Acid Salicilic

Colegiul Național de Medicină și Farmacie ”Raisa Pacalo” CATEDRA Discipline Farmaceutice DISCIPLINA Chimia toxicologică

REFERAT Subiectul: ”Acidul salicilic, Acidul Acetilsalicilic și derivații Acidului Barbituric.”

A elaborat: eleva grupei 52 Popa Ecaterina

CHIȘINĂU 2013

Acid salicilic Generalități Acidul salicilic este un beta-hidroxi acid, avand o grupare OH adiacenta unui grup carboxil. Acest acid organic, cristalin si incolor este utilizat in sinteza organica si functioneaza ca un hormon de provenienta vegetala care genereaza un impact major asupra cresterii si dezvoltarii plantelor, fotosintezei, transpiratiei, captarii si transportului de ioni. De asemenea, acesta induce modificari genetice in structura cloroplastului. Acidul salicilic este cel mai cunoscut compus chimic similar, dar nu identic, cu componenta activa din aspirina. Acidul salicilic este un ingredient de baza pentru multiple produse indicate in tratarea bolilor de piele acnee, psoriazis, bataturi, veruci, keratoza foliculara, matreata. Utilizarea unor solutii care au o concentratie ridicata de acid salicilic provoaca hiperpigmentarea pielii in cazul persoanelor care au o culoare mai inchisa a pielii. Acidul salicilic este un compus organic solid, cristalin, de culoare albă, folosit în cea mai mare parte pentru obţinerea aspirinei şi a altor produse farmaceutice, printre care şi salicilatul de metil (ulei de rodie pitică, pentru medicamente şi condimente), salicilatul de fenil (pentru creme împotriva arsurilor solare şi învelişuri pentru pastile) şi salicilatul (un fungicid cutanat). Structura sa moleculară, cu formula C6H4(OH)COOH, constă dintr-un inel aromatic cu şase elemente şi un grup carboxil (-COOH) legate de atomi de carbon alăturaţi. Astfel, el este şi un fenol, şi un acid carboxilic. Acidul salicilic, precum şi anumiţi derivaţi ai acestuia există în mod natural în anumite plante, mai ales la speciile de Spiraea şi Salix (salcie). Este utilizat în cantităţi mari la producerea anumitor vopsele.

Răspîndire In natură acidul salicilic este pe larg răspândit. În stare liberă se gaseste in flori de romanită, in frunze de Cassia acutifolia; în formă de ester metilic acidul salicilic se afla in multe uleiuri eterice, de exemplu in uleiul de Caueteria procumbens, in uleiul de cuisoare etc. În plante esterul metilic al acidului salicilic este legat cu zaharurile in forma de glicozida, ce usor se hidrolizeaza sub influenta fermentilor.

Acidul salicilic a fost obtinut prima data prin oxidarea fenoloalcoolului saligeninei, care la randul sau s-a obtinut la hidroliza glicozidei salicina din scoarta de salcie- salix.

Descriere Acidul salicilic – cristale aciculare albe, usoare sau pulbere cristalina ,alba, fara miros, cu gust dulceag, apoi acru, insolubila in apa, solubila in alcool, eter dietilic si cloroform; p.t,=158-161 grade Celsius. Încălzit cu precauție, sublimează fără descompunere; prin încălzire bruscă se descompune, răspîndind un miros caracteristic de fenol.

Identificarea și Dozarea Pentru identificarea acidului salicilic se folosește reactia cu FeCl3 ; apare o colorație albastră- violet, care dispare la adăugarea unui acid mineral. Un interes deosebit prezintă și reacțiile cu soluția de CuSO4, se formează un complex colorat în verde; cu reactivul Marchi- colorație roșie. Determinarea cantitativă a acidului salicilic in preparatul medicamentos poate fi realizată prin urmatoarele metode: 1.Metoda de neutralizare în soluție alcoolică (indicator fenolftaleina) 2.Metoda bromatometrică.

