Din punct de vedere biologic, cancerul este consecinfa acumulSrii la nivelul genomului celular a unor modificari. care determina erori d e transcripjiei informatiei genetice la nivcl citoplasmatic. Unde din. aceste modificari permit, autonomia diviziunii celulelor, altele invazia locals, altele angiogeneza §i diseminarea metastaticS. In toate organele §i Jesuturile organismului numSrul de celule este menjinut constant, adaptat perioadei de cre§tere §i necesitSjilor organismului. Cre§terea tumorala este intotdeauna excesiva, In care productia de celule depa§e§te pierderile celulare spre deosebire de cre§terea celulelor normale care are un caracter strict reglat iar durata lor de viaj:S finitS. Prin diviziuni succesive se formeaza o proliferarc clonalS care la inceput este izolata de restul Jesutului in care s-a dezvoltat. ln aceastS etapS, proliferarea tumorala este lipsita de legSturi vasculare cu gazda iar nutritia celulelor se realizeazS numai prin difuziune §i imbibitie, aceastS etapS reprezinta etapa avascularS sau alba a neoplaziei. In etapa' avascularS, focarele tumorale nu depS§esc l- 2mm, diametru, corespund carcinoamelor in situ, identificate pe care le regSsim in diferite organe, cum sunt colul uterin, stall, prostata. Pentru a cre§te in continuare sunt necesare stabilirea de legSturi vasculare cu organismul gazdS. Stabilirea legSturilor vasculare corespunde momentului de dezvoltare a invaziei §i metastazSrii. 29

I

I

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala §i fenotipul malign

Angiogeneza sau procesul de neovascularizatie presupune formarea unei retele yasculare proprii, este un proces complex in care cregterea capilarelor se face intr-o anumite secventS. Stabilirea IegSturilor vasculare cu gazda, marcheazS trecerea in etapa vasculare sau rogie a neoplaziei, moment de mare import a n t In transformarea calitativ£ a tumorii. Din acest mom ent cregterea ..tumorale se accelereaza, tesutul neoplazic, treccind de la dependent^ la o relative in d ep e n d en t prin asigurarea aportului de substance nutritive gi factori de cregtere. Etapele angiogenezei sunt: 1 . distrugerea locals a laminei bazale endoteliale 2 . proliferarea celulelor endoteliale 3. migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei dense a membranei bazale. . Tesutul tumoral, datoritS' heterogenitatii proliferative a celulelor, cuprinde urm^toarele compartimente celulare: Compartimentul proliferativ sau compartimentul celulelor aflate in diviziune, celulele se aflS angajate in cidul celular gi este rSspunzStor in cea mai mare parte de cregterea volumului tumoral. Compartimentul celulelor in repaus sau GO cuprinde celule care se g&sesc in afara ciclului celular, in anumite condi£ii de exemplu dupS. anumite tratamente cum ar fi radioterapia sau chimioterapia pot reintra in compartimentul proliferativ. Aceste celule se mai numesc Q-Quiscent, linigtite, reprezintS o sursS a repopul&rii gi trebuie distruse pentru a objine yindecarea pacientului. , Compartimentul celulelor mature care sunt viabile dar neproliferative. Sunt diferite.de celulele in repaus deoarece nu mai sunt capabile de diviziune. Compartimentul de pierderi celulare 0 - corespunde celulelor care mor sau sunt eliberate din turrtor& prin mecanisme ca exfolierea sau diseminarea. Cregterea in dimensiuni a unei tumori este determinate de proporjia celulelor proliferative, respectiv coeficientul de cregtere GF, durata ciclului celular (Tc-time cycle), gi pierderea de celule 0 . Expresia matematicS a timpului de dublare - TD TD = (GF x Tc) - 0 30

Oncologie generala

Cap. n . Cancerogeneza. Ceiula tumorala §i fenotipul malign

Cregterea tumorala se masoarS prin timpul de dublare, respectiv numarul de zile In care tumora igi dubleazS volumul. Ritmul de cregtere al tumorilor umane, prezintS mari variajii ale timpului de dublare, chiar gi pentru tumori de acelagi tip histologic. TD este o apreciere generala a cregterii numSrului de celule gi nu ofera informatii asupra comportamentului proliferativ al celulelor individuale. Perioada de evolutie oculta Istoria naturala a cancerului (fig. II.l) se desfagoara de la aparitia primei celule maligne p£na c&nd numarul acestora atinge aproximativ 1012 celule, cantitate care reprezinta limita letala a cregterii, cand-volumul tumoral nu mai permite supraviefuirea organismului gazda. In aceastS evolutie, diagnosticul clinic al bolii neoplazice nu este decat un moment care marcheazS sfargitul unei lungi perioade* premergatoare, subclinice, gi inceputul perioadei clinice, de durata variabilS, dar intotdeaima mai scurta decat prima. O tumora este detectabila la circa 109, care corespunde unei mase de tesut tumoral de 1 g, 1 ml sau 1 cm. Plecand de la o ceiula de 10 fim diametru, o tumora atinge aceste dimensiuni, dupa circa 30 de dubiari din totalul de 45-47 cate sunt necesare pentru atingerea limitei letale de 1 kg. In concluzie, iy3 din istoria naturala a cancerului se desfagoara subclinic. Determinarea perioadei oculte de evolutie a bolii are un interes mai mult teoretic dar determinarea momentului initierii metastazelor gi volumul lor in momentul diagnosticului tumorii primare are un real interes practic. Volumul tumorii este principalul factor care limiteaza eficacitatea radioterapiei. Invazia reprezinta extinderea celulelor tumorale in afara limitelor anatomice naturale ale tesutului de origine-gi constituie prima etapS. a unui proces complex care este metastazarea. Invazia locala se produce prin migrarea activa a celulelor tumorale, care plec&nd de la tesutul lor de origine, traverseazS stroma conjunctiva, pentru ca in continuare s& strabata endoteliul vascular, gi pe cale sanguine sau limfatica sa ajunga in organe la distanta in care, traversand din nou endoteliu, sa formeze coloniile metastatice. Invazia este rezultatul unor interactiuni intre celule tumorale gi matricea conjunctiva extracelulara, ME. Depagirea sau ruperea 31

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoralS §i fenotipul malign

membranei bazale reprezintS o caracteristicS important^ a tumorilor maligne. Metastazarea este un atribut esential la malignitSJii cu mare im portant practice pentru ca majoritatea pacienjilor ajung la exitus datoritS evolujiei leziunilor secundare. Metastazele sunt cre§teri tumorale distincte §i separate de tumora primary, reprbduc caracterele morfologice §i functionate ale tumorii primare, fSrS sa fie obligatorie o identitate perfects intre ele, la fel cum nu •exists o relatie direct proportionals intre volumul leziunii primare §i aparijia leziunilor secundare. Tumorile cu ritm rapid de cre§tere sunt in general mai metastazante dar ritmul de cre§tere nu este obligatoriu identic cu cel al tumorii primare §i de multe ori evolujia lor poate domina tabloul clinic, sau invers metastazele pot ramane latente sau stationare timp indelungat. “■ Capacitatea de metastazare apare spontan, cu o frecventS de cca. 1 la 104rl05 diviziuni celulare, ceea ce corespiinde cre§terii potentialului metastatic In funcjie de volumul tumoral. Etapele procesului de metastazare: 1. Invazia vaselor limfatice si sanguine Dupa depa§irea membranelor bazale, celulele tumorale migreazS la distanta pe principale cSi de metastazare care sunt sistemele limfatic §i vascular sanguin. Carcinoamele disemineazS cu predilecjie pe cale limfaticS in timp ce tum orile. mezenchimale intereseazS mai frecvent calea vascularS. Celulele tumorale pStrund in limfatice, apoi luate de torentul circulator ajung in ganglionii Bmfatici regionali, fie prin intermediul jonctiunilor permeabile fie prin intermediul anastomozelor venolimfatice §i ulterior tree in circulatia generals. Interesarea ganglionilor limfatici respects in general drenajul limfatic al organului tumoral, fiind destul de caracteristicS §i sugestivS pentru caracterizarea tumorii primare. Exists §i posibilitatea ca celula tumoralS sS treacS prirttr-un ganglion fSrS sS se opreascS sau sS-1 ocoleasca §i sS afecteze un ganglion situat la im nivel superior sau extraregional "sSrind" peste ganglionii intermediari, posibilitate mai redusS.

Oncologie generals

Cap. II. Caricerogeneza. Celula tumoralS §i fenotipul malign

Fig. II.l. Istoria naturala a cancerului si etapele metastaz&rii 2. Oprirea celulelor in lumenul capilar se realizeazS prin aderarea celulelor tumorale la endoteliul capilar. Celulele pot prolifera in lumenul vasului sanguin, dar majoritatea extravazeazli. In aceasta etapa celulele. tumorale sunt oprite in primul filtru capilnr intainit, pulmonar, pentru circulajia generala §i ficat pentru sistemul port. Factorii care determina oprirea celulelor in reteaua capilarft sunt starea endoteliului, adezivitatea celularS §i coagulabilitaten sanguine. 3. Extravazarea §i stabilirea metastazelor Celulele oprite in reteaua vasculara determine o reaCjdt inflamatorie acuta nespecificS. asemSnStoare oricarei embolii, care poate favoriza sau inhiba procesul de metastazare. Extravazarea se poate produce, prin migrarea active sau prin degradarea membranei bazale. O data ajunse in spajiul interstitial, 33

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoralS §i fenotipul malign

celulele tumorale formeaz! micrometastaze. Prin aceasta injelegclnd numai leziunile a c!ror nutritie este realizat! numai prin difuziune. Cre§terea in continuare - -necesit! inducerea procesului de neovascularizatie care se face pe seama re£elei vasculare locale, ca r&spuns la actiunea factorilor angiogenetici eliberaji de. celulele tumorale. In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie directa, sau prin intermediul anastomozelor cu sistemul limfatic. In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in diverse organe cavitare pot disemina §i prin insamantare direct!, prin desprinderea de fragmente Care se insereaz! pe suprafeje mucoase sau seroase. Prin acest mecanism pot lua na§tere metastaze pulmonare cu punct de plecare un cancer bron§ic sau in c!ile aero-digestive superioare, celulele tumorale, fiind aspirate In timpul mi§c!rilor respiratorii. lns!mant!rile accidentale in urma unor puncjii sau interventii chirurgicale, pe liniile de sutura, pe traiectul tuburilor de dren sau a flcului de puncjie se produc prin acelea§i mecanisme. O dat! p!trunse in lumenul vascular, celulele pot prolifera in zona de invazie, sau mai frecvent sunt transportate pasiv pana in re^eaua Vascular! a diverselor organe. Marea majoritate a celulelor tumorale identificate in vasele sanguine sunt ins! moarte, ele fiind distruse prin acjiuni mecanice sau imunologice. Progresia §i heterogenitatea tumoral! Celulele normale sunt omogene adica exprim! numai un anumit set de gene, conditie necesar! pentru diferenjierea structurii §i functiilor lor, caracteristica jiesutului din care fac parte. Tumorile nu sunt alc!tuite din celule uniforme §i in afar! de heterogenitatea clonal! se descrie §i o heterogenitate determinat! de condi^iile de micromediu (concentratia de oxigen, substarite nutritive). Progresia sau evohitia tumoral! este definit! ca fiind dezvoltarea unei tumori printr-o serie de modific!ri calitative, permanente §i ireversibjle in una sau mai multe caracteristici ale celulelor componente. Heterogenitatea tumoral! este evident! prin urm!toarele aspecte: morfologice: cariotipul, cinetica celular!, comportamentul metastatic, r!spunsul la tratament. Tumorile maligne constituie astfel, sisteme celulare de mare diversitate §i foarte instabile.

Oncologie generals

Cap. H. Cancerogeneza. Celula tumoralS §i fenotipul malign

Progresia tumorala este rezultatul instabilitS^ii genetice a celulelor tumorale §i a presiunilor selective pe care organismul gazda le exercita asupra lor. Celulele tumorale, instabile genetic, dau na§tere in continuu la subpopulatii mutante dintre care o parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice §i metabolice. Celulele care supravietuiesc i§i vor manifesta capacitatea lor crescuta de supravietuire printr-un comportament care poate fi mai agresiv. Natura imprevizibila a fenomenelor mutajionale §i constrangerile din partea organismului, explica de ce ritmul progresiei tumorale este unic pentru fiecare tumorS in parte §i, de asemenea, faptul ca prin acest mecanism se pot genera nu numai tumori cu malignitate crescanda dar §i cu malignitate mai redusa.. Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimularile imunologice, intervenfiile chirurgicale care sunt mecanisme de limitare a posibilitajilor de supravietuire a celulelor tumorale. pot cre§te ratele mutajiilor favorizUnd noi sublinii tumorale.

