Ghiduri de Diagnostic Si Tratament in Neurologie

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României BĂJENARU, OVIDIU Ghiduri de diagnostic şi tratament în neurologie / Coordonator ştiinţific: Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru. – Ed. a 2-a, rev. şi adăugită. – Bucureşti : Amaltea, 2010 Bibliogr. ISBN 978-973-162-061-9 I. Băjenaru, Ovidiu (coord.) 616.8-071

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE EDIŢIA A II-A REVIZUITĂ ŞI ADĂUGITĂ Coordonator ştiinţific Prof. Dr. OVIDIU BĂJENARU ISBN 978-973-162-061-9 © EDITURA MEDICALĂ AMALTEA

Ghiduri de diagnostic şi tratament în neurologie

Coordonator ştiinţific

Prof. Dr. OVIDIU BĂJENARU

EDITURA MEDICALĂ AMALTEA www.amaltea.ro

Cuprins

Cuvânt înainte .......................................................................................................................................7

Ghid de diagnostic şi tratament pentru bolile cerebro-vasculare .............................................................8 Ghid de management al accidentului vascular cerebral ischemic şi atacului ischemic tranzitor 2008 .......................................................................................................................10 Ghid de diagnostic şi tratament pentru accidentele vasculare cerebrale hemoragice ........................79 Ghidul de management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale ..............................................100 Ghid de evaluare şi tratament de recuperare după accidentele vasculare cerebrale ........................148 Ghidul EFNS de recuperare cognitivă: Raportul Grupului de Lucru EFNS (2005) ..................................164 Ghid de diagnostic şi tratament în demenţe ..........................................................................................185 Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson ..............................................................................201 Ghid de diagnostic şi tratament în scleroza multiplă .............................................................................218 Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: Ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică .....................................................................................................................239 Epilepsia adultului – Ghid de diagnostic şi tratament ...........................................................................263 Ghidurile EFNS de tratament ale trombozei sinusurilor şi venelor cerebrale (septembrie 2005) ............................................................................................................................. 278 Recomandări privind testele neurofiziologice şi procedurile neuroimagistice în cefaleea non-acută .......................................................................................................................287 Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei – Raportul revizuit asupra directivelor EFNS .....................296 Ghidurile EFNS pentru tratamentul cefaleei în „ciorchine“ („cluster headache“) şi altor cefalalgii vegetative trigeminale ..........................................................................................313 Recomandările AAN-EFNS privind managementul nevralgiei de trigemen ..........................................328 5

6

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Ghidul EFNS privind terapia prin neurostimulare în durerea neuropatică ............................................348 Ghidul EFNS de tratament farmacologic în durerea neuropatică ..........................................................367 Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante: Raportul Grupului Comun de Lucru al EFNS şi al Peripheral Nerve Society – Prima revizuire (2010) ....................................................................387 Ghidul European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale .................................................................396 Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice: Raportul Grupului Comun de Lucru al EFNS şi Peripheral Nerve Society ...............................................................................................................404 Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare ..................................................416 Ghidul EFNS pentru utilizarea imunoglobulinelor cu administrare intravenoasă în tratamentul bolilor neurologice ..................................................................................................427 Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: Raportul Grupului de Lucru EFNS .....................................................................................................446 Ghidul EFNS de diagnostic și tratament al metastazelor cerebrale: Raportul Grupului de Lucru al EFNS .................................................................................................457 Ghidul EFNS pentru diagnosticul şi managementul sindromului post-polio. Raportul Comitetului EFNS ...............................................................................................................467 Ghid de diagnostic şi tratament în distoniile primare şi sindroamele distonie-plus .............................476 Ghidul EFNS pentru leziunea cerebrală traumatică uşoară: Raportul Grupului de Lucru EFNS (2002) ..........................................................................................491 Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcării periodice a membrelor în somn .......................................................................................................507 Raportul Grupului de Lucru EFNS privind managementul tulburărilor de somn la pacienţii cu boli neurologice (boli neurodegenerative și accidente vasculare cerebrale) – august 2007 ..................................................................................................................529