Utilizare Se întrebuințează acidul salicilic extern ca antiseptic puternic.Încorporat în diferite preparate este folosit pentru tratamentul extern al unor afecțiuni dermatologice. Concentrațiile cheratolitice aplicate pepieleanormală produc necroză.Cheratoplastic în ulcere cutanate, micoze cutanate, eczema. În medicină se întrebuințează următoarele preparate –derivați ai acidului salicilic: 1.Sărurile acidului salicilic – salicilatul de sodiu 2.Amida acidului salicilic (salicilamida) si derivații ei 3.Esterii formați din contul grupei carboxilice (fenilsalicilatul, metilsalicilatul) 4.Esterii formați din contul grupei fenolice(acidul acetilsalicilic)

Acid acetilsalicilic

Istoria descoperirii Hipocrate, medicul grec după care s-a numit jurământul lui Hipocrate, a scris în secolul al V-lea î.Hr. despre o pudră amară extrasă din scoarța de salcie care avea puterea de a ușura durerile și de a reduce febra. Acest remediu este menționat în texte antice din Sumer, Egipt și Asiria. De asemenea, amerindienii foloseau scoarța de salcie pentru a ușura durerile de cap, febra, durerile de mușchi și reumatismul. Preotul Edmund Stone, din Chipping Norton, Anglia, a notat în 1763 că scoarța salciei este un remediu eficace împotriva febrei. Extractul activ al scoarței, numit salicină, după numele latin pentru salcia albă ( Salix alba ), a fost izolat în forma sa cristalină în 1828, de către farmacistul francez Henri Leroux și chimistul italian Raffaele Piria, care au reușit să separe acest acid în forma sa pură. Salicina este foarte acidă când este într-o soluție apoasă saturată, având un nivel pH de 2,4, de aici numele de acid salicilic. În 1839 s-a observat că acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. În 1897, un cercetător de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a înlocuit una dintre grupele funcționale hidroxil din acidul salicilic, cu o grupă acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sinteză și începutul industriei farmaceutice. Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problemă destul de controversată. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de altă parte, Arthur Eichengrün a spus în 1949 că el a plănuit și dirijat sinteza aspirinei, pe când rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza inițială a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrün. Versiunea lui Eichengrün a fost ignorată de istorici și chimiști până în 1999, când Walter Sneader de la Departamentul de Științe Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul și a ajuns la concluzia că Eichengrün a avut dreptate și că într-adevăr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenția aspirinei. Compania Bayer nu recunoaște această variantă nici până în ziua de astăzi.

Descriere Cristale albe aciculare sau lamele albe cu gust și miros slab acid, puțin solubile în apă, ușor-în alcool, solubile în cloroform,eter, in soluții de hidroxizi și carbonați. Acidul acetilsalicilic se obține prin acțiunea anhidridei acetic asupra acidului salicilic la încălzire pînă la 50-60 grade Celsius.

Identificare și Dozare Identitatea preparatului se stabilește după produsele de hidroliză. După fierberea preparatului cu soluția de NaOH și acidularea ulterioara a amestecului cade precipitat de acid salicilic. Dacă la precipitat (acid salicilic) se adauga clorura de fier ,apare colorație albastră-violetă. Determinarea cantitativă a acidului acetilsalicilic se poate face prin:

1.Metoda de neutralizare a grupei –COOH libere (farmacopeică); titrarea se face in mediu alcoolic, indicator fenolftaleina 2.Prin hidroliză, în prezența metiloranjului 3.Bromatometrică În intestin in mediu alcalin ACC se descompune eliberând salicilat de sodiu și acetat de sodiu.