35

Oncologie generals

Cap. II. Canccrogeneza. Cclula tumoralS §i fenotipul malign

i

Bibliografie: - ~1.~ Radioterapie _si Oncologie Medicals - Revista SocietSjii Rom&ne de Radioterapie Oncologies, Volumul 1, NumSrul 3, 1995, ISSN 1224-4252. 2. Yamold J: What are the cancer genes and how do they upset cell behaviour?, In Molecular Biology for Oncologist, J. Yarnold, M. Stratton, T. McMillan (Eds), Elmsevier Science Publishers BV, 1993;3-12. 3. Radioterapie si Oncologie Medicals - Revista SocietStii RomSne de Radioterapie Oncologies, Volumul IX, NumSrul 2, 2003, ISSN 1224-4252. ...... .... .. 4. Ghilezan N. - Jesutul tumoral §i fenotipul malign In Oncologie Generals, p. 86-128. Editura Medicala, Bucuregti, 1992. 5. Miron L. - Etiopatogenia i cancerelor. Carcinogeneza In Oncologie Generals, p. 41-59. Editura Egal, Bucure§ti, 2000. 6. Viorica- Nagy - Celula tumoralS §i fenotipul malign in Principii de cancerologie generalS.~pr'37-47rEditura "Medicals UniversitarS Iuliu Hajdeganu, Quj Napoca, 2007. 7. Pitot HC, Grosso LE, Goldsworthy T - Genetics and eepigenetics of neoplasia: facts and theories, in Cancerogenesis, Haberman E si Barr SH (red.), ser. 10, p. 65-70, Raven Press, New York, 1985. 8. Hart RW, Turturro A - Current views of the biology of cancer, in Carcinogen risk assessment, Travis CC (red.), p 19-33, Plenum Press, New york, 1988. 9. Berenblum I. - Sequential aspects of chemical carcinogenesis: -skin, in Cancer: A comprehensive treatise. Etiology, chemical and phisical carcinogenesis, Becker FF (red.), ed a Il-ay vol II, p 451:484, Plenum Press> New York, 1982. . : 7 — 10. Liotta LA - Tumor invasion and metastases - role of extracelular matrix, AACR Proc, 1985,26,385-386.

36

» § ! I

Oncologie generals

Cap. 111. Clasificareahistopatologics a tumorilor milliyiif

CAPITOLUL III

_

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA A TUMORILOR MALIGNE Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligne se bazeazS pe originea lor embrionarS, din cele 3 straturi germinale apSrSnd astfel urmatoarele categorii de neoplazii: ® ectoderm §i endoderm-tumorile epiteliale sau carcinoame, • neuroectoderm-tumorile sistemului nervos §i cele ale ' sistemului APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) celule capabile de preluarea §i decarboxilarea precursorilor amiriici, ® mezoderm-tumorile sistemului hematopoetic §i sarcoainele osoase §i de parji moi. III.1. Tumorile epiteliale reprezinta cele mai frecvente tipuri dintre neoplaziile maligne 80%. , « Carcinoamele bazocelulare sunt localizate predominant la nivelul fejei, au o evolutie exclusiv locals de lungS duratS, cu prognostic foarte bun. • Carcinoame pavimentoase - au ca punct de plecare epiteliul cSilor aero-digestive superioare sau bron§ic, cu o evolujie mai agresiva locals, dar se extind pe cale limfaticS irt ganglionii regionali. • Carcinoame tranzitionale - pleaca de lanivelul epiteliulul aparatului urinar, au o evolutie agresivS dominata de invazia locals, disemineazS in ganglionii limfatici regionali; reprezinta o caracteristicS - debutul multicentric concomitent cu leziuni multiple diseminate. , ' • Adenocarcinoamele sunt tumori mai agresive, cu diseminare precoce limfaticS dar §i la distanJS prin metastazare hematogenS, ce se coreleazS cu gradul de diferentiere ca un factor de prognostic esenfial in stabilirea conduitei terapeutice. . 37

Oncologie generals

Cap. ITT. Clasificarea histopatologica a tumorilor malignc

O formS particular^ o reprezintS carcinomul adenoid chistic, localizat la nivelul glandelor salivare sau bron§ii, evolutia este locals, prin invazie perineuralS, fSrS diseminare limfaticS dar cu posibilitate de diseminare hematogenS pulmonarS. 111.2. Tumorile conjunctive Cunoscute sub denumirea de tumori osoase §i de pSrji moi ele reprezintS o grupS extrem de heterogenS de neoplazii, ocupS 3-5% din tumorile maligne. Sunt clasificate in functie de Jesutul de origine in 3 grupe: - osos - osteosarcom - - cartilagiu - condrosarcom ............. - parji moi: subdivizate in 4 grupe corespunzStoare Jesutului de origine: ■ mezenchimakfibrosarcom, neurofibrosarcom, lippsarcom ■ muscular: leiomiosarcom §i rabdomiosarcom .* vascular: angiosarcbm Tli^^^osarcom : E sinovial: sarcom sinovial 111.3. Tumori ale fesutului limfatic si hematopoetic ReprezintS 6-8 % din neoplaziile la om.-.Sunt grupate in: 1. Boli mieloproliferative cronice: ■ leucemia mielogenS cronicS” . ■ policitemia vera ■ mielofibroza cronicS ■ trombocitopenia esentialis 2. Boli mielodisplazice/mieloproliferative: ■ leucemia mielomonocitara cronicS ■ leucemia mielomonocitara juvenila 3. Sindroame mielodisplazice: ■ anemia refractarS ■ citopenia refractarS ■ sindrom mielodisplazic 4. Leucemii mieloide acute 5. Limfomul Hodgkin 6 . Limfoame non-Hodgkin . 7. Neoplasme histiocitare §i cu celule dendritice 38

Oncologic generals

Cap. IQ. Clasificarea histopatologica a tumorilor maligne

8 . Mastocitoze

Limfoamele maligne reprezintS de fapt marea majoritate a tumorilor sistemului hematopoetic, iar dintre ele limfomul Hodgkin constituie o treime din cazuri. 111.4. Tumori ale tesutului nervos reprezintS 1-3% din tumorile maligne, cele mai frecvente sunt de naturS astrocitarS, urmate de cele ependimale. In functie de tesutul de origine al acestor tumori ele se clasificS in: 1.Tumori ale tesutului neuroepitelialastrocitare, oligodendrogliale, ependimale §i de plex coroid, neuronale, neuroblastice, pineale, embrionare, gliale 2. Tumori ale .nervilor periferici-Schwanom, neurofibrom, perineurinom ~ 3.Tumori ale meningelui: tumori ale celulelor meningoendoteliale, tumori mezenchimale 4. Limfoame §i neoplazii hematologice: ■ Tumori cu celule germinate H Tumori ale regiurtii selare 111.5. Tumorile mai multor tesuturi au ca punct de plecare acela§i organ insa provin din douS sau mai multe Jesuturi. Tumora filodS mamarS prezintS: H components epitelialS H components conjunctivS (sarcom) 111.6. Clasificarea biologica in functie de caracterele de evolutivitate ale tumorii. In functie de evolutivitate, tumorile se pot grupa -in douS categorii: benigne §i maligne: Tumorile benigne sunt: - . bine diferenjiate, - cu cfe§tere lentS ne-invazivS, - incapsulate, - rar recidivante, - nu determinS metastaze. Tumorile maligne sunt: 39

Oncologie generals

r -

Cap. III. Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligne

putin diferentiate, cu cre§tere rapidS, invazive, neincapsulate, recidivante, determina metastaze, care culmineazS cu decesul gazdei.

III.7. Gradul de diferentiere tumorala este rezultatul unui scor ai tras&turilor histologice, §i reprezinta un factor de prognostic important. Gradele de diferentiere sunt: G1 - bine diferentiate corespunde unei tumori cu evolutie preponderent locals cu rise redus de metastazare la distanta. G2 - moderat diferentiate G3 - slab diferentiate - In care Jesutul de origine este dificil de identificat/i prezintS in general o evolutie rapids cu tendinta la metastazare. 1 . ' . G4 - nediferentiate

40

Oncologie generals

Cap. III. Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligna

Bibliografie 1. Viorica Nagy - Clasificarea histologic# a tumorilor maligna Notiuni. de imunohistochimie in Principii de cancerologle general#, p. 61-69. Editura. Medical# Universitar# Iullu Hajieganu, Cluj Napoca, 2007. 2. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics. IARC Press, Lyon, 2002. 3. Sobin L.H., Wittekind Ch., UICC - Uniunea International# de Lupta impotriva Cancerului - TNM, Clasificarea tumorilor maligne, Editia a §asea, 2002. John Wiley & Sons, INC. 4. Ghilezan N.: Morfopatologia tumorilor maligne si a leziunilor preneoplazice in Oncologie Generala, Editura medical#, "Bucuresti, 1992,165-176. 5. Burger P.C., Scheithauer B.: Tumors of central nervous system. In Atlas of Tumor Pathologz; Third Series. Fascicle 10. Armed ForceJnsitute of Pathologz, Washington, DC, 1994. 6. Badulescu F. Oncologie General# - curs student Universitalen Craiova 1997,99-100. *•*

41

Oncologie gcnerala

C apJV .l. Diagnostic de malignitate. Bilant preterapcutic

CAPITOLULIV

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE. BILANT PRETERAPEUTIC. STADIALIZAREA CANCERULUI. DECIZIA TERAPEUTICA.

IV.l. Diagnosticul de malignitate. Bilanf preterapeutic. Diagnosticul reprezintS procesul prin care se urmSre§te stabilirea certitudinii bolii.. O tumorS malignS se anuntS prin anumite semne de alarms sau suspiciune care pot fi directe sau indirecte. Semne directe Semnele directe sunt -cele -1mai sugestive §i sunt expresia directs a unei formajiuni tumorale - masa tumoralS care corespunde tumorii primare, adenopatiei sau metastazelor. Aceasta masS tumoralS poate fi diagnosticatS intSmplStor. Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe §i pentru 60-70% din pacienji sunt motivul principal al consultajiei. Limfoamele maligne, cancerele ORL, cancerul glandei mamare . sunt diagnosticate frecvent prin aceste adenopatii. Leziunile tumorale cutanate care se pot manifesto ca pete pigmentare sau excrescence care i§i modifies culoarea dimensiunile, ulcereazS §i cresc repede in dimensiuni, reprezintS, de asemenea, semne directe §i pot sugera cancere cutanate. Un semn negativ al acestor leziuni neoplazice este lipsa de sensibilitate, indiferent de sediu, la inceputul evolujiei lor nu dor, §i numai In mod exceptional sunt sensibile. Semne indirecte Sunt cele mai frecvente §i prin persistenja lor nelini§tesc pacientul §i il determinS sS se prezinte la medic. - scurgeri anormale cu aspect seros, puriform, hemoragic la nivelul mamelonului, vaginului, rectului, fosei nazale; cavitS'j;ii bucale; 43

Oncologie generals

Cap.IV. I. Diagnostic de malignitate. Bilanf preterapeutic

- semne de compresiune de exemplu la nivelul mediastinului, se manifesto prin edem in pelerinS, asociat cu dispnee, disfagie, care alcStuiesc tabloul clinic al sindromului de compresiune al venei cave superioare. In tumorile abdominale se descriu tulburSri de tranzit, icter mecanic, sindroame hemoroidale. Tumorile intracraniene evolueazS cu sindrom de hipertensiune intracranianS care se m anifests prin cefalee, vSrsSturi §i semne neurologice defocar; semne neurologice sub formS de nevralgii rebele, paralizii, pareze, tulburari sfincteriene; - sindroame paraneoplazice cum sunt degetele hipocratice in cancerul brOnhopulmonar, flebita migratorie in cancerul de prostatS, pancreas, sau in tumori pelvine-ginecologice; - semne generale nespecifice: scSdere iii greutate, febrS fSrS o cauzS aparentS, transpira^ii profuze, prurit, anorexie; - semne biologice: anemie in cancere renale, digestive, limfoame, VSH crescut. Anamneza urmSre§te identificarea unor factori de fisc propni’ bolnavului, factori de rise care aparjin m odului de viatS, alimeritatiei,m ediului inconjurStor. Trebuie facutS deosebirea intre condijiile precanceroase §i leziunile precanceroase. Conditiile precanceroase reprezintS o stare clinicS, histologies, cu tendinja crescutS cu evolujie spre cancer. Exemple de condijii precanceroase sunt xeroderma pigm etosum §i polipoza rectocolicS familialS. Leziunile precanceroase se dezvoltS in urma aejaunii unor factori extem i sau endogeni, de exemplu, carcinomul ductal in situ, al glandei mamare, rectocolita ulceroasS. .