Cuvânt înainte

A

ceastă nouă ediţie a Ghidurilor de diagnostic şi tratament în neurologie este o reeditare revizuită şi adăugită a volumului similar publicat în anul 2005. Aceste documente aparţin Societăţii de Neurologie din România (SNR) şi nu autorilor care au avut ca misiune redactarea textelor ghidurilor în concordanţă cu datele actuale bazate pe dovezi ştiinţifice obiective privind aspectele de diagnostic şi de tratament ale afecţiunilor respective. În egală măsură, SNR îşi exprimă recunoştinţa faţă de cei care au redactat aceste ghiduri, care, cu profesionalism şi responsabilitate, au investit timpul lor preţios în această activitate utilă tuturor neurologilor din ţară. În concordanţă cu hotărârea Adunării Generale din mai 2009 a Societăţii de Neurologie din România, volumul de faţă conţine acele ghiduri redactate de grupuri de lucru ale Societăţii (care au fost supuse dezbaterii publice ale acesteia cu prilejul Adunării Generale menţionate, după care au fost aprobate prin vot unanim al acesteia) în raport cu particularităţile sistemului de asistenţă medicală actual din România, dar şi cu exigenţele ştiinţifice unanim acceptate pe plan internaţional, precum şi o serie de ghiduri deja redactate şi adoptate de societăţile ştiinţifice internaţionale cele mai reprezentative din domeniul neurologiei (European Federation of Neurological Societies, European Stroke Organization şi American Heart Association/American Academy of Neurology/American Stroke Association) pentru acele afecţiuni faţă de care Societatea de Neurologie din România a considerat că abordarea medicală trebuie realizată şi în ţara noastră în concordanţă cu normele internaţionale deja adoptate de aceste foruri. În facilitarea procesului de obţinere a dreptului de traducere, publicare şi de folosire în România a acestor ghiduri am beneficiat de ajutorul deschis şi necondiţionat, oferit cu multă prietenie pentru neurologii din România de către câteva personalităţi de primă mărime din neurologia mondială,

cărora le exprim şi public pe această cale mulţumirile noastre: Profesorului Vladimir Hachinski (Preşedinte în exerciţiu al World Federation of Neurology şi Editor-Şef al revistei „Stroke”), Profesorului Werner Hacke (Preşedinte în exerciţiu al European Stroke Organization), Consiliului executiv al European Federation of Neurological Societies precum şi conducerii Editurii Karger. Nu în ultimul rând doresc să mulţumesc colegilor mei din Clinica de Neurologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti, care au depus un efort enorm şi de mare responsabilitate în traducerea riguroasă a textelor ghidurilor originale din limba engleză, care să respecte cu exactitate toate aspectele şi sensurile corespunzătoare în limba română medicală: Conf. Dr. Cristina Tiu, Dr. Florina Antochi, Dr. Adina Roceanu, Dr. Doina Marinescu precum şi medicilor rezidenţi Dr. Elena Teracoasa, Dr. Atena Mergeani, Dr. Floriana Boghez şi Dr. Dan Popescu. De asemenea, aduc mulţumirile mele Dr. Bogdan Ovidiu Popescu – Secretar General al Societăţii de Neurologie din România pentru eforturile constante de organizare şi tehnoredactare şi medierea colaborării cu Editura Amaltea, cărora doresc să le mulţumesc, de asemenea, pentru colaborarea constantă în editarea Romanian Journal of Neurology şi a altor documente ale Societăţii. Forma finală a ghidurilor din acest volum a fost înaintată şi prin Comisia de Neurologie pentru adoptarea lor ca documente oficiale ale Ministerului Sănătăţii (de menţionat faptul că Ghidul de diagnostic şi tratament pentru bolile cerebro-vasculare, prezent şi în acest volum, a obţinut deja acest statut prin Ordinul Ministrului Sănătăţii publicat în Monitorul Oficial nr. 608 bis din 3 septembrie 2009). Bucureşti, 10 aprilie 2010 Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru Preşedintele Societăţii de Neurologie din România 7