Utilizare Aspirina are multe efecte deja binecunoscute, dar inca se mai descopera noi proprietati. Analgezic (inlatura durerea) - este folosita in cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii, dureri musculare, dureri articulare, dureri postoperatorii. Antipiretic (antitermic), Antiinflamator - indicata in reumatismul articular acut sau alte afectiuni articulare inflamatorii acute,Antiagregant plachetar Aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol in oprirea sangerarilor). Din acest motiv este folosita in prevenirea trombozelor (coagularea sangelui in artere sau vene) avand un rol important in prevenirea infarctului miocardic. In ultimii ani, Aspirinei i-au fost atribuite noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scaderea riscului de recidiva a cancerului de colon sau rectal, prevenirea anumitor tipuri de cataracta, prevenirea migrenelor severe. Contraindicatii Aspirina nu trebuie administrata la pacientii cu afectiuni gastro-intestinale (gastrita, ulcer gastroduodenal, hemoragii digestive), afectiuni grave hepatice sau renale, hipersensibilitate la Aspirina, hemofilie. Nu se administreaza cu 5-7 zile inainte de interventii chirurgicale si la copiii mai mici de un an. Se administreaza cu prudenta la persoanele care anterior au suferit gastro-intestinale, bolnavii cu insuficienta renala, astm bronsic, in cursul sarcinii si la copiii mici. Reactii adverse Administrarea Aspirinei, pe langa efectele benefice, poate determina: dureri abdominale, hemoragii digestive, ulcer gastric, epistaxis (hemoragie nazala), hemoragii ale gingiilor, reactii alergice. De aceea administrarea Aspirinei se recomanda a fi facuta dupa mese, eventual asociat cu un medicament antiacid sau utilizarea unui preparat tamponat.

Derivații Acidului Barbituric Derivaţii acidului barbituric se prezintă ca relaxanţi ai SNC şi se sdministrează deseori, ca somnifere sedative. Durata de acţiune a barbituricelor este foarte diferită: de la 15 minute (ultrascurte) până la o zi şi mai multe (de lungă durată). Din 2500 derivaţi ai acidului barbituric mai frecvent se foloseşte fenobarbital, barbitalul, ciclobarbital (etaminal de sodiu), barbamil şi altele. Barbamilul şi etaminal de sodiu sunt în lista narcoticelor. După proprietăţile fizico-chimice derivaţii acidului barbituric se referă la compuşii cu caracter acid.

Formula generală a barbituricelor: H N O N H

O C2H5 R O

Descriere Compusii din clasa barbituricelor sunt derivati ai acidului barbituric, ureida ciclica a acidului malonic. Cercetatorul belgian, Adolf von Baeyer, sintetizeaza in 1863 acidul barbituric. Descoperirea a survenit in ziua de St. Barbara, asa ca el a ales numele "barbiturate" ca o combinatie dintre St Barbara si "ureea". Primul derivat barbituric introdus in terapeutica a fost sintetizat de E. Fischer si Joseph von Meering in1903, acesta fiind acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal). In 1912 a fost introdus, acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital). Mai tarziu au fost descoperiti derivatii acidului tiobarbituric, compusi cu liposolubilitate marcata, cu latenta si cu o durata de actiune mai redusa. In functie de durata de actiune, derivatii barbiturici se clasifica astfel: - durata foarte scurta (15-20 min.) – prezinta o liposolubilitate mare, penetreaza rapid in creier, apoi se redistribuie. Sunt utilizate ca anestezice (tiopental, hexobarbital); - durata scurta (2-3 ore) - ciclobarbital, pentobarbital; latenta 15-20 de minute; - durata medie (aprox. 6 ore) - amobarbital; latenta 20-30 de minute; - durata lunga de actiune (8-10 ore) - fenobarbital, barbital; latenta aprox. 1 ora. Aceasta clasificare este cea mai utila din punct de vedere toxicologic. Urmatoarele actiuni ale barbituricelor prezinta importanta clinica: - hipnotica - caracterizata prin provocarea unui somn profund; - sedativa - acest efect se produce la doze mici; - anticonvulsivanta - prezentata de unii barbiturici (fenobarbital), in doze subhipnotice. Aceasta actiune sta la baza folosirii lor ca antiepileptice; - anestezica - caracteristica tiobarbituricilor, care prin administrare i.v. produc anestezie rapida; acestia sunt folositi uzual ca preanestezici, administrati inainte de aplicarea anestezicelor inhalatorii. Derivatii barbiturici patrund in organism pe cale digestiva sau parenterala (rar i.v.). Absorbtia are loc la nivelul stomacului, intestinului subtire si colonului, fiind usurata de liposolubililatea acestora. La nivel sangvin barbituricele se pot gasi atat in hematii, cat si in plasma. In plasma, o parte se afla sub forma libera, dializabila, iar alta parte este legata de proteinele plasmatice; in aceasta forma ei sunt vehiculati si distribuiti in tesuturi si organe.Formele nedisociate au selectivitate pentru tesuturile bogate in lipide lipofilie (SNC, tesut adipos). In cantitati mici se distribuie in oase si muschi, si in cantitati mari in tesuturi parenchimatoase (ficat, rinichi). Barbituricele traverseaza rapid bariera feto-placentara.