METODE DE DIAGNOSTIC Diagnosticul in -on cologie este stabilit prin metoder de diagnostic clinice, paraclinice §i confirmat de examenul histopatologic (HP). Examenul clinic rSmSne in contimiare foarte important deoarece permite orientarea corectS a investigajiilor suplimentare §i rezolvS o parte din problemele de diagnostic. La incheierea examenului clinic exists urmStoarele posibilitSti - evidentierea tumorii in urma unui examen ginecologic cu valve, a unui tu§eu rectal, examen ORL, sau palparea sSnului sau 44

Oncologie general^

Cap.IV. 1. Diagnostic de malignitate. Bilant preterapoutlo

evidenjierea unor elem ente suplimentare de suspiciune tn funcjiie de care se vor efectua investigajiile suplimentare. De exemplu tn prezenta unei disfonii, se recomandS efe-ctuarea laringoscopiel indirecte care poate evidenjia o paralizie de coardS vocals, ceea ce vn determina continuarea investiga^iilor spre mediastin. Se poate intSmpla ca examenul clinic sS fie negativ - nu aduce nici o informade utilS pentru diagnostic dar nu poate infirm* prezenja unei tumori primare. Atitudinea In continuare depinde d13mg/ dl. Se hidrateazS pacientul (se administreazS minim 2 1 ser fiziologic in 2 ore) §i se administreazS furosemid. AtSt ctt este posibil se trece la mobilizarea pacientului care reduce resorbtia osoasS. MSsurile specifice, in afara tratamentelor turnorale, sunt administrairea de bifosfonati, medicamente ce inhibS osteoclastul. d) Hipoglicemia asociatS insulinoarrielor, tumorilor gastrointestinale, de pSrji moi, hepatice; hipoglicemia este In general severs. Manifestarile clinice includ stSri de agitatie psihomotorie, convulsii chiar comS. Cauza acestui SP este eliberarea de cStre tumorS a unor hormoni peptidici din grupa somatomedinei, care pot avea actiuni „insiilin-like". TratamentuI in urgents constS in administrarea de.glucozS 33%, doze mari. de cortizon, glucagon dacS. interventia chirurgicalS riu este poisibila. e) Hipocalcemia apare mai ales la pacien^ii cu metastaze osoase, maii freevent in cancerele de sSn §i prostatS. Simptomatologia consta in tetanie, iritabilitate, aritmii, .insuficientS ' cardiacs. TratamentuI consta in adininistrarea de preparate din calciu. £) Hipertiroidismul apare in cursul evolutiei unor tumori trofoblastice (coriocarcinom, mola hidatiformS) pot apSrea semnele unui hipertiroidism produs printr-un exces de TSH ectopic sau de HCG carestimuleazS §i tiroida. TabelVI.1 - Sindroame paraneoplazice endocrine Tuihorapriniara

l; Siridrom.Cushing 2. Sindromul secrejiei inadeevate de hormon antidiuretic (SIADH) 3. Hipercalcemie 4. Hipoglicemie 5. Hipocalcemia 6. Hipertiroidism

cc. pulmonar, feocromocitom, tumori cardrioide cc. pulmonar, limfoame maligne cc. pulmonar jnsulinom, hepatom cc. mamar, cc. prostatS cc. pulmonar, tumori trofoblastice

Oncologie generals

Cap. VI. Sindroame pa'raneoplazice.

VI.1.2. SINDROAMELE PARANEOPLAZICE NEUROLOGICE SP neurologic^ sunt produse prin mecanism autoimun §i se int&lnesc cu o frecventa de 4-14%. in funcjie de segmentul interesat, pot fi: - cerebrale, -spinale, - ale nervSor periferici sau~joncj;iunilor neuromusailare. Cele mai importante sunt: " a) Sindromul miastenic Eaton-Lambert constk In sckderea fortei musculare in special la Centura pelvina §i coapse, usc&ciunea gurii, disfagie, disartrie, diplopie §i parestezii periferice; este asociat frecvent unui carcinom bron§ic cu celule mici. *b) Degenerescenta cerebeloasa subacuta se manifesta prin tulburari de mers, cdnstS. in pierderea acuitStii vizuale, vertij, ataxie. Se fnt&Ii1e§te mai frecvent in adenocarcinomul glandei mamare, cancere de ovar §i endometru. c) Neuropatia senziiiva se manifesta prin tulburari serizitive progresive ale membrelor inferioare, sensibilitatea superficial^ este afectata, §i cu abolirea reflexelor osteotendinoase. m serul pacienfilor s-au g&sit anticorpi antineuronali. Tratamentul este simptomatic §i consta. in analgetice majore, sedative. d) Dermatomiozite §i pblimiozite: sc&derea progresivS, in curs • de s&pt&ixillni sau. luni, a fortei musculare pentru grupele musculare proximale, cu modificSri enzimatice musculare §i VSH crescut; e) Neuropatii senzoriale §i motorii. f) Disjunctie neuromusculara

72

Oncologie general^

Cap. VI. Sindroame paraneoplnzice

. yi.1.3. SINDROAME PARANEOPLAZICE HEMATOLQGICE Modific&ri hematologice au fost descrise practic in fiecare tip de tumorS malign& (tabel VI.2.) ■a) Eritrocitoza prin hipereritrbpoetina apare in cancerele renale dar §i in tumora Wilmms, hemangiom, tumori de suprarenal*, __ Clinic intalnim cre§terea: masei eritrocitare; in absents splenomegalies a trombocitozei §i reaepei leucocitare. Dae* hematocritul este peste 55% se impur.e efectuarea flebotomiei. b) Anemia Anemia normocrom* normocitarS. este rezultatul aepunii TNP alfa, de scSdere a actiunii eritropoetinei. Anemia hemoliticS autoimunS apare in cursul bolilor malign* limfoproliferative de tip B, mecanismul fiziopatologic eat* iiecunoscut, tratamentul este reprezentat de tratamentul neoplaziei. Anemia hemolitic* microangiopatica se . intaine§te in sindromul hemolitic uremic dar apare §i • in tumoril* gastrointestinale, pl&nlin, prostata. c) Granulocitoza apare in cursul evolutiei limfoamelor, tumOrilor solide gastrointestinale, melanomului malign. d) Granulocitopenia este secundarS chimioterapiei yt radioterapiei' §i impime administrarea de factori de crefttr* leucocitari. , • e) Trombocitoza este intalnitS. in limfoame, leucemii. Tratamentul cu antiagregante este indicat la valori >800000/mm3. f) Trombocitopenia poate apare secundar tratamentului sau coagulare intravascular* diseminat* (CID). g) Tromboflebita Cel mai mare rise de tromboz* il are cancerul de pancreas. Trombozele repetate, care nu r&spund la tratament anticoagulant ar trebui sa ridice suspiciunea de neoplazie la un pacient la care nu este inc* stabilit diagnosticul de boal* oncologic*. h) Coagularea intravascular* diseminata {CID) Se int*lne§te cel mai frecvent in leucemia.acuta mieloblastic*, cancere gastrice, limfoame. Semne biologice ale CID sunt

Iiiglft generals

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

♦miibacitopenie/ T Quick §i APTT (timp de activare a fMinin>plastinei) crescute, fibrinogen so^zut. ’i'ratamentul consta in administrarea de plasma, concentrate ^iit *11Anchetare, heparinoterapie.

Tabel VT.2 - - Sindroame paraneoplazice hemaiologice Iiritrocitoza Anemie (cu tipuii de ariemii) N e u t r o f i i i e __ .. • Neutropenie Eozinofilie Trombocitoza , Trombocitopenie Mipercoagulabilitate: tromboflebita migratorie, coagulare 11\travasculara, endoeardita trombotica nebacteriana.____ ' V 1.1.4. SINDROAME PARANEOPLAZICE DERMATOLOGICE '■ Expresia dermatologfca a malignitatii este foarte diversa §i se Ikmte manifesta sub forma de. leziuni pigmentare, eritematoase sau IIictabolice (tabel VI.3). Cele mai freevente sunt: - Acanthosis nigricans: caracterizata prin hipeirkeratoza §i hiperpigmentare localizate in axile, pe zonele de flexura, in regiunea ccrvicala §i ano’genitaia. Majoritatea- bolnavilor cu aceasta leziune prezinta un adenocarcinom digestiv, de obicei gastric sau de pieman, ovar. ' • . ■ - erythema: gyratum repens: se asociaza cu cancerele mamare, uterine sau pulmonare §i se manifesta sub forma unei erup£ii nrciforme care progreseaza rapid, spre periferie, in timp ce zona centraia, foarte pruriginoasa, se descuameaza; - eritemul migrator necrotic: patognomonic pentru un cancer pancreatic, se prezinta sub forma unor zone cu eritem veziculos §i erozivpe membre, asociat freevent customati^a. Keratoza seboreicM eruptivS' este asociata cancerului gastric, cancerelor cutanate.' Ihtioza paraneoplazica se asociaza evolujiei limfoamelor maligne, uneori precede aparijia clinica a tumorii. Qinic pielea este 74

Oncologic generals '

.' Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

uscatS, cu eroziuni, acoperite cu descuafnatii fine. Se int&lne§te cel mai frecvent in limfoame Hodgkin. Sindroame pemfigus-like se asociaza cu limfoame maligne, timoame, sarcoame, leucemia limfatic& cronica. Clinic apar eroziuni ale mucoaselor, erupjii cutanate, pustule localizate pe tegumentele trunqhiului §i la nivelul extremitatilor. Tabel VI.3. Sindroame paraneoplazice dermatologice Tumora primara 1. Acanthosisnigricans Stomac, ORL, tumori abdominale diverse 2. Keratoza seboreica eruptivS Limfoame, tumori digestive (semnul Leser-Trelat) ’ORL, plaman, tub digestiv 3. Erythema gyratum repens San, pieman 4. Dermatita exfoliativa limfoame 5. Eritemul migrator necrotic 1 Pancreas 6. Paniculita nodular^ sistemicS ' 7. Porfiria cutanata 8. Hirsutismul.

Ficat Ovare, suprarenale

9. Hipertricoza 10. Ichtioza 11. Pemfigus-like

Pl&m&n, colon Limfoame . " Limfoame, sarcoame

Pancreas^

Biopsia cutanata este indicate uneori pentru a exclude prezenfa unor metastaze cutanate. VX.1.5. SINDROAME PARANEOPLAZICE DIGESTIVE

a) Enteropatia cu pierdere de proteine Datorita ulceratiilor, obstrucjiei ’ limfatice, s-a evidentiat o permeabilitate crescuta a mucoasei intestinale la proteine. in tumorile carcinoide, limfoame, se intalne§te frecvent hipoalbuminemia. Diagnosticul presupune determinarea proteinelor §i albuminei serice prin excluderea altor cauze de hipoproteinemie. 75

Oncologie

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

b) Anorexia §i casexia tumorala, afecteazS 50% din pacienti;. cunosc&ndu-se c& pierderea peste 10% din greutatea. corporals reprezintS un factor de prognostic nefavorabil. Clinic se manifesto prin anorexie, scadere in greutate, anemie, atrofia mu§chilor, astenie. TNF alfa pare a fi principalul factor responsabil. Tratamentul constS in administrarea de suplimente nutritive: - corticoizi - agenji progestativi :- - - antidepresive — : - analgetice VI.1.6. ALTE SINDROAME PARANEOPLAZICE a) osteoartropafia hipertrofianta Pierre Marie Bamberger se intalne§te in cancerele pulmonare saw de rinofaringe, dar §i In boli cardiovasculare, fibroza chisticS, ciroza hepatica, afecjiuni mediastinale, boli de £esut conjtifictiv-boala Grave; b) hepatopatia in canceriil renal; . c) manifestari renale paraneoplazice - sindromul nefrotic este cel mai frecvent sindrom renal paraneoplazic, diagnosticul .este sustinut de prezenja unei proteinurii >3g /2 4 ore. Este int&lnit frecvent in limfomul Hodgkin; leziunile glomerulare se datoreazS prezentei complexelor imune circulante. d) febra poate fi de cauzS infectioasS, ca reacjie la transfuzii, la medicamentele administrate, sau febra paraneoplazice. Foarte important este recoltarea hemogramei pentru a decela o eventual*! neutropenie, iar in cazul unei temperaturi corporeale mai mari de 38,5°C se administreazS antibiotice. Localiz&rile neoplazice asociate frecvent cu febra sunt boala Hodgkin, leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale. Cunoa§terea sindroamelor paraneoplazice este de mare utilitate in clinica oncologic^ §i ele trebuie diagnosticate §i interpretate atent, atSt in momentul prezentarii bolnavului c&t §i in cursul evolutiei bolii. DatoritS polimorfismului clinic sub care poate evolua un cancer problema diagnosticului deferential este foarte important^ mai ales pentru cazurile in care un tratament simplu dar 76

Gncologie generals

*

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

specific poate sS aducS o ameliorare important^ a calit&tii vietii pacientului.

tsibliografie 1. THIRKILL CE, FITZGERALD P, SERGOTT RC §i colab. Cancer - associated retinopathy (CAR syndrome) with antibodies reacting with retinal optic nerve and cancer cells, N ew Engl. J. Med., 1989,325,1589-1594. . 2.. GHILEZAN N. - Sindroame Paraneoplazice, in Oncologic Generals, p. 223- 231, Editura Medicals, Bucure§ti, 1992. < 3. MIRON L. - Sindroamele Paraneoplazice, in Oncologl© Generals, p. 148-167, Editura Egal, Bu.cure§ti, 2000. 4. VIORICA NAGY - Sindroame Paraneoplazice, in Principti de cancerologie generals, p. 89-97. Editura Medicals UniversitarS Iuliu Ha£eganu, Cluj Napoca, 2007. ‘ 5. BUNN PA, RIDGWAY EC - Paraneoplastic syndromes tn Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Heilman S, Rosenberg SA (red.), ed. a-III-a JB Lippincolt Comp., Philadelphia, 1989. 6. GHERMAN G - Clinica paraneoplaziilor, in Cancerologie, Chiricuta I (red.), vol. XXI, p. 631-642, Edit. Medicals, 1980.

77

i

I I

i I i

i i i l i I C I

Oncologie generals

Cap.VII. Local chirurgiei In oncologie

CAPITOLULVn i I■

■

i

'' . ■ . . / / ; . v,

f'

..... ;

■

LOCUL CHIRURGIEI IN ONCOLOGIE

\

|

•

j

I

**

-

..