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMÂNIA

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

8

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

A

cest ghid general cuprinde 3 ghiduri specifice destinate diferitelor subtipuri majore de accidente vasculare cerebrale şi modului specific de diagnostic şi tratament în funcţie de etapa de evoluţie (AVC ischemice şi hemoragice, prevenţie primară, managementul în timpul AVC acut, prevenţia secundară şi tratamentul de recuperare neurologică după AVC): 1. Primul ghid este traducerea în limba română a Ghidului European (ESO) pentru atacul ischemic tranzitoriu şi AVC ischemic. Pentru acest ghid, Societatea de Neurologie din România a primit dreptul de traducere de la autori (ESO) şi copyright-ul de la Editura Karger (v. documentul anexat). Traducerea a fost realizată de către Conf. Dr. Cristina Tiu, Dr. Florina Antochi şi Dr. Mihai Vasile. Prin hotărârea cu unanimitate de voturi a Adunării Generale a Societăţii de Neurologie din România din data de 15 mai 2009, la propunerea făcută de către Comitetul Director al Societăţii, s-a hotărât că prevederile acestui ghid sunt în totalitate valabile pentru diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor citate şi în România. 2. Al doilea ghid se referă la AVC hemoragice şi are două părţi: A. HEMORAGIA CEREBRALĂ INTRAPARENCHIMATOASĂ B. HEMORAGIA SUBARAHNOIDIANĂ ANEVRISMALĂ A. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcătuit din Prof. Dr. Ana Câmpeanu şi Prof. Dr. Mihaela Simu; textul final a rezultat în urma dezbaterilor în adunarea generală a Societăţii de Neurologie din România din data de 15 mai 2009, a proiectului propus de către Comitetul Director al Societăţii. Forma finală a textului a fost adoptată cu unanimitate de voturi de către Adunarea Generală a Societăţii de Neurologie din România la data mai sus menţionată. B. Ghidul pentru hemoragia subarahnoidiană reprezintă traducerea fidelă a Ghidului AHA/ASA din 2009, pentru care Societatea de Neurologie din România a obţinut dreptul de copyright de la American Heart Association. Traducerea a fost efectuată de către Dr. Florina Antochi şi Prof. Dr. Mihaela Simu. La propunerea Comitetului Director al Societăţii

9

Române de Neurologie, adunarea generală a Societăţii din data de 15 mai 2009 a hotărât că prevederile acestui ghid sunt aplicabile şi în ţara noastră, motiv pentru care s-a decis aplicarea sa şi în practica medicală din România. 3. Al treilea ghid se referă la tratamentul de recuperare şi neuroreabilitare după AVC. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcătuit din Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag; textul final a rezultat în urma dezbaterilor în Adunarea Generală a Societăţii de Neurologie din România din data de 15 mai 2009, a proiectului propus. Forma finală a textului a fost adoptată cu unanimitate de voturi de către Adunarea Generală a Societăţii de Neurologie din România la data mai sus menţionată. Textul integral al acestor ghiduri a fost analizat şi aprobat şi de către experţi externi din România, aparţinând altor specialităţi decât neurologia din România, care au responsabilităţi în realizarea unor prevederi limitate în situaţii particulare, din aceste ghiduri. Toţi aceşti experţi externi au asociat acordului lor şi câte o declaraţie prin care arată că nu au nici un fel de interese personale particulare în relaţie cu realizarea acestor ghiduri. Experţii externi care au avizat prezentul ghid sunt: • Prof. Dr. Mircea Cinteză – medic primar cardiolog şi medic primar de medicină internă; • Prof. Dr. Ştefan Florian – medic primar neurochirurg; • Conf. Dr. Elena Copaciu – medic primar ATI; • Conf. Dr. Delia Cinteză – medic primar medicină de recuperare.

Coordonator, Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru Preşedinte al Societăţii de Neurologie din România

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMÂNIA

Ghid de management al accidentului vascular cerebral ischemic şi atacului ischemic tranzitor 2008 Comitetul Executiv al Organizaţiei Europene de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization – ESO) şi Comitetul de Redactare ESO Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Marie-Germaine Bousser, Paris, Franţa; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italia; Álvaro Cervera, Barcelona, Spania; Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Charlotte Cordonnier, Lille, Franţa; László Csiba, Debreţin, Ungaria; Antoni Davalos, Barcelona, Spania; Hans- Christoph Diener, Essen, Germania; José Ferro, Lisabona, Portugalia; Werner Hacke, Heidelberg, Germania; Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie; Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Franţa; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; Jean-Louis Mas, Paris, Franţa; Heinrich P. Mattle, Berna, Elveţia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Bo Norrving, Lund, Suedia; Victor Obach, Barcelona, Spania; Stefano Paolucci, Roma, Italia; E Bernd Ringelstein, Münster, Germania; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Göteborg, Suedia; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia; Danilo Toni, Roma, Italia; Rüdiger von Kummer, Dresda, Germania; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Adresa de corespondenţă: Werner Hacke MD PhD, Department of Neurology, Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg Germania