Sediul principal al biotransformarii barbituricelor este reprezentat de ficat, la nivelul microzomilor hepatici si respectiv de ficat, muschi, plasma, pentru derivatii acidului tiobarbituric. Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate: - barbituricii mai putin liposolubili se biotransforma partial si apoi sunt excretati in urina; - cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin activi, mai polari si ca atare mai usor de eliminat prin urina. Eliminarea barbituricelor se face in proportia cea mai mare la nivel renal. Derivatii barbiturici actioneaza ca inductori enzimatici: stimuleaza propria lor biotransformare (ca si biotransformarea altor substante), fapt care duce la instalarea tolerantei. Substanţa, formula chimică Barbital

O

H N

C2H5

O

C2H5

N H

O

Fenobarbital

C2H5

O

C6H5

N H

O

Ciclobarbital H N N H

2

O

pKa = 7,6 Ctox= 10 mg/l Clet= Perioada înjumătăţire 8-17 zile – 2-6

O C2H5

O

Amobarbital O H N CH

pKa = 7,3 Ctox= 40 mg/l Clet= 60 mg/l Durata acţiunii 10-18 ore Perioada de înjumătăţire – 4 zile Eliminarea în formă neschimbată – 30 %

O

H N

Barbamil

Caracteristice pKa = 7,8 – constanta de ionizare Ctox= 20 mg/l Clet= 40 mg/l Durata acţiunii 12-24 ore Perioada de înjumătăţire – 4 zile Eliminarea în formă neschimbată 70-40 %

O pKa = 7,9 Ctox= 9-15 mg/l Clet= Perioada înjumătăţire 8-40 zile – 1

5

CH2 - CH2 - CH - CH3

N H

O

CH3

Etaminal sodic Nembutal ONa N

C2H5

O N H

C O

CH CH3

(CH2)2

CH3

pKa = 8,0 Ctox= 10 mg/l Clet= 15 mg/l Durata acţiunii 4-8 ore Perioada de înjumătăţire – 4 zile Eliminarea în formă neschimbată – 10 %

Aceşti compuşii sunt rău solubili în apă, bine solubili în etanol, chloroform, eter, în soluţiile apoase ale bazelor. Solubilitatea în baze se lămureşte prin aceea, că în rezultatul tautomeriei în mediul basic prevalează formă ionică a barbituricelor. H N

C 2H 5

O N H

O-

OH

O

C2H5 O

barbital

N

C2H5

HO

C 2H 5

N O

forma acidă

N

OC2H5

HO

C 2H 5

N O

pH = 9,2

-

N

C 2H 5

O

C2H5

N O

pH 13

Identificarea Din reacţiile caracterice pentru toţi barbituricii, se poate de identificat câteva reacţii cu săruri de cobalt (III), reacţia murexidă, cu piridină şi săruri de cupru, H3C - CH -CH3 NH2 N O R1