Chirurgia reprezinta cel mai vechi tratament al cancerelor care, p ina irx.urmS cu cateva decenii a fost §i singurul tratament. NumSrul bolnavilor vindecati prin chirurgie exclusive nu dep&§e§te 30% din totalitatea cazurilor oncologice, pentru ceilalti pacienti boala evolueazS In continuare cu metastaze. la distanfa. In secolul XXI chirurgia trebuie privity din perspective progreselor realizate in dezvoltarea unor tehnici chirurgicale specifice fiecarei localizSri neoplazice/ bazat& pe cunoa§terea istoriei naturale a cancerului. Chirurgia a c&§tigat u n rol important at&t in profilaxie, c&t §i in diagnostic, stadializare, dar §i in reabilitare §i reconstructie. Chirurgia intervine at&t in diagnostic^ stadializare, tratament curativ sau paliativ, dar §i in tratamentul urgenjelor oncologice, reabilitare §i profilaxie. Indicatiile tratainentului chirurgical: - chirurgia profilactidi intervine in tratarea unor leziuni .cu inalt potential de transformare maligna - rol in diagnostic - stabilirea diagnosticului de certitudine a ; bolii §i al tipului histopatologic -rol. in stadializare - stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii - rol in tratamentul tumorilor maligne: a) cu intentie de radicalitate oncologies in boala localizatS • . b) in scop citoreductiv sau de bulking in formele avansate c) in scop paliativ pentru combaterea unor simptome grave care. pericliteazS viata ' pacientilor §i are ca scop ameliorarea calit&tii vietii - chirurgia urgenjelor oncologice -" tratamentul reddivelor tumorale §i rezeefia metastazelor 79

Oncologie generala

Cap.VII. Locul chirurgiei m oncologie

- cu intentie de control (second-look) - in sc'Op de reconstructie a defectelor anatomice dupa terapia curative Chirurgia prezintS o singurS contraindicatie absolute: neoplasmele in puseu evolutiv. In aceste situatii se recurge la metode terapeutice' cum ar fi radioterapia sau chimioterapia, intervenjia chirurgicalS, urm anda fi efectuat^ dupS remiterea puseului acut 1.

Rol terapeutic Chirurgia este In continuare tratamentul cel mai important In vindecarea cancerelor, valabil insS numai pentru tuxnorile localizate la organul de origine. Din pScate, aproximativ 70% din pacienti prezintS micrometastaze in afara sediului de origine. Rolul terapeutic al chirurgiei in cancere este unul esenfial §i poate fi: . tratamentul curativ, radical al tumorilor primare, - scop cito-reductiv al formelor avansate, - paliativ, - chirurgia urgentelor, - . rezectia metastazelor, .. . - de bilant post-terapeutic, - scop de reconstructie §i reabilitare. A. Tratament chirurgical curativ Stadiul bolii define§te operabilitatea tumorilor maligne. In general stadiile I §i II sunt operabile, iar cele III §i IV sunt inoperabile. Chirurgia radicals a fumorii primare Principalele intervenjii radicale curent utilizate in oncologie sunt: - Iaringectomia'§i fanngo-laringectomia t - mastectomia radicals sau modificatS - lobectorriia •sau * pneumectomia . cu evidarea (limfadenectomie) ganglionarS - esofagectomia cu esofagoplastie - gastrectomia totals §i duodenopacreatectomie - . histerectomia radicals cu anexectomie bilateralS - vulvectomia cu limfadenectomie ganglionarS ingHinalS. - hemicolectomia dreaptS sau stSngS 80

Oncologie generala

-

Cap.VH. Locul chirurgieHnoncologio

rezectia anterioarS. de rect amputafia abdominoperineal^ cistectomia radicala cu derivajie prostatectomia radicala

Am enumerat c&teva din interventiile radicale utilizate In tratamentul bolii canceroase, intervenjdile sunt mutilante §i so irisotesc adesea de sechele severe. Tending actuala se IndreaptS cfltro O chirurgie coniservatoare, In anumite situafii-bine precizate, In condijiile posibilitatii efeetu&rii . tratamentelor adjuvant* -postoperatorii respectiv radioterapia §i chimioterapia. In evolujia tratamentului chirurgical al cancerului mamar, primul tratament radical a fost elaborat de c&tre chirurgul American Halsted, care a aplicat rezectia apicalS axilarS cU excizia In bloc a ganglionilor limfatici regionali, fiind o chirurgie. atat a organulul, respectiv glanda mamara, cat §i a teritoriului liihfatic de drenaj, respectiv, gangliOnii axilari, aceastS chirurgie, fu nd'o chirurgie mutilanta Ins& la vremea respective se observa c& de§i rezultatele erau ameliorate loco-regional, erau nesafisf&cStoare privind controlul la distanta. S-a introdus modelul sistemi'c care susjdne ctt In fnomentul diagnosticului, la majoritatea pacienjilor exists cleja micrometastaze. Ca o consecintS a introduced! tratamentului sistemic s-a -recurs la prezervarea la maxim a funcjiei anumltor organe §i de exemplu, In cancerul mamar de la chirurgia radicals Halsted se utdlizeazS. ast&zi interventii conservato'are de tipul sectorectomiei cu limfadenectomie axilarS. Interventiile chinirgicale pot fi extinse sau conservatorii. Un alt exemplu de interventie chirurgicale lSrgitft este exenteratia pelvinS care constS In extirparea organelor pelvine vezicS, uter, rect §i a Intregului jesutmoale pelvin. Funcjia colonului este. restabilite prin colostomie; tractui urinar va fi asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal, de preferat, sau la nivel • tegumentar. Interventiile chirurgicale conservatorii Scopul tratamentului conservator este de a objine vindecarea sau controlul local, cu evitarea situatiilor mutilante. Interventii* chirurgicale conservatorii presupun o exerezS tumoralS. urmatS de radioterapie locoregionalS §i chimioterapie. 81

lit* H«incraia

’ Csp.VII. Locui chirurgiei in'oncologic

It. Chirurgia citoreductiva - urm£re§te reducerea volumului mi 11riI pentru a rr$ri' eficacitatea chimio- §i radioterapiei care vor fi (mil(titrate ulterior. Este indicata in cancerul de ovar, chirurgia iMloductivl nu are rol in eradicarea cancerului ci in obtinerea alimtilui de "boal& minimi chirurgicala". Ulterior prin ill idot erapie §i radioterapie se intervine pe boala reziduala. Inlerventiile chirurgicale de "second-look" - suntr il**i vintiile de control care se practice in absenta semnelor clinice, lull jgice $i imagistice de boalM. S-au -utilizat in cancerele de colon §i ii ovar, unde, in absenfa semnelor clinice. de boal^Srau descoperit lunl peritoneale in 50% din cazuri. La ora actuala se discuta daca ilwrvfhtiile de tip ^second-look" contribuie la prelungirea u indicatives. a supraviepiirii in cancerele ovariene. Studiile clinice limit; nu atest& acest aspect §i nu sunt considerate un standard ■in| ieutic in cancerele ovariene. Un capitol nou il constituie interventiile laparoscopice, sunt IIIIAnte' at&t in scop diagnostic cat §i, terapeutic. Datorita ip.umentelor pro §i contra aceste interventii sunt considerate -1mrimentale §i nu se recomanda de rutin&. Exists teorii care sustin ualbilitatea implant&rii cu celule neoplazice la poarta de intrare a iii'nrelor in abdomen, preCum §i diseminarii peritoneale. C. Chirurgia paliativa - are ca scop ameliorarea calitatii vietii m'lentului, permijiand ameliorarea tulbur&rilor functionale. Sunt «aii rile avansate locoregional sau la distanta in care suferintele iflcientului afecteazS grav calitatea vietii. O interventie paliativl este citificatS pentru a elimina durerea,- hemoragia, infectia, ocluzia ili\stinal& sau complicatiile lor. Exemple de interventii chirurgicale inllative sunt: - mastectomia simple sau de toaleta, in cazul tumoriior ulcerate suprainfectate ale sanului care se poate practica §i in prezen^a metastazelor la distant^, - colostomia, - gastroenteroanastomoza, cistectomia.

Oncologie generals

Cap.VII. Locul.diirurgiei’in oncologies

D. Chirurgia urgentelor oncologice - aceasta implies tratamentul: - hemoragiilor, ■ • - perforatiilor, - obstruc^iilor, - infectiilor. De exemplu insuficientele respiratorii in cancerul laringian sau tiroidian, hemoragii in cancerele ORL. Fiecare categorie de urgehtS chirurgicalS esteunicS §i necesitS o abordare individualizata.

E. Chirurgia metastazelor - a fost aplicatS cu scop paliativ, reprezintS un important progres al oncologiei. Se §tie ca unii pacien^i cu cancere colorectale §i metastaze hepatice, pot supraviejm mai mult dupa rezeejia hepaticS a metastazelor. Pacientilor care prezintS un singur sediu metastatic li se recomandS interventia chirurgicalS. De asemenea, metastazele unice cerebrale, hepatice, pulmonare, au. indicatie pentru metastazectonflei ' • *•> 2. Rol profilactic . . Situatiile. in care chirurgia are un rol profilactic sunt stSrile ■ precanceroase, sau leziunile precursoare unui cancer invaziv, Exemple: criptorhidia - este asociata cu rise crescut de cancer testicular, care poate fi-prevenit prin efectuarea orhidOpexiei la varste precoce; carcinomul mamar - pacientele cu antecedente = heredocolaterale de cancere mamare, in prezenta linui cancer mamar in antecedente, sau in prezenta unui carcinom lobular in situ, sau in cazul mutatiilor genei BRCA-1; la aceste padente se poate efectua terapie profilacticS'- mastectomie bilateralS la femeile careo accepts. Leziunile displazice mairiare, de tipul hiperplaziei ductale atipice, neciesita urmSrire riguroasS §i uri tratament chirurgical corespunzStor panS la mastectomie profilacticS; Polipoza adenomatoasS colonica familiala, colita ulcerativa - sunt asodate cu rise crescut de cancer colon. Colectomia profilacticS este tratamentul polipozei colonice §i a colitei ulcerative, fiind o altemativS profilacticS;

Oncologie generals

......

Cap.VII. Locul chirurgiei in Qhcologie

Caxicerele tiroidiene medulare familiale - ar putea fi evitate prin tratamentul chirurgical al hiperplaziei celulelor parafoliculare, diagnosticate la persoanele cu rise familial; Cancerul ovarian familial - se poate sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la femeile in postmenopauzS in prezenta acestor factor de rise; Cancerul esofagian - metaplazia cilindricS a esofagului distal se coreleazS cu dezvolfarea displaziei §i a cardnomului esofagian. Pacientii pot fi monitorizati prin endoscopii seriate cu prelevari bioptice multiple astfel incat la aparitia carcinoirrului in situ se impune esofago-gastrectomie polarS superioarS; Neoplazia cervicalS intraepiteliala poate evolua c&tre un cancer de col uterin invaziv, tratamentul chirurgical poate corecta aceasta leziune precanceroasS. 3. Rol diagnostic Aportul chirurgiei ih diagnostic este important §i constit In. objinerea de jiesut tumoral in vederea examenului histopatologic (HP). Exists mai multe metode prin care se pot objine tesuturi suspeete pentru examenul HP: - punctia biopsie cu ac subtire - presupune introducerea unui ac subjire la nivelul Jesutului suspect §i aspirarea materialului pentru examenul HP. Este o metodS diagnostics, u§or de efectuat §i prezintS valoare crescutS numai in prezenta unui rezultat pozitiv dar nu exclude malignitatea in cazul unui rezultat negativ. - punctia biopsie cu ac gros - este utilizatS pentru diagnosticul tumorilor suspeete ale s&nului, prostatei, uter, ficat, os; sfera ORL,' cavitate peritoneal^, §i presupune obtinerea unui material tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare, pentru efectuarea prelev&rii jesuturilor prin punejie bioptieft. -.... - biopsie incizional& - presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul HP .la parafini. Este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de p&rji moi §i al sarcoamelor osoase sau cand punctia aspirativS cu ac fin este insuficiehtS pentru. stabilirea diagnosticului. Biopsia incizional& prezinta acelea§i dezavantaje ca . acela al punefiei aspirative cu ac fin, adica Jesutul extirpat s& nu fie reprezentativ pentru intregul jesut implicat astfel inc&t biopsia nu exclude prezenja cancerului in tumora restantS. 84

Oncologie'generals

'

Cap. VII. Lpcul chirurgiei in oncologic

- biopsie excizionala - se poate efectua dac& tumora are dimensiuni de 2-3cm §i presupune indepSrtarea complete a formatiunii tumorale, astfel incit, marginile de rezectie sa fie in Jesut sSnStos. Se prefer^ biopsia excizionala cind este posibil, deoarece, extirparea intregii zone suspeete asigura tesut suficient pentru examenul HP. Selectarea procedeului de diagnostic depinde de condijrtila anatomice, de biologia tumorii §i de' necesitajile anatomopatologului. _ Principiilecare stau la baza biopsiilor chirurgicale sunt: - tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru intreaga leziune, implic&nd §i prelevarea mai multor mostre, atuncl cind se impune; - se recomandi a se evita zonele hemoragice, necrotice MU infectate in momentul alegerii locului biopsiei; - regiunea biopsiei trebuie aleasi astfel incit; cicatrices ' ulterioari s i poata fi inlaturiti printr-o procedurfi chirurgicali definitive; -. biopsia unei: tumori profunde impune evitarea posibiliti^ilor de implantare directa a celulelor maligna eliberate din tesutul tumoral; - trebuie evitate biopsiile repetate la nivelul aceleia§i leziuni. 4. Rol •in stadializarea neoplasmelor Precizarea exfensiei reale a bolii reprezinta o etapi obligator la dupa stabilirea - diagnosticului. • Cu . tot aportul imagistic, ultrasonografie, computer tomografie, rezonanja magnetic^ nuclearfl, tomografie cu emisie de pozitroni, exista doui localiziri neoplazica, cancerul de endometru §i ovar, in care stadializarea chirurgicalH reprezinta standardul. Exemple ale rolului chirurgiei in stadializarea neoplasmelor sunt: ■- laparatomia exploratorie pentru identificarea gi .inventarierea leziunilor metastatice; de exemplii in cancerul ovarian, chirurgia inijiaia reprezinta o metoda de stadializare bine codificata cu recoltarea biopsiilor multiple de pe suprafaja abdominaia a diafragmului, spajiile parieto-colice; 85

goncraia

Cap.VII. LocCil chinirgiei in oncologic

biopsierea ganglionilor loco-regionali in cancerele de s&n, colon, testicul cu intense prognostica. De exemplu, slatusul ganglionilor regionali axilari in cancerul mamar,. reprezinta cel mai important factor de prognostic dupa stadiul bolii.