Cuvinte cheie: ghid, accident vascular cerebral (AVC), prevenţie, educaţie, unitate de urgenţe neurovasculare (Stroke Unit), imagistică, tratament acut, reabilitare

CT – tomografie computerizată (computed tomography) CTA – angiografie prin tomografie computerizată (computed tomography angiography) CV – cardiovascular DSA – angiografie cu substracţie digitală (digital subtraction angiography) DTC – examen Doppler transcranian DU – departamentul de urgenţe DWI – imagistică de difuzie prin rezonanţă magnetică (diffusion-weighted imaging) EAC – endarterectomie carotidiană ECG – electrocardiografie EEG – electroencefalografie EFNS – Federaţia Europeană a Societăţilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies)

ACI – artera carotidă internă ACM – artera cerebrală medie ADC – coeficient de difuzie aparentă (apparent diffusion coefficient) ADL – activităţile vieţii curente (activities of daily living) AIT – atac ischemic tranzitor AOS – apnee obstructivă de somn AR – risc absolut (absolute risk) ARM – C – angiografie RM cu substanţă de contrast CI – interval de încredere (confidence interval) 10

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

EP – embolie pulmonară ESO – Organizaţia Europeană de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) ETO – ecocardiografie transesofagiană ETT – ecocardiografie transtoracică EUSI – Iniţiativa Europeană pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA – fibrilaţie atrială FLAIR – fluid attenuated inversion recovery FOP – foramen ovale patent GCP – bună practică clinică (good clinical practice) GEP – gastrostomă enterală percutanată HGMM – heparină cu greutate moleculară mică HIC – hemoragie intracerebrală HNF – heparină nefracţionată HR – raport de risc (hazard ratio) INR – raport internaţional normalizat (international normalized ratio) ISRS – inhibitor selectiv al recaptării serotoninei iv – intravenos LCR – lichid cefalorahidian LDL – lipoproteine cu densitate mică (low density lipoprotein) mRS – scor Rankin modificat NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NG – nazogastric NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS – National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH – numărul de pacienţi de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT – numărul de pacienţi necesari a fi trataţi pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR – odds ratio (raportul cotelor) PIC – presiune intracraniană PUK – pro-urokinază QTc – interval QT corectat pentru frecvenţa cardiacă RR – risc relativ rtPA – activator tisular al plasminogenului recombinat SAC – stentarea arterei carotide SCR – studiu clinic randomizat

11

SMU – servicii medicale de urgenţă TA – tensiune arterială TVP – tromboză venoasă profundă PREFAŢĂ Acest ghid reprezintă actualizarea Recomadărilor de management al accidentului vascular cerebral elaborate de Iniţiativa Europeană pentru Accidentul Vascular Cerebral (EUSI), care au fost iniţial publicate în această revistă în anul 2000 [1,2] şi ulterior traduse în mai multe limbi printre care spaniola, portugheza, italiana, germana, greaca, turca, lituaniana, poloneza, rusa şi chineza mandarină. Prima actualizare a recomandărilor a fost publicată în 2003 [2]. În 2006 EUSI a decis ca un grup mai mare de autori să pregătească următoarea actualizare. Între timp a luat fiinţă o nouă Societate Europeană de Accident Vascular Cerebral, Organizaţia Europeană de Accident Vascular Cerebral (ESO) care a preluat sarcina de a actualiza ghidurile. În consecinţă, noile recomandări au fost pregătite de membri atât ai fostului Comitet de Redactare al EUSI cât şi ai ESO (vezi anexa). Membrii grupului de redactare s-au reunit la Heidelberg, Germania, pentru 3 zile, în decembrie 2007, pentru a finaliza noile recomandări. Membrii Comitetului de Redactare au fost împărţiţi în 6 grupuri pentru subiecte diferite. Fiecare grup a fost prezidat de doi colegi şi a inclus până la încă cinci experţi. Pentru a evita subiectivismul sau conflictele de interese niciunul dintre preşedinţi nu a fost implicat major în studii clinice sau alte studii discutate în grupul respectiv. În plus, un formular detaliat de declarare a conflictelor de interese se află în dosarul editorului revistei şi este ataşat versiunii electronice a acestui articol. Totuşi, datorită numărului mare de autori, declaraţiile detaliate nu se regăsesc în articolul tipărit. Aceste ghiduri acoperă atât accidentul vascular cerebral ischemic, cât şi atacurile ischemice tranzitorii (AIT), care sunt acum considerate ca fiind o singură entitate. Dacă recomandările diferă pentru cele două afecţiuni, se va menţiona în mod explicit; dacă nu, recomandările sunt valabile pentru ambele afecţiuni. Există sau sunt în pregătire ghiduri separate pentru hemoragia intracerebrală [3] şi hemoragia subarahnoidiană. Clasele de evidenţă şi nivelurile de recomandări folosite în aceste ghiduri sunt definite în funcţie de criteriile Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice (EFNS) (Tabelul 1, Tabelul