Co

HN R2

O R1 R2

O

NH

O

O

O N

NH2 H3C - CH - CH3

III Dar reacţia cu săruri de cobalt dau rezultate şi sulfanilamidele, purinele, conţinând grupările – CO – NH -; - N = CH – NH2. Reacţia de formare a murexidului – sarea amonică a acidului tetrametil purpuric e caracteristică pentru barbital, fenobarbital, etaminal de sodiu, barbamil, tiopental. Aceşti barbiturici în prezenţa peroxidului de hidrogen, sării Mor, clorurii de amoniu şi soluţiei amoniacale formează culoare roză. Barbituricii cu săruri de cupru şi piridin formează compuşi greu solubili sub formă de precipitate amorfe şi numai barbital formează precipitat cristalin caracteristic de culoare violetă. Sub acţiunea piridinei se formează forma lactimică a barbituricelor, dar piridina cu sărurile de cupru formează ionul complex [Cu(Py)]2+. În rezultat se formează compuşi complexi (IV). O H N R1 O N R2 N O Cu O H N N R1 O R2 N O IV Proprietatea barbituricelor de a se dizolva în acid sulfuric concentrat cu formarea soluţiilor incolore se aplică pentru obţinerea formelor acide a barbiturucelor în formă de cristale caracteristice pentru fiecare barbiturat. Benzonal în acidul sulfuric concentrat se descompune în fenobarbital şi acid benzoic. O O O + C2H5 C2H5 H NH C6H5C N C6H5 + C6H5COOH C6H5 O O N O N O H H

Deaceea forma acidă a benzonalului se obţine în condiţii mai uşoare din metanol şi acid clorhidric (1:1). Pentru identificarea barbituricelor în analiza chimico-toxicologică se admit reacţii microcristaloscopice, cu care se identifică concentraţii mici de preparat (μg). Pentru aceasta se aplică câteva preparate de ioduri – clorzinciao, reactivul cupruiod, clorura de fer (III) în iodură de potasiu, soluţie alcoolică acidă de iodură de potasiu. Cu acest reactiv fiecare barbiturat formează precipitat cristalin ori amorf. După forma cristalelor formate se poate face concluzia barbituratului, care a participat la intoxicare. În tabelă sunt indicate cu semnul „+” precipitatele cristaline şi limita de identificare în probă.

Compuşii

Reactiv

Barbital Fenobarbital Barbamil Etaminal de sodiu Butobarbital Hexenal

Clorzinciod

Cupruiod

Clorură de fer în KI

+ 4 μg +7μg +4μg +6μg

Sol.alcoolică de KI +

+21μg + +6μg

+4 μg +1,8μg +0,5μg +6μg

+ + +

Săruri de cupru şi piridină +14 μg

+13,5μg

Spectrul UV al barbituricelor în solvenţi organici nu au absorbţie evidenţiată în regiunea 200-330 nm la mărimile acide şi neutre ale pH-ului. Analiza spectrofotometrică a barbituricelor se bazează pe proprietatea tautomeriei lactamlactimice la valorile bazice ale pH-ului.

Actiune toxica S-a demonstrat ca derivatii barbiturici potenteaza neurotransmisia inhibitoare mediata de GABA. La nivelul canalului de clor a fost identificat un loc de legare al barbituricelor. Barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului, spre deosebire de benzodiazepine care cresc probabilitatea (frecventa) de deschidere a canalului.

Intoxicatia acuta Intoxicatia acuta cu barbiturice poate surveni in mod accidental sau voluntar (in scop suicidar). Manifestarile clinice ale intoxicatiei acute cu barbiturice sunt variabile, in functie de doza, durata de actiune a substantei si de alti factori (varsta si uzura organismului). Dependent de acesti factori, din punct de vedere al efectelor centrale, se disting doua faze principale: - faza de debut: semnele clinice apar dupa 10-60 de minute de la ingerarea barituricelor. Ele se manifesta prin diverse tulburari, in deosebi de comportament, casindromul de "betie barbiturica" caracterizat prin mers ebrios, vorbire incoerenta, la care seadauga in functie de doza, somnolenta (doze mici), cefalee, vertij, uneori greata si voma. La doze mari intoxicatia debuteaza chiar cu coma. - faza de coma: Aceasta prezinta patru stadii: 1. stadiul I: coma superficiala: intoxicatul este in somn profund, raspunde la stimuli verbali foarte puternici. Tulburarile vegetative lipsesc. Reflexele cornean si fotomotor sunt prezente.