5. Chirurgia de reco n stru ct §i recuperare - poate fi propusS ^At lenlilor care au suferit mutilSri §i amputari, §i urmare§te iiHiMlIorarea calitajii vietii pacienjilor oncologid. Exemple^ale^ . Iilrurgiei.de reconstrucpe; reconstruct sanului dupa mastectomie, liii hlderea fistulelor vezico-rvaginale prin utilizarea epiplonului, ♦•Miimtmcj:iile cervico-faciale cu lambouri musculo-cutanate in chirurgia ORL, reconstrucjiile osoase. In concluzie, conceptele noi tind sa impuna noi strategic, lumorile, care p&na in urma cu c^teva decerui erau considerate. Im umbile, sau cu rise crescut de recidiva, dupa chirurgia singura, luMU'ficiaza astazi de avantajele tratamentului multimodal. In funejie Me Nladiul bolii;- de iocalizarea anatomica de tipul histopatologic, m Iul chirurgical poate sa nu fie primul in succesiunea metodelor ii'inpeutice. In multe situatii, cum sunt cancerele mamare localav unsafe, cancerele.sferei ORL, cancerele esofagiene, tumorile trebuie iivonvertite la interventia chirurgicaia. Chirurgia poate fi precedatailr* radioterapie sau chimioterapie, secven£e terapeutice ce pot •imeliora rezultatele pe termen lung. Chirurgia cancerel°r poate fi terapeutica (curative, paliativa), dlngnostica, reconstructiva, hormono-supresiva. In concluzie stabilirea fiecarei secven£e terapeutice se face in unna deciziei comune a chirurgului, oncologului, radioterapeutului.

Oncologiegenerals

Cap.VII. Loculchirurgieiinoncologie

Bibliografie: 1. GHILEZAN N. - Metode. de tratament - Chirurgia, in Oncologie Generala, p. 240-243, Editura Medicala, Bucure§ti, 1992. 2. MIRON L. - Principiile tratamentului chirurgical in oncologie, in Oncologie Generals, p. 226. ~ 236,Editura Egal, Bucure§ti, -— 2000. :---------- 3. VIORICA NAGY - ; Principiile chirurgiei oncologice, in Principii de cancerologie generals, p. 98 ■- 105, Editura Medicals UniversitarS Iuliu Hatieganu, Cluj Napoca, 2007, 4. ROSENBERG SA - Principles of surgical oncology in De Vita Jr, Heilman S, Rosenberg SA - JB Lippincott Raven, 5$ edition, Philapephia 1997: 375-544.

.Oncologie generate

Cap. VIII. Rolul radioterapiei In oncologie'

CAPITOLUL VIII ROLUL RADIOTERAPIEI IN ONCOLOGIE

Radioterapia utilizeaz& ca agent terapeutic radiatiile ionizante, este o specialitate -clinic^ iar Inceputurile radioterapiei (RT) sunt legate de descoperirea radiajiilor X in 1895 de c&tre Rdntgen §i a radiatiilor gamma in 1898 de c&tre Marie §i Pierre Curie. Radioterapia urmSre§te distrugerea tumorii in volumul iradiat sau altfel spus controlul evolutiei locale sau locoregionale a tumorii. . Radiatiile ionizante se grupeazS in douS categorii: 1. electromagnetice ' 2. corpusculare. DupS. modul de producere, radiatiile electromagnetice sunt; - fotoni sau raze X, care sunt produse artificial . in aparatt* speciale precum aparate Rontgen clasice, accelerator! liniari, betatroane, ciclotroane. - radiatii gamma, emise. de elemente radioactive naturak* Radiu, Poloniu, Radon, sau artificiale: Cobalt-60 (Co-60), Cesiu-137 (Cs-137). Radiajii corpusculare sunt: - electronic - neutronii,

- protonii, - m ezoniipi, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Principalele particule iradiante in RT de-a lungul timpului sunt: | -

radiatiile X de energie joasS (din ce in. ce mai pujln utilizate); - . radiatiile gamma emise de Co-60, izotop artificial radioactiv care are o energie m edie de 1.25 MeV; ~ T radiatii X de energie tnalta, 5, 10,18, 25 MeV produse de accelerator^ - electronii produ§i de acelea§i tip de accelerator!;'

- ......-.... „ ■ •'•Mi'*ijeneralJl . . v- - -r ~-."r — —

—

•- -■■■____. f Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologic

--z r r - - - —

----------t— -

neutroni, protoni, particule grele, produ§i in ciclotroane. • ' )j . Vffi.l. RADIOTERAPIA EXTERNA in radioterapia extern^ (RTE), sursa de iradiere este situate la llaliinftt de volumul tumoral. Doza In mediu iradiat depinde d e . I'Hiumi sursei, exprimatS prin debitul fasciculului §i de energia lui,. ttiliuratft In KeV sau MeV care determine puterea de pStrundere in Im••Iniizime. Debitul radiafiei.scade.invert proportional cu pairajfcuL dlatimtei .§i pentru eliberarea -dozelor necesare, sursele de radiatii I"I*mite In radioterapia extern^ trebuie s&fie foarte puternice. Exists, mai multe' tipuri de RTE, in raport cu nivelul de . •Margie: RT' superficial,a cu energie .60-160 KV V puterea de I'tiimndere a acestor radiaiii este -limitatS.' la estiva milimetri; 8para tele care produc aceste radiajii sunt de tip Chaoul, utilizate I'" 111ru iradierea tumorilor cutanate, superficial; RT de ortovoltaj sau convenpionala cu ’energie intre 160-300 I*V a fost in anii '50 principala formS de tratainent; la 10cm iHiulmnentul in profunzime este de 30%, ceea ce face difieila . Milmlrvistrarea unor doze suficient de m an pentru obtinerea •"illrolului tumoral;’indicate in tratamentul tumorilor cutanate §i azi ""til din ce in ce mai putin utilizate; RT de supravoltaj, cu energie de 300-500 KV, cu iiii klument in profunzime de 35-40% la 10cm; RT de megavoltaj, sau cu radiatii de mare energie intre 0,r» MeV §i 35-45 MeV. La acceleratoarele de 20-25 MeV, randamentul In profunzime este de 50-80% la 10cm. Avantajele radiatiilor de mare energie sunt: ■-.. randament in profunzime crescut, . - protectia tegumentelor, - simplificarea dozimetriei, - utilizarea de fascicule colimate (imprimarea unei anumite «ir| iuni geometrice in vederea adaptarii fasciculului cat mai strict la 111mensiunile volumul tumoral), r fasciculele de electroni sunt produse de acceleratori liniari Mnu betatroane; caracteristicile fasciculelor de electroni se bazeazS pe «aracteristicile procesului de absorbtie: doza este ridicata incS de la go ' "• . '****'''■ ' . .... ..

j

I I

Oncologie generals

Cap. VIII. Rolul radioterapiei !n oncologie

nivelul porjii de intrare §i se menjine intr-un platou dup# care scade brusc. Indicative fasciculelor de electroni sunt iradierea postoperatorie a peretelui toracic postmastectomie, a gariglionilor mamari interni, tumori superfidale cutanate de glande salivare, adenopatii. * Telecobaltoterapia cu radiajii gamma, are energie inalt# de 1,25 MeV, doza maxima se situeaz# la 5mm profunzime sub piele §i randamentul in profunzime este de 55% la 10cm. In figura VIII.l este prezentata o instalajie de telecobaltoterapie. Telecobaltoterapia permite iradierea majorMjii tumorilor solide, mai ales celor putin profunde p&n# la 10cm precum cele ale ' sferei ORL, encefal, san, tumorile membrelor. Fotonii de 18 MeV, sunt produ§i in acceleratoare §i prezinta urm#toarele caracteristici: - au doza maxim# la 3cm sub piele, . iradiere omogenS, : . - . absenta fenomenului de penumbr#, - permit posibilitatea de a iradia tumori mid, Fasdcolele de iradiere sunt colimate, prin aceasta . determinind o anumit# secjiune geometric# in vederea adapt#rii lor la dimensiunile volumului tumoral.

F ig .V III.L Instalafie d e telecobaltoterapie

91

O n c o lo g ie g e n e r a ls .

C a p . V III. R o lu l r a d io te ra p ie i iii

oncologie

Tehnidle de tratament au evoluat de la tehriica 2D la tehnica 3D (tridimensional#) cu scopul reducerii volumului de tesut normal iradiat. Pentru obtinerea controlului tumoral este necesara cre§terea dozelor aceasta put#nd fi realizat# ins# cu pretul tmei toxicit#ti secundare crescute.' . Radioterapia. cu intensitate modulata - IMRT reprezint$ una din cele.mai importante inovatii tehnice in radioterapia modem#. In aceasta-tebnica • .......... fascicolul .... . . de radiatii / este divizat intr-o multitudine de fasdcole (fig.VIII.3) mai mid variabile fri intensitate, adaptate pentru a elibera dozele necesare in volumul tint#, in acelagi timp cu evitarea structurilor normale, in interiorul volumului tint#. Rezultatul const# in optimizarea §i miniinizarea volumelor de tratament.

F ig . V JJI.2. A c ce le ra to r lin ia r d e p a rticu le c u d p fiu n elM R T

F ig . V m .3 . Ira d ierea cu fa scicu le m ultiple in IM R T

* &' «KS

Oncologie generate

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologie

•

VHL2. BRAHITERAPIA

Sursele de radiatii utilizate in brahiterapie (BT) sunt situate In contact cu tesutul tumoral. Doza eliberatS depinde de cantitaten totals amaterialului radioactiv, preciim §i de repartizarea in volumul tuffioral §i de durata expunerii. Un rol foarte important il joacft distributia sau geometria surselor datorita scSderii intensitSjii dozei invers proportional cu pStratul distantei, de exemplu, la o distanjS de 2cm de sursS, doza scade astfel la 25% fata de doza mSsuratS la 1cm. AceastS particularitate a BT reprezinta un mare avantaj prin faptul eft permite admirdstrarea unei doze ridicate intr-un volum limitnl CU scSderea dozei la periferie, de 50% - 100% mai mari decSt dozele administrate in radioterapia externS. 3ndicatiile,BT sunt tumorile de mici dimensiuni cutanate, sfera ORL, col uterin, cancer mamar. All© indicajii mai recente sunt cancerele de canal anal §i rect, eaofntf, bron§ice, pentru care BT completeazS tratamentdn radiochimioterapice. Principalii factori limitativi sunt localizaren anatomicS accesibilS §i volumul tumoral: . Sursele utilizate sunt de Cs-137, Ir-192, .1-125, Au-198, Pd-103. Spre deosebire de RTE, BT nu este fractionatS §i furnizeazS o iradlrm continuS cu debit scSzut. In functie de debitul dozei (doza eliberata in unitatea de timp) definim: - BT cu debit scazut (Low Dose Rate, LDR) - debitul dozei fund cuprins intre 0.4-2 Gy/h, iradierea fiind continuS pe durata a cSteva zile. - BT cu debit mediu (Medium Dose Rate, MDR) - intre 2-12 Gy/h. : '•' i - BT cu debit cresciit (High Dose Rate, HDR), > 12Gy/h. Iradierea este fractionatS, de obicei, sub lOmin. lntr -0 gedinta pe sSptSmanS. - BT cu debit pulsat (Puls Dose Rate, PDR) - debitul dozei este de tip LDR dar admirdstrarea iradierii este similarS HDR, circn lOmin., dar pulsatil, in fiecare orS, timp de cSteva zile, intr-un mod hiperfractionat. 95

Oncologie generals

'

Cap. VUI. Holul radioterapiei jn oncologic

Dup& modul de amplasare a surselor m raport cu tesut tumoral exists urm&toarele forme de BT: - Endocavitard - sursele radioactive sunt plasate In diverse cavit&Ji ale organismului cu ajutorul unor aplicatoare - cel mai frecvent in cancerul de col uterin; • - Interstifiala - sursele sunt sub forma unor ace rigide sau Sclrme flexibile implantate direct in tesutul tumoral; p'rincipalele localizari sunt: s&nul, vezica urinarS, cancerele cavita^ii bucale^prostata.; ........... \ — • - De contact sau-de suprafatd - sursele sunt montate intr-un mulaj care se aplica pe leziune. Tumorile cu indicatie pentru BT curativS. trebuie s&fie: . - bine delimitate geometric, clinic si imagistic, s& aibS dimensiuni maxime de 5cm, - s«£fie accesibila implantSrii^ - s& nu fie in contact larg cu structure critice (os, plexuri nervoase, trurichiuri vasculare majore, a c&ror radionecroza ar fi extrem de invalidanta pentru pacient sau chiar letala.