12

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

2). Manuscrisul acoperă adresarea pacienţilor şi managementul în urgenţă, serviciile de unitate neurovasculară, diagnosticul, prevenţia primară şi secundară, tratamentul general al accidentului vascular cerebral, tratamentele specifice incluzând managementul acut, managementul complicaţiilor şi recuperarea. Modificările ghidurilor antrenate de publicarea de noi date vor fi continuu incluse în versiunea online care se găseşte pe website-ul ESO (www.esostroke.org). Cititorul este sfătuit să utilizeze versiunea online în luarea deciziilor importante. INTRODUCERE Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezintă una dintre cauzele principale de morbiditate şi mortalitate pe plan mondial [4]. Există diferenţe de prevalenţă, incidenţă şi mortalitate între ţările din Estul şi respectiv Vestul Europei. Aceste diferenţe pot fi explicate prin diferenţele între factorii de risc, în special a hipertensiunii arteriale, ducând la apariţia unor AVC mai severe în ţările din Estul Europei [5]. Între ţările din vestul Europei se observă diferenţe regionale. AVC reprezintă cea mai importantă cauză de morbiditate şi dizabilitate pe termen lung în Europa, iar modificările demografice au dus la o creştere atât a incidenţei cât şi a prevalenţei acesteia. AVC reprezintă a doua cauză de apariţie a demenţei şi cea mai frecventă cauză de epilepsie la vârstnici, precum şi o cauză frecventă de depresie [6,7]. Mai multe ghiduri şi recomandări cu privire la managementul AVC sau de management al unor aspecte specifice ale AVC-ului au fost publicate în ultimul deceniu [2,8-18]. Mai recent, declaraţia revizuită de la Helsingborg s-a focalizat asupra standardelor de îngrijire şi asupra nevoilor de cercetare din Europa [19]. În viitor, o armonizare globală a ghidurilor de AVC va fi în atenţia Organizaţiei Mondiale de AVC, sprijinită de ESO şi de alte societăţi regionale şi naţionale de AVC. INFORMAREA ŞI EDUCAREA PUBLICULUI: Recomandări: • Programele educaţionale de creştere a capacităţii de identificare şi recunoaştere a AVC de către populaţie sunt recomandate (clasa II, nivel B)

• Programele educaţionale de creştere a capacităţii de identificare a AVC efectuate în rândul diferitelor categorii profesionale (paramedici şi medici de urgenţă) sunt recomandate (clasa II, nivel B) Conceptul „timpul înseamnă creier” înseamnă că tratamentul AVC-ului trebuie să fie considerat o urgenţă. De aceea, evitarea întârzierilor trebuie să fie principalul deziderat în faza acută prespitalicească a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicaţii în ceea ce priveşte recunoaşterea semnelor şi simptomelor accidentului vascular cerebral de către pacient, rude sau de către cei prezenţi, natura primului contact medical şi mijloacele de transport la spital. Întârzierile în timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri [20]: • La nivel populaţional – întârzieri în recunoaşterea simptomelor de AVC şi în contactarea serviciilor de urgenţă • La nivelul serviciilor de urgenţă şi medicilor de urgenţă unde pacienţii cu AVC nu au prioritate • La nivel spitalicesc din cauza întârzierilor în efectuarea imagisticii cerebrale şi a îngrijirii ineficiente din spital. O mare parte din timp se pierde în afara spitalului [21]: pentru pacienţii cu AVC din Portugalia ce se prezintă la spitale universitare, aceste cauze extraspitaliceşti reprezintă aproximativ 82% din cauzele de întârziere a tratamentului [22]. Studiile au identificat factori demografici, sociali, culturali, comportamentali şi clinici asociaţi cu o întârziere, prin prelungirea timpului prespitalicesc, factori care vor trebui să reprezinte ţinte ale campaniilor eduaţionale [23, 24]. Intervalul de timp scurs de la debutul simptomatologiei până la apelarea serviciilor medicale reprezintă partea predominantă a întârzierii de cauză prespitalicească [25-28]. Principalele motive pentru contactarea întârziată sunt reprezentate de lipsa de recunoaştere a simptomelor de AVC, a gradului lor de severitate, dar şi un grad de refuz al bolii şi speranţa că simptomele se vor ameliora. Acest lucru sugerează că acţiunea de educare a populaţiei în recunoaşterea simptomelor de AVC şi schimbarea atitudinilor faţă de AVC-ul acut, poate reduce timpul scurs de la debutul simptomatologiei şi până la implicarea serviciilor medicale de urgenţă.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