2. stadiul II: intoxicatul raspunde numai la stimuli nociceptivi (ciupituri, intepaturi). Reflexele osteotendinoase sunt abolite. 3. stadiul III: intoxicatul raspunde necoordonat la stimuli nociceptivi, este echilibrat respirator si circulator. 4. stadiul IV: coma profunda, flasca, cu areflexie totala, cu tulburari sfincteriene; mioza este inlocuita cu midriaza, pielea este umeda si rece. Se prabuseste circulatia, apar tulburari respiratorii. Pupila este miotica, reactiva in primele stadii, devine midriatica ulterior. Deprimarea respiratorie poate deveni manifesta in primele stadii ale comei, iar hipoglicemia poate agrava suplimentar deprimarea SNC. Sistemul cardiovascular este deprimat consecutiv deprimarii medulare ca si hipoxiei. In acest context se inregistreaza puls rapid, slab, cianoza, piele rece, scaderea diurezei, hipotensiune. Se poate de asemenea instala hipotermia, in special in stadiul III si IV al comei. Leziunile buloase ale pielii pot aparea in proportie de 4-7%, la nivelul degetelor, maleolelor si genunchilor. Aceste leziuni nu sunt patognomonice, deoarece pot aparea si in intoxicatia cu CO, amitriptilina, metadona, meprobamat, nitrazepam. Ca urmare a deprimarii mecanismelor centrale de control ale respiratiei, pe fondul unei deprimari generale si a comei, poate surveni decesul, in absenta ventilatiei artificiale si a masurilor de sustinere a functiilor vitale. Sunt considerate doze letale in cazul adultilor urmatoarele: - fenobarbital 6-10 g; - secobarbital, pentobarbital 2-3 g; - amobarbital 2-3 g.

Intoxicatia cronica Abuzul de substante psihoactive are urmatoarele particularitati stadiale: - consumul experimental (in scop recreational); - consumul regulat - consumatorul incepe sa lipseasca din ce ince mai mult de la scoala/serviciu, se ingrijoreaza sa nu piarda sursade procurare a drogului; - preocuparea zilnica - consumatorul pierde motivatia (scoala/serviciul ii devin indiferente); - dependenta - consumatorul nu poate face fata treburilorzilnice fara drog, neaga problema pe care o are, se produceinrautatirea conditiei fizice, dupa consum isi pierde controlul. Consumul cronic de barbiturice este caracterizat de: 1. Dependenta psihica- de fapt singura caracteristica,atat necesara cat si suficienta pentru a defini dependenta de drog.Dependenta fizica si toleranta pot fi prezente, dar niciuna nu estenici necesara, nici suficienta, prin ea insasi pentru a definidependenta de drog. Dependenta psihica reprezinta necesitatea de ordinpsihologic de a lua drogul, denumita in terminologia actuala "craving"(dorinta intensa de a retrai efectele substantei psihoactive), sireprezinta cauza recaderilor dupa perioade lungi de abstinenta. 2. Toleranta - caracterizata prinnecesitatea de doze semnificativ crescute pentru a obtine starea deintoxicatie sau efectul dorit sau prin efect diminuat substantial lacontinuarea folosirii aceleiasi cantitati. 3. Dependenta fizica - implica dezvoltarea tolerantei si asimptomelor de retragere (abstinenta) la incetarea folosirii drogului,ca o consecinta a adaptarii organismului la prezenta continua a unuidrog. In cadrul sindromului de dependenta,dependenta fizica reprezinta factorul de conditionare secundara, legatde teama de privare de drog si de incercarea permanenta de a evitasenzatiile neplacute cauzate de absenta drogului. Dependenta fizica se dezvolta ca rezultat al unei adaptari aorganismului in ceea ce priveste raspunsul la administrarea repetata aunei substante (drog), aceasta afectand echilibrul a diverse sisteme;ca rezultat, aceste sisteme sufera adaptari pentru a ajunge la un nouechilibru, pe fondul interventiei repetate a substantei respective. Inacord cu aceste mecanisme, dependenta fizica este definita ca o starede adaptare a organismului in care efectele primare ale unei substante(drog) si recontroalele generate de organism se echilibreaza deasemenea maniera incat nu functioneaza normal decat in conditiileprizelor regulate de