F ig . VIII. 4 . Im agin e 3D a implcmtultn interstitial de su rse radioactive in ca n ceru l d e prostata localizat

Oncologie generala

, ..

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncOlogie.

VIIL3. RADIOTERAPIA METABOLICA Utilizarea izotopilor in practice se bazeazS pe fixarea selective a acestora pe Jesutul tumoral.-Dezintegrarea izotopilor §i eliberarea de radia^ii determine efectele clinice urmarite. Cele mai frecvente. tratamente folosite sunt administrarea de: . - Strontiur89, (Sr-89) pentru tratamentrd metastazelor-osoase din cancerul de prostate " ' ~ ------ Iod-131, (1-131) oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene, ........ - Fluqr-32, (F-32) pentru anumite mieloame proliferative. VIIL4. ALTEINDICATIISPECIALE RT corporals. ■totala este utilizata in asociere sau riu cu chimioterapia cu doze mari urmate de transplanted de mSdiivS osoasa in leucemiile acute §i limfoamele maligne. Iradierea hemicorporealS este utilizatS. in scop antiaigic pe hemicorp inferior panS la hivel L4-L5 cu doza totals de 8Gy §i pe hemicorp superior, cu doza totals de 6 Gy. IndicaJiUe iradierii hemicorporeale sunt metastazele osoase multiple simptomatice cu puncte de plecare prostata sau glands mamarS. RT cu neutroni este utilizata in tumori iiioperabile cu hipoxie tisularS importanta: cancere ORL, de prostatS, sarcoamele fejei. RT cu protoni are indicatii in melanom coroidian, cordoame de clivus, tumori cerebrale. ~ VIII.5. EFECTELE BIOLOGICE ALE RADXATXILOR Efectele biologice sunt rezultatele iomzSrilor produse in urma interactiunii radiajiei cu materia. Materia biologies absoarbe fotonii prin: - -■efect fotoelectric, - efect Compton, - generarea de perechi. 95

Oncologie generals .

Cap. VTII. Rolul radioterapiei in oncologie

Efectele biologice sunt determinate in mare parte de cantitatea de energie care este administrate materiei vii. Din acest motiv, trebuie masuratS aceasta energie cu precizie. Cantitatea de energie administrate se nume§te doza. Doza absorbitS se mSsoara in Gy(Gray) = IJ/kg sau energia necesarS pentru a produce 2 1014ionizSri / gram. Energia cedatS de un fascicul corespunde numSrului de ionizSri produse §i din acest punct de vedere, radia.tiile se caracterizeazS prin riotiiinea. de transfer liniar de energie, -care reprezintS energia transferatS mediului. pe unitatea de . lungimea traiectoriei. VIII.5.1. Efecte radiobiologice . Absorbjia sau interacjiunea cu materia se realizeazS inurm a coliziunii dintre radiatia incidents §i electronii din mediu, cSrora li se cedeaza o mare parte din energia cineticS a fascicolului de-radiajii. DacS aceastS energie este superioarS energiei de legSturS a electromilui, acesta va fi expulzat pe o orbits producSndu-se o iorrizare; cand electronul este plasat pe o orbits superioarS atomul' respectiv va fi excitat. Leziunile celulare pot fi produse direct, prin degradarea ADN-ului de cStre radiajii/ sau indirect prin acjiunea radicalilor liberi derivajji din oxigen, forma^i prin radioliza apei,. care altereazS In mod secundar, structuri moleculare cu rol vital pentru celulS. Leziunile produse pot fi: -letale, dacS acestea sunt ireparabile §i privesc functiile vitale ale celulei. Moartea celularS nu este imediatS decat in cazul unor iradieri cu doze mari (cSteva sute de Gray) administrate intr-o singurS §edin$S. -subletale - care nu conduc imediat la moartea celulei ci, prin acumulSri succesive determine moartea dupa o^peridada de timp. .. -potential letale, pot fi letale daca diviziunea celularS urmeazS imediat (in Jesuturile cu rata crescutS de proliferare §1 tumori germinale) §i care pot fi reparate dacS sunt conditii favdrabile. Celula canceroasS nu i$i reparS complet leziunile (apar mutajii) spre deosebire de celula normals, determinSnd moartea, preponderent in celulelemaligne fa£S de cele normale-(efect selectiv). Efectul biologic principal in RT este moartea celularS, aceasta nu survine imediat, in sensul cS o celulS iradiatS i§i continuS

Oncologie generals

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologie

existenja aparent normal, p&nS. In momentul mitozei.- Datorilfl rupturii ADN-ului, celula are dificult&ti in repartizarea egalfl n cromatinei intre cele douS celule fiice, fapt care se manifesto prin aparitia unor cromozomi anormali (simetrici, acentrici). Actltt modific&ri sunt fatale §i moartea se produce in momentul incerclrli mitozei, cu ocazia primei mitoze dupS. iradiere sau farmacodinamice ale citostaticului. Sunt insa gi citostatice. care produc o toxicitate cumulative gi ireversibila cum sunt Adriamicina,

f

.. .

Oncologie generals

'ap.IX. Ciiimioterapia

Bleomicina sau Nitrozureele care determina leziuni cardiace ; pulmonare sau plachetare. in aceste cazuri este necesar s& se urm&reasdi dozele totale administrate pentru a nu se depS§i limitele de tolerant^, dup& care accidentele pot fi grave §i irecuperabile. Fenomenele toxice determine limitarea at&t a dozei cdt §i a ritmului de administrare a citostaticului, dar fard aceste reac^ii secundare o chimioterapie nu poate fi eficace. 1. Toxicitatea hematologic^, este cea mai frecventS din -—■=: toxicitafi si este4egat& de utilizarea-majoritStii citostaticelor. Acesta . afecteazS: toate liiiiile hematopoetice. Dupd administrarea citostaticului, leucocitele scad cel mai rapid datoritd duratei'de via£a foarte scurt. de 1-2 zile, dupS care urmeaza trombocitele de 4-7 zile §i foarte rar eritrocitele cu durata d e . viatS ‘de 120 zile, scaderea leucocitelor are loc progresiv, incep&nd din zilele 3-4, pin&. cand ajunge la o valoare minimi sau nadir, in zilele 7-10. dupa care se refac treptat. Revenirea. la normal. a num&rului de leucocite se face in 3-4 ■ saptam&ni, cu exceptia nitrozureelor,. pentru care este necesar&.o perioadS mai lunga de 6-7 s&pt&m&nL Pe linie eritrocitara se produc anemii . (ce impune • administrarea de concentrat eritrocitar, eritropoetina).- • ■ Pe linia albS apar neutropenii care pot determina infectii. Pe linie plachetarS survin trombocitopenii care implica rise de . . hemoragii (valori intre 30-100000/mm justified administrarea de concentrate plachetare); pan& la valori de 50000 nunecesita tratament specific.- Cel mai des se inregistreaza leucopenie cu neutropenie. Prognpsticul . aplaziilor medulare determinate de chimioterapie a fost ameliorat prin administrarea precoce empiric^ a . antibioticelor cu spectra larg in caz de neutropenie febrilS; utilizarea. factorilor de cre§tere hematopoetici: G -CSF (factor de stimulare a ; . colormlor granulocitare), pentru profilaxia neutroperriilor. severe,. eritropoetina pentru anemia postchimioterapie. 2. Toxicitatea digestiva, este mai putin grav& decat toxicitatea hematologic^, rareori impune suspendarea tratamentului, dar poate fi foarte. supar&toare pentru pacient, meat sa determine pacientul s& refuze’Scl continue tratamentul, respectiv lipsa de compliant^. Se manifesto fie cu: - greturi, v&rs&turi mai ales d u p a. cisplatin (CDDP), dacarbazina (DUC); vSrsaturile sunt acute, intdrziate, care

Oncologie generals

apar dup! 48 §i anticipatorii (liiainte de a tncepe chimioterapia); ■* - diaree dup! 5-FU, irinotecan (CPT-11); - constipate dup! alcaloizii de .Vinca, Care produc un ileus paralitic prin toxicitate neurologic!; - toxicitate mucoas!, mariifestat! ca stomatit! mai ales dup! MTX, fluorouracil. _Toxicitatea digestiva este datorat! lezSrii constante de c&tre cifCfstatice a mucoasei intestinului subtire, ale earui celule epiteliale prezint! un turn-over rapid. 3. Toxicitatea cardiac! este mai frecvent cronic! §i mai rar } acut!. Antraciclinele sunt citostaticele cele mai cardiotoxice. Pot. ■ apare aritmii cu modific!ri ECG la peste 40% din pacientii la care se administreaz! in bolus adriamicina §i de obicei sunt tranzitorii. 4,. Toxicitatea pulmonara - complicatia cea mai grav! estefibroza pulmonara produs! de Bleomicina. ■ 5. Nefrotoxicitatea fi cistita hemoragic! ■; Toxicitatea vezical! este frecvent! dup! ciclofosfamida, §i mai ales dup! ifosfamida, datorit! produsului lor metabolic, acroleina. j Acumularea in vezic! determin! toxicitate local!, care se manifest! . ; sub forma unei cistite banale cu disurie, polakiurie, dar f!r! febr! sau hematurie. 6. Toxicitatea genital!. La femei, CMT inhib! partial sau complet functia ovarian!. Efectul citostaticelor este proporjional cu vSrsta pacientei §i poate fi reversibil. Dac! ciclurile se reiau, bolnavele pot p!stra o eventual! sarcin! dupa 18-24 luni de la terminarea CMT. CMT diminueaza fertilitatea §i la barbaji, merg!nd pan! la azoospermie, de cele mai multe ori ireversibil!. 7. Alopecia este semnul cel evident al toxicit!tii dar §i al eficacit!jii. chiinioterapiei?;este -temporar!/ cu-’durat! variabila in funcjdede administrare. 8. Toxicitatea mucoaselor: - stomatita cavit!Jii bucale, cea mai evident! reacjie produs! de metotrexat; - candidoza este cea mai frecvent! suprainfectie bucal! la bolnavii sub chimioterapie; alterarea guatului.

Oncologie generals

Cap.IX.-Chimioterapia

9, Modificari cutanate - leziuni eritematoase sau urticariforme, pot - fi generalizate sau localizate in zona de administrare. Ele apar la. c&teva ore dupe injectare §i dispar apoi spontan. Alte leziuni pot fi hiperpigment&ri care pot persista 2-3 s&pt&mlni dupechimioterapie. DC.6. TOXICITATE CRONICA — Apare dupe administrari repetate a unuia sau mai multor medicamente. " . 1. Toxicitate hematologic a - agentii alchilanp sunt responsabili pentru epuizarea potentialului hematopoetic medular determin&rid citopenii prelungite. ■ Un alt aspect al toxicitepi cronice este riscul carcinogenetic, riscul de dezvoltare al leucemiei secundare, favorizat de medicapa alchil’arite sau prin asociere cu RT. Adesea pot sUrvern leucemii mieloide la 5% din cei vindecap de boala Hodgkin. 2. : Toxicitate cardiaca determinate de antracicline este cumulative. Disfuncpa cardiaca se manifesto ca insuficienf& cardiac^, aritmii.. Ciclofosfamida -§i 5-FU la doze crescute pot determiiia necroza miocardicS. acute (foarte rare). Riscul de a apare cardiomiopatie este, in relape cu doza totala cumulative de antracicline, alp factori de rise sunt §i v^rsta avansata §i radioterapia mediastinului. 3. Manifested neurotoxice cronice, sunt observate dupe administrarea de Metotrexat §i constau in atrofie corticale §i aparipa tardive de calcificSri in substanta alba. Ulterior se poate instala un tablou de atrofie corticala. 4. Manifested toxice hepatice determinate de Metotrexat §i Citarabina. Manifestkrile constau.in dureri abdominale, superioare, hepatomegalie, ascite, icter, cre§tere ponderaie. 5. Toxicitate neurologica periferica se manifests sub forma pplinevritei §i sindroamelor subocluzive-*. dupe administrarea alcaloizilor de Vinca. 6. Toxicitate dermatologies - necroza la locul adimnistrSrii determinate de extravazarea citostaticului poate apare dupe Adnamicina, Melfalan, Taxol. ' 117

Oncologie generals

Cap.DC. Chimioterapia

7. Fotosensibilizare La nivelul tegumentelor poate apare eritem, hiperpigmentare, descuamare, .vezicule. Reacjii fotoalergice pot surveni dupa 5-FU, MTX, DTIC, VLB DC.7. LOCUL CHIMIOTERAPIEI IN TRATAMENTUL MULTIMODAL __ Dupa locul pe care il ocupa in taratamentul oncologic, CMT poate fi: - Primara sau de inductie este tratamentul principal al acelor tum ori' chimiosensjbile, indiferent de stadiu, in timp ce celelalte m odality terapeutice loco-regionale (chirurgia §i RT joacS un rol secundar).1 - Adjuvant^- presupune administrarea citostaticelor dupa ce tumora primara a fost tratata radical printr-o alta modalitate terapeutica (chirurgie . sau - radioterapie). Scopul . este eradicarea micrometastazelor. Se recomanda la pacien^ii cu faictOri de rise crescuti pentru aparijia metastazelor la distanja. - Neoadjuvanta precede tratamentul . loco-regional §i este recomandata tumoriior avansate, cu rise metastatic crescut datorita volumuhii tumoral mare. Se adreseaza atat tumorii priinare cat §i micrometastazelor. - Paliativa - -se urmare§te prelungirea supraviejuirii §i/sau ameliorarea calita^ii viejii la pacienjii in stadii avansate locoregional §i la distanta la care nu mai exista posibilitatea vind,ecarii.