De cele mai multe ori contactul este realizat de un membru al familiei şi mai rar de pacient [28-30]. Astfel, iniţiativele de informare şi educare trebuie sa fie direcţionate atât asupra pacienţilor cu risc crescut de AVC, dar şi asupra persoanelor din jurul acestora. Recunoaşterea AVC-ului depinde atât de factorii demografici şi socio-culturali cât şi de nivelul de cunoştinţe al personalului medical. Cunoaşterea semnelor de alarmă pentru AVC variază foarte mult, în funcţie de simptomatologie şi depinde şi de modul de formulare a întrebărilor (adică deschise sau cu variante multiple) [31, 32]. În timp ce majoritatea populaţiei consideră că AVC-ul este o urgenţă care necesită îngrijire medicală imediată, în realitate doar până la 50% dintre ei cheamă serviciile medicale de urgenţă. În multe cazuri primul contact cu aceste servicii medicale de urgenţă se face printr-un membru al familiei sau prin medicul de familie. În unele studii, între 45 şi 48% dintre pacieţi au fost trimişi prin intermediul unui medic de familie [29,33-36]. Mai multe studii au arătat că între 33 şi 50% dintre pacienţi îşi recunosc propriile simptome de AVC. Există diferenţe importante între cunoştinţele teoretice privind AVC-ul şi reacţia acută în caz de AVC. Unele studii au arătat că pacienţii cu o bună cunoaştere a simptomelor de AVC nu ajung mai devreme la spital. Cele mai frecvent utilizate surse de informaţii sunt mass-media [37-39], rudele sau prietenii cu cunoştinţe în domeniu, foarte rar apelându-se la surse de informare precum tratatele medicale sau medicii generalişti [40-44]. Sursele de informare apelate variază cu vârsta; astfel, vârstnicii obţin informaţii din campaniile de sănătate sau de la medicul generalist, în timp ce tinerii preferă informaţiile de la TV [38-40]. Studiile intervenţionale au măsurat efectul educaţiei în recunoaşterea simptomelor de AVC. 8 studii non-randomizate au măsurat impactul măsurilor educaţionale asupra întârzierilor prespitaliceşti şi asupra efectuării trombolizei [45-52]. În şase studii intervenţia a fost un program educaţional combinat adresat populaţiei, cadrelor medicale şi paramedicilor, în timp ce în două studii aceste programe educaţionale s-au adresat doar populaţiei. Doar unul dintre proiecte a inclus şi un grup de control (TLL Temple Foundation Stroke Project) [50, 51].