substanta (drog). La oprirea brutala aadministrarii, recontroalele nu mai sunt compensate de efectelesubstantei, conducand la o tulburare functionala, adesea cu manifestariclinice zgmomotoase, care pot imbraca aspecte periculoase, cu riscvital - sindromul de retragere. 4. Sindrom de abstinenta - estecaracterizat prin simptomele (incadrare si grad de severitatevariabile) care apar la incetarea sau reducerea dozei unui drog, inspecial narcotic, la care individul este adictiv si care a fostconsumata in mod repetat, obisnuit, pe o perioada prelungita si/sau indoze mari. Exista tendinta ca in prezent sa se inlocuiasca termenul de"sindrom de abstinenta" cu "sindrom de retragere". Sindromul deretragere, expresie a dependentei fizice, este unul din indicatoriisindromului de dependenta. Experimental, dar si la om s-a observat dezvoltarea tolerantei pentru actiunea hipnotica a barbituricelor, efect care apare dupa 10 - 20 de zile de administrare regulata. Nu se instaleaza toleranta pentru efectele adverse, insa exista cazuri de toleranta incrucisata pentru mai multe barbiturice. De obicei dependenta fizica se instaleaza in cazul administrarii dozelor mari, in timp indelungat. Dupa unii autori, folosirea zilnica pe o perioada mai mare de o luna in cantitati echivalente a 400-600 mg barbiturice cu durata scurta de actiune, poate justifica - in cazul intreruperii - aparitia sindromului de abstinenta grav. Intreruperea medicatiei poate fi urmata, dupa 24-48 de ore, de aparitia sindromului de abstinenta, care in cazuri grave este asemanator cu manifestarile din marele rau epileptic. In forma usoara si medie sindromul de abstinenta se manifesta prin: - neliniste, agitatie, - tremuraturi ale extremitatilor, - tahicardie, - mialgii, - transpiratii, - astenie, - ameteli, insomnie, - greturi si varsaturi, - febra, - colaps cardiovascular, - uneori confuzii, delir si halucinatii. Sindromul de abstinenta nu apare daca se recurge la scaderea treptata a dozelor. Desi sevrajul poate cuprinde manifestari usoare ca anxietate, discreta agitatie psihomotorie, anorexie si greata, se poate ajunge insa la un tablou clinic oarecum asemanator cu cel din delirium tremens (varsaturi, hipotensiune, pirexie, tremor, dezorientare, halucinatii). Un semn sever si de prognostic nefavorabil il reprezinta crizele comitiale, cauzate de perturbarea pragului convulsivant! In general, sindromul de abstinenta la sedative, este asemanator cu cel de la alcool, astfel incat a fost denumit de tip alcool-barbiturice. In cazul barbituricelor cu durata lunga de actiune, sindromul de abstinenta este atenuat.

Tratamentul intoxicatiei acute In absenta unui antidot, scopul terapiei ramane eliminarea toxicului si supravegherea functiilor vitale. Initial este evaluata functia respiratorie si se aplica oxigenoterapie, eventual intubatie oro-traheala si ventilatie asistata. Se insera un cateter venos pentru perfuzie Ringer-lactat, se administreaza glucoza, naloxon si tiamina. Decontaminarea digestiva: Aceasta vizeaza indepartarea toxicului de la nivelul tubului digestiv si/sau impiedicarea absorbtiei de la acest nivel.