.

IX.8 m o d a l it At i ...T- ■

s p e c ia l e d e a d m in is t r a r e a

GMT

-

...

A

CMT I n PERFUZIE CONTINUA se administreaza tiirip de 48-120 ore, cu sisteme de poinpa programabiia care creeaza posibilitatea menjdnerii unei expuneri prelungite a i celulelor tumorale la agenjii citotoxici §i totodata o .ameliorare a tolerantei pacientului la efectele secundare imediate ale citostaticelor (mai ales 0 toxicitatea hematologica). Citostaticele utilizate sunt 5-FU, G-DDP, ADR. . t:

Oncologie generala

'

^

.

.Cap.DC: Chimioterapia

CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a otyine o concentrate' crescut^ de substante citotoxice .in contact direct cu seroasa peritoneal^. Sunt utilizate in special in cancere digestive §i ovariene: 5-FU, C-DDP, Taxol, Thiotepa. CMT INTRAARTERIALA consta in administrarea citostaticului direct in artera nutritive a tumorii, dupS introducerea unui cateter intra-arterial pe cale chirurgicalS sau radiologies, permit&nd cregterea concentratiei intratumorale a citostaticului §i =expuner.ea mimmS sistemica la efectele secundare. Cele mai utilizate localizSri sunt metastazele hepatice, tumorile hepatice primitive, tumorile cerebrale recidivate, sarcoamele extremitStilor. CMT ORALA. Scopul acestei modalitSti terapeutice este acela de a obtine o durata de expunere mai lungS la medicament §i reprezinta o modalitate ugoara de administrare in conditiile de ambulator la pacientii cu indice de performanJS depreciat. Cele mai freevente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU), Capecitabina (Xeloda)^ VP-16. ' ; CMT INTENSIVA (high dose) se bazeaza pe cregterea carititafii de citostatic administrate pe unitatea de tirnp (saptamanS) pentru. a permite ameliorarea -nivelurilor de raspuns-. §i. prelungirea supraviepiirii. ■Se poate realiza fie prin cregterea dozelor . de medicament, ■fie prin-. scurtarea intervalului dintre administrSri sau asociind cele doua modalitati. Administrarea factorilor de cregtere hematopoetici §i a celulelor stem hematopoetice periferice a permis cregterea dozelor unor agenji citostatici. Dezavantajul const# in morbiditate crescutS postchimioterapie ce implica masuri deosebite de ingrijire §i echipamente costisitoare. ■■

-

. ; IX. 9. ASOCIEREA CHIMIOTERAPIEI CU \ RADIOTERAPIA

ASOCIERE SECVENTXALA., Se administreaze succesiv, fiecare tratament pe r&nd, la maximul dozei tolerate, f&r£ a cregte toxicitatea secundai#. ASOCIERE CONCOMITENTA. * Se bazeaza pe efectul de radiosensibilizare, (adicS. a cregterii radiosensibilit^ii' celulelor hipoxice . care sunt cunoscute ca 119

Oncologie generals -

Cap-IX. Chimioterapia

radiorezistentej a unor citostatice cum sunt cisplatinul, hidroxiuree, taxanii. ■. Cancerele ORL, bronhopulmonare, col uterin, rect, vezica urinarS sunt localizSrile neoplazice in care radio-chimioterapia concomitants determina o supraviepiire §i un control local superior administrSrii secventiale.

B ibliografie

----- —. •

1. GHILEZAN N . - Metode de tratament - chimioterapia in . Oncologie General^, p.255 - 296, Editura M edicals, Bucure§ti, 1992 2. VIORICA NAGY Principiile chimioterapiei §i hormonoterapie, in Principii de cancerologie generals, p.118138. Editura M edicals UniversitarS Iuliu Hafieganu, Cluj Napbca,2067. > 3. MIRON L. - Principiile chimioterapiei anticancero&se, in Oncologie Generals, p. 261-302. Editura Egal, Bucure§ti, 2000.

.1 2 0 .;.

Oncologie generals

CUp.. X. Hormonoterapia

■CAPITOLULX HORMONOTERAPIA

Este definite ca tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin. blocarea actiuriii acestora la ravel ceiular. Principalele cancere hormono-dependente sunt cancerele de san, prostate, .endometru, in mai, mica. mSsurS de tiroida. Diversele metode de hormonoterapie (HT) pot fi grupate in urm&toarele categorii: - HT ablativS pentru cancerele de s&n §i prostata, - HT aditiva (sin , prostata, endometru), - HT de frenare in cancerul tiroidian. Hormonoterapia ablativa sau subpresivS consta*; in suprimarea unei secretii horinonale prin chirurgie sau iradiere, §i pot fi; castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare §i orhiectomia in cancerele de prostata. In cancerul de prostate orhiectomia este indicate in cazurile avansate cu metastaze osoase. Interventia chirurgicala suprimS 95% _din secretia de testosteron iar rezultatele sunt asem&n&toare tratamentelor cu estrogeni dar fSr8. efectele secundare ale acestora. In 50% din cazuri se obtine involutia prostatei §i un efect antialgic asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este ins& limitatS la 12anL. Suprarenalectomia §i hipofizectom ia nu se mai practice, altemativele medicamentoase ^existente fiind m ult mai eficace §i cu mai pujineefecte secundare. . • ' Hormonoterapia ‘ aditiva utilizeazS hormoni sexuali §i derivajii lor de sintez8 sau compu§ii nesteroidici. Actiunea lor poate fi competitive sau privative. 1. HT com petitive. Se realizeaz& cu compu§i care au afinitate crescuta pentru receptorii citozolici, ceea ce le permite s& se substituie hormonilor respectivi. In acela§i timp, aceasta substituire 121

Oncologie generala .

*

Cap. X. Hormonoterapia.

declan§eaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari tropi corespunzatori. estrogenii - au fost folositi mult in trecut in.tratamentul *, eancerelor mamare metastazate §i in cancerele de prostata * metastazate; azi se folosesc mult mai putin datorita ’ efectelor secimdare cardiovasculare. Preparate utilizate: estradiol, dietilstilbestrol §i clorotrianisen (TACE); Estramustin este o • ' combinatie de estrogen + agent alchilant. • - androgenii: au fost utilizaji in cancerul mam ar insa_ datorita rezultatelor modeste §i efectelor^ secundare (virilizare, _ trombembolii), nu-.se mai folosesc. Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut de§i dovezi experimentale §i clinice eviden£iaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari §i producjia de estrogeni. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat progestativi - modul de actiune este indirect asupra | axului hipotalamo-hipofizar §i consta in inhibarea prohormoiiilor. gonadotrofinici hipofizari §i o actiune directa de inhibare a proliferarii celulare. Megestrol acetat (Megace), medroxiprogesteron acetat (Farlutal) sunt preparatele cele mai utilizate in linia a-II-a §i aIll-a de tratament hormonal. Medroxiprogesteronul determine §i o cre§tere a apetitului §i c&§tig. ponderal, motiv pentru care sunt . ’. utilizate §i in terapia simptomatica. antiestrogenii - inhiba proliferarea celulara printr-un mecanism de competijie bloc&nd receptorii de. estrogeni. Medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifen, cu indicate in cancere . mamare cu receptor! estrogenici pozitivi. Alte preparate de generajia a-II-a sunt Toremifen, „Raloxifen. In cancerele mamare avansate, Tamoxifenul este utilizat ca HT de prima linie la pacientele cu— receptori de estrogeni §i progesteroni §i determina rate der&spuns d e '. 60-70%. Administrarea de lungSdurata a fost corelatS. cu o incident crescuta a adenocarcinoamelor de endometru. antiandrogenii - sunt steroidieni (acetatul de cyproteron) §i nesteroidieni: flutamid, bicalutamid); ace§tia actioneaza asupra dihidfOtestosteronului prin blocarea receptorilor citozolici §i nucleari. Se indicS. in cancerele de prostate. i

122

Oacologie geiieral ^

" ,I

1

Cap. X. Honnonoterapia

2. Hormonoterapia privativS determina o blocare a surselor de hormoni prin; suprimarea stimulilor hipofizari prin acela§i mecanism de reglare (analogii LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii antiaromatazici).

Inhibitorii functiei hipofizare §i gonadice (analogi LH-RH) determina o forma de castrare chimicS ce poate fi reversibilS dacS s e . aplicS pe 6 perioadS limitatS de timp (sub un an). Analogii LH-RH disponibili sunt Leuprolid acetat, Goserefih acetat (Zoladex). Indicajiile analogilpr LH-RHsunt cancerele de"*prostata_avansate, cancerele mamare avansate la femeile In premenopauzS, determina scSderea nivelelor .testosteronului §i estrogenilor c u . rezultate echivalente cu cele objinute prin castrare chirurgicala. Inhibitor! ai functiei suprarenale §i inhibitorii aromatazei Androgenii circulanji secretaji de suprarenal^ sunt convertiti in estrogeni sub actiuftea enzimei aromataza care convertefte , androgenii la estrogeni.. Aromataza se gSsefte nu numai in suprarenale dar §i in unele jesuturi precum tesutul adipos, ovare, mu§chi, glands mamara. Antiaromatezele determine o suprarenalectomie chimicS.fi in.acelafi timp blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Din. aceftia . ’fac parte: inhibitorii nesteroidieni de generatia I sunt aminoglutetimid, §i generajjia a Il-a: ■Fadrozol, Anastrazol (Arimidex). Inhibitorii steroidieni .. sunt formestan, exemestan. * r Se administreaza ca tratament hormonal .de linia a' Il-a in cancerele mamare stadii IV cu metastaze osoase in special. Hormonoterapia frenatorie - dupS tiroidectomie, pentrii cancer tiroidian, se administreazS hormoni tiroidieni cu scopul' de a inhiba secretia hipofizarS de TSH (care reprezintS un factor de cregtere pentru carcinoamele tiroidiene). ■

123

Oncologie generals '

Cap. X; Hormonoterapia

Bibliografie 1. MIRON L. - Hormonoterapia cancerelor in Oncologie Generali, p.303-308, Editura Egal, Bucurejti, 2000. 2. VIORICA NAGY - Principiile chimioterapiei $i hormonoterapie, in Principii de cancerologie generals, p.129150 in Principii de cancerologie generals. Editura Medicals UniversitarS Iuliu Hajieganu, Cluj-Napoca, 2007. j . 3. •GHILEZAN N. - Principii de tratament - Hormonoterapia in Oncologie Generals, p.300-332. Editura Me'dicala, Bucuregti, 1992.

Oncologie generals :

Cap. XI. Hiperteitnia |

CAPITOLULXI HIPERTERMIA Efecteie terapeutice ale hipertermiei au inceput s&fie studiate in secolul XX, de§i influenza favorabilS a temperaturilor crescute peste 40°C asupra evolutiei unui num&r mare de tumori maligne a fost cunoscutS din antichitate. Crile este cel Care a. demonstrat potentarea radioterapiei de cStre hipertermie la nivelul celulelor de melanom implantate la §oareci. Bazele biologice pentru combinarea hipertermiei cu iradierea in tratamentul cancerului constS in douS mecanisme biologice: radiosensitivitatea §i citotoxicitatea directs a hipertermiei. Se poate emite urmStoarea ipotezS: celulele hipoxice din centrul tumorii sunt relativ radiorezistente dar sunt termosensibile, in timp ce porjiunile periferice bine vascularizate ale tumcarii sunt mult mai sensibile la ' radiatii. Aceasta susline utilizarea terapiei combinate; iradierea §i cSldura; hipertermia este eficientS, in special impotriva celulelor hipoxice localizate in centrul tumorii, iar iradierea eliminS -celulele tumorale de la periferia tumorii, unde c&ldura ar fi mai putin eficientS. In experimentele lui Overgard pe neoplasme ‘ mamare acesta a raportat absents vindee&rii in cazul iradierii in doz& unicS de 1600 cGy, 22% curabilitate in cazul utiliz&rii hipertermiei (43°C, 60 minute) §i 77% curabilitate c£nd s-au utilizat ambele metode de tratament. Exists mai multe tehnici de termoterapie: - superficial^ care se adreseazS profunzimilor de p&n&la 6cm, - hipertermia interstitials in combinajie cU“brahiterapia, . - hipertermia profunda (regional^), .-.lupertermiaintregului-organism. ” T ; Hipertermia whole-body a .fost utilizatS pentru tratamentulbolii disemiriate, ca tratament unic sau In . combinatie cu chimipterapia. Poate . avea valoare nu doar in tratamentul bolii metastatice’ ci de asemenea, ca adjuvant, hr combinatie cu chimioterapia, pentru tratamentul micrometastazelor.