13

Toate studiile au avut un design pre- şi post-AVC. Utilizarea trombolizei a crescut după desfăşurarea programului educaţional în grupul intervenţional al studiului Temple, dar numai pentru următoarele 6 luni după finalizarea programului [51]. Acest aspect sugerează faptul că programele educaţionale populaţionale trebuie să fie repetate pentru a menţine o atenţie crescută a populaţiei asupra AVC-ului. Programele educaţionale trebuie să vizeze atât paramedicii, cât şi personalul din departamentul de urgenţă, astfel încât să îmbunătăţească identificarea şi să grăbească transferul către spital [53]. Programele destinate paramedicilor cresc cunoştinţele despre AVC, deprinderile clinice şi capacitatea de comunicare şi scad întârzierile de cauze prespitaliceşti [54]. Programele de educaţie privind noţiunile de bază în AV destinate studenţilor la medicină din primul an de facultate au fost asociate cu un grad crescut de reţinere a cunoştinţelor [55]. Valoarea educaţională a programelor postuniversitare este una general recunoscută, dar programele de educaţie destinate specialiştilor în AVC sunt extrem de heterogene în ţările europene. Cu scopul de a compensa această heterogenitate şi de a creşte numărul de specialişti în îngrijirea AVC, unele ţări precum Marea Britanie şi Franţa au dezvoltat şi implementat o curiculă naţională. Alte ţări au optat doar pentru o educare în cadrul pregătirii generale în specialitate. În scopul armonizării programelor educaţionale au fost dezvoltate un Program European de Master (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/stroke medicine/index.php) precum şi un program anual de şcoli de vară dedicate îngrijirii AVC-ului (http:// www.eso-stroke.org/). ÎNDRUMAREA ŞI TRANSFERUL PACIENŢILOR Recomandări: • Contactarea imediată şi preluarea cu prioritate a apelurilor în dispeceratul serviciului medical de urgenţă (clasa II, nivel B) • Transportul prioritar cu anunţarea în prealabil a spitalului (extern sau intern) este recomandabil (clasa III, nivel B) • Pacienţii cu suspiciune de AVC trebuie să fie transportaţi fără întârziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgenţe nouro-vasculare şi care să poată să îi

14

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

•

•

•

•

•

administreze tratamentul cât mai rapid (clasa III, nivel B) Dispecerii şi personalul de pe ambulanţă, instruiţi, trebuie să fie capabili să recunoască semnele incipiente de AVC, apelând la instrumente simple precum testul FaceArm-Speech (clasa IV, GCP) Este recomandabil triajul imediat în departamentul de urgenţă, evaluarea clinică, de laborator şi imagistică, diagnosticul corect, decizia terapeutică şi administrarea tratamentului de urgenţă la spitalul primitor (clasa III,nivel B) În cazul zonelor rurale sau cu acces dificil trebuie să existe posibilitatea unui transfer aerian pentru îmbunătăţirea accesului la tratament (clasa III, nivel C) Trebuie să fie disponibile programe de telemedicină pentru zonele rurale (clasa II, nivel B) Pacienţii cu suspiciune de AIT trebuie să fie transportaţi fără întârziere la o clinică specializată în AIT sau la un centru medical cu unitate de urgenţe neurovasculare care să poată oferi o evaluare expertă şi un tratament de urgenţă (clasa III,nivel B)

Tratamentul de succes pentru pacientul cu AVC trebuie să înceapă prin recunoaşterea de către populaţia generală cât şi de specialişti a faptului că acesta reprezintă o urgenţă medicală, similar cu infarctul de miocard sau traumatismele [56]. În practică se cunoaşte că majoritatea pacienţilor cu AVC ischemic nu primesc tratament cu activator recombinat de plasminogen tisular (rtPA) deoarece nu ajung în timp util la spital [22, 36,57,58]. Îngrijirea în urgenţă a pacienţilor cu AVC acut depinde de funcţionarea unui lanţ alcătuit din 4 paşi: • Recunoaşterea rapidă şi reacţionarea rapidă în faţa semnelor de AVC sau AIT • Apelarea imediată şi preluarea prioritară la nivelul serviciilor medicale de urgenţă • Transportul prioritar şi anunţarea în prealabil a spitalului ce va primi pacientul • Triajul clinic imediat la camera de gardă, evaluarea clinică, de laborator şi imagistică, diagnosticul corect şi tratamentul adecvat la spitalul primitor Atunci când pacientul are nişte simptome ce sugerează AVC, pacientul sau familia acestuia trebuie