Masurile de decontaminare digestiva presupun: - producerea vomei; - spalatura gastrica; - administrarea carbunelui activat; - administrarea de purgative osmotice. Eficienta acestor masuri creste cu cat ele sunt aplicate mai precocedupa ingestie. In cazul intoxicatiei acute cu barbiturice, motilitatea gastro-intestinala este diminuata si decontaminarea poate fi efectuata la 6-8 ore postingestie. Producerea emezei (varsaturii) - compusul practic unanimacceptat in acest scop este siropul de ipeca. Emeza este produsa prinmecanism mixt (central si periferic). Efectul se instaleaza in 15-30minute de la administrare. Precautii la bolnavii cu diateza hemoragica,in cazul sarcinii avansate, in caz de hipertensiune. Estecontraindicata producerea vomei in cazul copiilor sub 6 luni, in cazulcelor in stare comatoasa. Spalatura gastrica - aceasta metoda ramane utila mai ales lapacientii la care nu este indicata emeza. Protectia cailor respiratoriise realizeaza prin sonda orotraheala sau nasotraheala. Daca pacientuleste constient, cu reflexe pastrate, nu se practica intubarea si seasaza in decubit lateral stang cu capul in pozitie decliva. Se inseraun tub orogastric, pe care se introduc 200-250 ml solutie salina calda,care se lasa in stomac 1 minut, dupa care se dreneaza pasiv. Lavajulcomplet se efectueaza cu circa 2 litri de lichid. Administrarea carbunelui activat seriat - dupa emeza, spalaturagastrica sau in locul acestora, se recomanda carbunele activat care,prin remarcabila sa proprietate de a adsorbi un numar important detoxice, previne absorbtia digestiva a acestora. Retinem importantaremarcabila a administrarii precoce dupa ingestie. Doza uzuala de carbune activat este cuprinsa intre 30-100g sub forma de suspensie apoasa de cel putin 1/4.La voluntarii umani carbunele activat seriat scade timpul de injumatatire plasmatic al fenobarbitalului, de la 110 ore la 19 ore. La pacientii comatosi nu s-a demonstrat insa scaderea duratei acesteia. Administrarea de purgative osmotice - pentru incheiereaprocedurilor de decontaminare digestiva se recomanda purgative salinesau sorbitol, dupa carbunele activat. Purgativele mentionate nuinterfera cu proprietatile adsorbante ale carbunelui activat. Cresterea eliminarii barbituricelor din organism Diureza fortata - diureza alcalina creste net viteza de eliminare a fenobarbitalului (5-10 ori), dar este ineficienta pentru barbituricele cu durata scurta si medie de actiune. Hemodializa este eficienta pentru barbituricele cu durata lunga de actiune.In general se admite ca dializa este eficienta daca creste eliminarea toxicului cu cel putin 30% fata de clearance-ul uzual. Hemoperfuzia este metoda de epurare care presupune pasajul sangelui, prin pompare, printr-un dispozitiv "cartus" continand particule de carbune sau rasini non-ionice, acoperite cu diversi polimeri, pentru a preveni in special complicatiile de tip embolic. Hemoperfuzia are eficacitate superioara hemodializei in cazul intoxicatiei cu barbiturice de durata scurta si medie de actiune. Terapia de sustinere este necesara, deoarece in cazul intoxicatiei cu barbiturice cu durata lunga de actiune, coma aparuta poate fi de 2-3 zile, necesitand monitorizarea functiilor vitale, combaterea deprimarii miocardice, a edemului pulmonar, hipotensiunii, hipertermiei. Asigurarea functiei respiratorii se face prin supravegherea permeabilitatii cailor aeriene superioare (indepartarea secretiilor din faringe, laringe, trahee), intubatie oro-faringiana, orotraheala sau traheostomie. Administrarea de oxigen umidificat (4-6 l/min), respiratie artificila, la nevoie. Combaterea insuficientei circulatorii acute (colapsul) se face prin perfuzii, la care se adauga amine presoare (Norartrinal). Se administreaza antibioterapie in vederea combaterii complicatiilor bronho-pulmonare.