125

Oncologie generate

mu* '

Cap. XL Hipertermia

Bibliografie 1. CARLOS PEREZ, LUTHER W. BRADY, Principles and Practice of Radiation Oncology 1992, Second edition, Cap. 16, pag. '396, Lippincott Williams and Wilkins, 1992.

Oncologie generala

*

Cap. XII. Terapiile biologice

CAPITOLUL XII TERAPIILE BIOLOGICE Terapiile biologice se refera la acele tratamente antitumorale care utilizeaza acjiunea mecanismelor naturale de apSrare ale organismului impotriva tumorii §i/ sau substante implicate in diferentierea,proliferarea §i activitatea celulelor imune. 1. INTERLEUKINE ^ Interleukina 1 cuprinde 2 forme a §i p, joacii un rol important in procesele inflamatorii, indueand febra §i este implicate in inducerea ca§exiei neoplazice. Interleukina 2 este o citokina produsS de limfocitele T activate care dupS. ce se leagS de un receptor specific de supraf'ata limfocitelor T, mentine §i activeaza proliferarea limfocitelor T. De asemeijea cre§te activitatea limfocitelor *T killer §i induce activarea subpopiilatiei LAK '(limfocite Killer activate). Induce secretia altor citoldne, inclusiv IL1, interferon, y, INF a. Tumorile cele mai responsive la interleukina 2 sunt melanomul malign, cancerul renal . §i de colon. Problema cea mai important^, intratam entul cu interleukina este toxicitatea dependents de doza, manifestata prin febrS, emezS, oligurie, hipotensiune, efecte cardiovasculare: . , 2. INTERFERONII - sunt glicoproteine ca produs al celulelor infectate virale care protejeazS impotriva altor infeejii virale.. Mecanismele de actiune sunt: - actiune directs antivirals •- efecte angiogeneti.ee ^ . . - . efecte de stimulare a; apoptozei. - antiproliferative Interferonii cresc expresia antigenelor majore de histocomptatibilitate §i a antigenelor tumorale asociate. Interferonul alfa (IFN alfa) indicat in leucemia cu celule 1 paroase, melanomul metastatic. Interferonul beta este utilizat - in'’ trzrtamentul sclerozei multiple. — 127

Oncologiegenerals

‘ .

^

CapTXII.Terapiilebiologice *

Interferonul gainma prezinta o activitate antitumoralS slabs.. 3. FACTORII DE NECROZA TUMORALA - sunt citokine produse de macrofagul activat. Determine efecte imunomodulatorii, activeazS procuagulaza la niveltd celulelor endoteliale, determine o actiune antivirals §i o actiune citotoxicS directs, posibil prin inducjia radicalilor oxigen. Tratamentul melanoamelor extremitStilor §i a saxcoamelor de pSrji moi,~ in adrmmstrarea ca perfuzii pe membru hipertermic iz o la t-a determinat rate crescute derSspuns. ' 4. FACTORII DECRE§TERE HEMATOPOETICI Eritropoetina determine stimularea proliferarii, diferentierii §i recrutarea precursorilor eritroizi. Se indica in anemiile post xhlmioterapie. Factorii de stim ulate a coloniilor hematopoetice granulocitare (G-CSF) (Neupogen) are activitate proliferative pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile. Suiit utilizaji in practicS pentru a reduce efectele neutroperuei secundare tratamentului citostatic. • Factorii hematopoetici - de^_ stim ulate__ a.__ coloniilor granulocitare §i macrofagice (GM-CSF) au acjiune de stimulare a celulelor stem hematopoetice, a funcjiei neutrofilelor §i macrofagelor. 5. VACCINURILE TUMORALE - Debutul neoplaziei ar putea fi prevenit prin utilizarea unor vaccinuri derivate sau preparate din antigene, pentru acele cancere care sunt initiate sau provocate de virusuri. Dintre acestea virusul hepatitei B, implicat in etiologie hepatocarcinomului §i virusul HTLV 1 asociat etiologiei leucem iei cu celule T, ar putea fi.tinta unor vaccin&ri. De asemenea printre primele vaccinuri testate au fost §i cele .antiviruis Epsteiri-Barr §i anti H PV16; pentru canceru! de col uterin. 6. ANTICORPI MONOCLONALl sunt, molecule IgG, determina distrugerea celularS fie prin citotoxicitate dependents de anticbrpi sau dependents de complement. ~, . UrmStorii anticorpr monoelonali sunt utilizati in tratamentele oncologice: ““ .

Oncologie general^

Cap. XJL Terapiile biologiee '

Transtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat care blocheazS domeniul extracelular al receptorului HER-2/neu. Este . indicat la pacientele cu neoplasm, mamax metastatic cu supraexpresie a proteinei HER-2/ neu. Bevacizumab este un anticorp monoclonal anti-VEGF (vascular endotelial growth factor = factorul de cre§tere vascular endotelial). Este indicat In cancerele de colon metastatice, cancerele bronhopulmonare "non small cell". Rituxinrab~este un anticorp- monoclonal, -himericr Este indicat . in tratamentul limfoamelor non-Hodgkin cu celule B, CD20 pozitive. Cefuximab blocheazS receptorul factorului de crg§tere .epidermic (EGFR, epidermal growth factor receptor ),' §i este utilizat in tratamentul cancerelor de colon metastatice, in cancerele ORL in asociere cu radioterapia. AGENJIIANTIANGIOGENETICI Angiogeneza tumoralS crescuta se coreIeaz.

Cap'.' XEQ? Evaluarea. rezultatelor terapeutice.,^ _ UrmSrirea pacientului oncologic'

'ry1

tumori practic f&ra rSspuns la tratament: cancer pulmonar, , glioblastom multiform, tumori digestive. In perioada de securitate relativa se mentine riscul aparijiei celui de-al doilea cancer. Anumite localizari neoplazice se recomanda a fi urmarite §i dupa acest interval. -

Bibliografie 1. VIORICA NAGY - ' Urmarirea bolnavului- oncologic Evaluarea tratamentelor In oncologie in Principii do cancerologie generaia, p.155-166. Editura Medical! Universitara Iuliu Hajdegarm, Cluj Napoca, 2007. 2. GHILEZAN N . - Evolutia §i urmarirea bolnavului oncologic, Evaluarea tratamentelor in oncologie in Oncologie General!, p. 346-382, Editura Medicaia, Bucure§ti, 1992. 3. MIRON L. - Oncologie Generaia, Editura Egal, Bucure^tl, 2000.

Oncologie general^

Cap. XTV. Profilaxia cancerului

CAPITOLUL XIV PROFILAXIA CANCERULUI Profilaxia cancerului se bazeazS pe cunoa§terea factorilor etiologici ai bolii neoplazice. DupS scopul urmSrit §i momentul interventiei, acjiunile de prevenire a cancerului se pot grupa In 3 actiuni principale: - profilaxie primara, . profilaxie secundarS, - profilaxie ter^iara. . ; _ DupS datele din 1983 ale SocietStii Americane de Cancer se estimeaza cS aplicarea mSsurilor de profilaxie conform cuno§tin^elor actuale ar putea avea ca rezultat o diminuare cu aproape. douS treimi a morbiditStii §i mortalitStii oncologice. Profilaxia' primara- urmare§te identificarea §i "controlul factorilor de m ediu sau ai organismului care influenj;eazS aparitia cancerului §i include actiunile pe care o colectivitate sau un individ le pot tntreprinde pentru a-i evita. Principalul factor etiologic al cancerului este. tutunul, al cSrui totals eliminare ar avea ca rezultat o scSdere important# a morbiditStii §i mortalitStii oncologice, in special pentru cancerele pulmonare §i pentru cancerele de cap §i g£t. In prezent, in intreaga •lume se desfa§oarS adevSrate campanii im potriva fum atului, dar rezultatele, cu pujine excepjii sunt modeste, deoarece gradul de dependents la nicotinS. este mai putem ic decat la alcool. Societatea Americans; de Cancer recomanda un regim alimentar de protecjie impotriva bolilor neoplazice.. Alte recomandSri: v Evitarea .obezitSjii: se cunoa§te cS in cid en t caricerelor de corp uterin, vezicS biliarS rinichi, stpmac, colon, sSn este crescutS la persoanele obeze;. - * Diminuarea consumului total de'grSsim i: excesul de grSsimi din alimentatie este asociat cu canter de sSn, colon sau prostatS; 135

Oncologie generals

Cap: XIV. Profilaxiacancerului

- . Consum mai mare in fibre alimentare: cereale, fructe, zarzavaturi. Incidenta cancerului de colon este mai scSzuta la persoanele cu regim vegetarian; Evitarea ingerarii de lichide fierbinji; Consum zilnic de alimente bogate in vitamina A §i C. Vitamiria A scade riscul . cancerelor pulmonare, laringiene, esofagiene; - • Includerea in alimentatie de zarzavaturi din familia cruciferelor (var|&, conopida), care reduc ~riscul cancerelorgastrointestinale $fale aparatului respirator;" • • Consumul de alcool cu moderate. Cei care consume excesiv alcool, in special fum&torii, prezintd un rise crescut de aparitie a cancerelor cavit&tii bucale, laringelui; esofagului; Consum moderat de alimente pregatite sau conservate in fum, sare, mitriti. Aceste alimente sunt cimoscute ca favoriz£nd cancerul de stomac §i esofag; * - ' Efectuarea cu regularitate a exercifitilui fizic; exercitiul fizic, prin consumul de energie §i prin efectul imunomodulator, poate sS aibS o aejiune de profilaxie primar&; Evitarea expunerilor la soare, in. special intre orele 1015, c&nd intensitatea radiatiei ultraviolete este maximS. Profilaxia secundara constS in identificarea §i modificarea prin aejiuni adeevate a semnelor §i simptomelor care cu mare probabilitate sugereazS probabilitatea aparitiei uniii cancer invaziv. In acest cadru sunt cuprinse: - actiunile de depistare §i urm&rire a grupelor de rise crescut pentru antrmite localiz&ri, - chimioprofilaxia, — • - tratamentul precursorilor tumorali, • - modificarea modului de viatS la persoanele cu factori de rise. Profilaxie secundarS inseamnd mSsuri de depistare a leziunilor precanceroase, diagnosticul ‘ precoce la persoane asimptomatice. Acjiunile de screening au fost initiate pentru mai multe .localiz&ri, dar singurele cu adevSrat eficace sunt cele pentru cancerul de col uterin, s&n, neconcludente pentru cele digestive, (cu excepjia .136

•fj'vii inM-'ii'ii"W

Cap. XTV. Profiiaxia caricerului'

cancerului gastric In Japonia) cavitate bucala, vezica urinara, prostate §i f£rS valoare pentru cancerul pulmonar. . Pentru cancerul de col uterin se utilizeazS examenul citologic vaginal, care permite depistarea leziunilor precanceroase ale colului uterin, care cu tratamente minime, sunt vindecabile in proportie de 100%. Screening-ul in cancerul de col uterin se recomanda a se efectua dupa 18 ani, p£nS la v&rsta de 65 arii. Pentru cancerul mamar se utilizeazS ca metoda de screening mamografia, “ examenul clinic efectuat de medic specialist §i. autopalparea.' Intervalul dintre examinari depinde de v&rsta femeii §i de grupa de rise. . Cancerul de prostata este o un alt exemplu de screening §i se realizeazS prin utilizarea testului PSA combinat cu tu§eul rectal recomandat 1a-bSrba^ii peste 50 ani. In Japonia, unde cancerul gastric este o problems, important^ de sSnState publics, ac^iunile de depistare folosind examenul baritat cu radiografii in 6 incidente standard s-au soldat cu. rezultate favorabile, dar care in alte JSri> de exempiu in Finlanda nu au putut fi reproduse. Depistarea cancerelor de colon §i rect cu ajutorul testului hemocult nu a dat rezultate: in mSsurS sa. justifice organizarea unor aejiuni de masa. Diagnosticul precoce la persoane asimptomatice Impedimentul major al actiunilor de depistare este costul crescut atunci c&nd prevalenta bolii nu este at&t de ridicatS inc&t numSrul de bolnavi identificafi sS justifice prejul pe care comurtitatea este obligate sa il suporte. Cunoa§terea grupelor de rise §i mai ales a factorilor de rise individuali oferS medicuiui posibilitatea de a pune un diagnostic precoce la persoane asimptomatice cu ajutorul controalelor periodice. Anumite investigajii sunt efectuate in functie de; v&rstS §i se repetS cu o anumitS periodicitate, sunt orientate spre principalela organe susceptibile de a face un cancer. Dintre recomandSrile SocietStii Americane de Cancer pentru diagnosticul precoce la persoane asimptomatice, jnentionSm: - Rectoscopie, M,F, persoane peste 50 ani,.dupS 2 examinari anuale negative, se repeta la 3-5 ani - Testul hemocult - M, F, peste 50 ani, se repeta anual t n .3 S ^ S S ; i3 7

.... !'>)'"• j’.oneralS

Cap. XIV. Profilaxia cancerului

Tu§eul rectal - M, F, peste 40 ani, anual lixamen citologic vaginal - F, peste 18 ani, dupa 3 sau mai •••1111•