să anunţe serviciul medical de urgenţă care trebuie să aibă un algoritm electronic validat pentru diagnosticul de AVC prin intermediul întrebărilor din interviul telefonic [33, 59]. Dispecerii şi paramedicii trebuie să fie capabili să pună diagnosticul de AVC apelând la instrumente simple precum testul FaceArm-Speech [60]. Ei trebuie să identifice şi să ofere ajutor adecvat pacienţilor ce necesită îngrijiri de urgenţă, deoarece pot să apară complicaţii precoce sau comorbidităţi precum alterarea stării de conştienţă, convulsii, vărsături sau instabilitate hemodinamică. Pacienţii cu suspiciune de AVC trebuie să fie transportaţi fără întârziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgenţe neurovasculare, capabil să ofere tratamentul de urgenţă. Pacienţii cu debut al simptomelor de mai puţin de 3 ore trebuie să aibă prioritate în evaluare şi transport [20]. În fiecare comunitate trebuie să se organizeze o reţea de unităţi de urgenţe neurovasculare sau, atunci când acestea nu sunt disponibile, o reţea de centre medicale care să ofere îngrijiri pacienţilor cu AVC acut. Aceste reţele trebuie să fie cunoscute atât de populaţie, cât şi de sistemele de transport medical şi de specialiştii din domeniul sanitar [61, 62]. Dacă un medic primeşte un telefon sau consultă un pacient cu suspiciune de AVC, trebuie să asigure un transport preferabil prin sistemul medical de urgenţă către cel mai apropiat spital cu unitate de urgenţe neurovasculare, ce oferă îngrijiri specifice şi tratament precoce. Dispeceratul trebuie să informeze unitatea medicală şi să descrie statusul clinic al pacientului. Membrii familiei sau cunoscuţii pacientului care pot să descrie debutul simptomatologiei sau antecedentele medicale ale pacientului trebuie să însoţească pacientul. Puţine studii intervenţionale au examinat impactul scăderii timpului scurs de la debutul simptomatologiei până la sosirea la spital şi accesibilitatea la tratament rapid pentru o proporţie mare de pacienţi. Majoritatea acestor studii a avut un design pre şi post intervenţional, dar niciunul nu a fost în orb sau randomizat referitor la intervenţie sau la evaluarea prognosticului şi nici nu a avut grup de control [23, 53]. Tipurile de intervenţii au inclus programe educaţionale şi programe de deprinderi practice, transfer aerian, telemedicină şi reorganizarea protocoalelor pre şi intraspitaliceşti pentru pacienţii cu AVC acut.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Prezentarea directă la departamentul de urgenţă prin intermediul ambulanţei sau al serviciilor medicale de urgenţă reprezintă cel mai rapid mod de adresare [28, 53, 63-65]. Transportul aerian cu elicopterul poate să reducă timpul scurs între trimitere şi sosirea la spital [66, 67] şi promovează accesul la tromboliză în zonele rurale sau fără acces [68]. În ariile mixte urban-rural rutele aeriene şi terestre pot fi comparate cu ajutorul unor reguli simple [69]. Nici un studiu nu a comparat modul de transport aerian sau terestru pentru pacienţii cu AVC acut. Într-un studiu, predominant la pacienţi cu traumatisme, transportul terestru a fost mai rapid pentru distanţe mai mici de 16 km de spital, iar transportul aerian, cu dezavantajul unui dispecerat mai dificil, a fost mai rapid în cazul distanţelor mai lungi de 72 km [70]. Un studiu economic a arătat că transferul aerian al pacienţilor cu suspiciune de AVC ischemic în vederea efectuării unei eventuale trombolize este cost-eficient [71]. Telemedicina cu echipamente de video-conferinţă bidirecţionale ce oferă servicii de sănătate sau care asistă personalul medical aflat la distanţă este o metodă fezabilă, validă şi justificată de facilitarea efectuării trombolizei pentru pacienţii aflaţi la distanţă sau în spitale rurale, atunci când transportul prompt terestru sau aerian nu este posibil. Calitatea tratamentului, frecvenţa complicaţiilor şi prognosticul pe termen scurt şi lung sunt similare pentru pacienţii trataţi cu rtPA prin intermediul unei consultaţii cu ajutorul telemedicinei la nivelul spitalelor locale cu cei trataţi în spitale universitare [72-81]. Activarea unui cod de AVC ca o infrastructură specială cu apelarea imediată a neurologului specialist din unitatea de urgenţe neurovasculare şi transferul prioritar al pacientului către acest centru s-a dovedit a fi o metodă eficientă de creştere a ponderii pacienţilor trombolizaţi şi, de asemenea, de scurtare a întârzierii de cauze prespitaliceşti [82, 83]. Studiile recente comunitare şi spitaliceşti au demonstrat un risc crescut de AVC imediat după un AIT [6, 84]. Studiile observaţionale au arătat că evaluarea urgentă în cadrul unei clinici de AIT şi iniţierea imediată a tratamentului reduce riscul de AVC după AIT [85, 86]. Această observaţie subliniază nevoia unui transfer rapid al pacientului cu AIT în vederea evaluării de specialitate şi iniţierii tratamentului.

15

MANAGEMENTUL DE URGENŢĂ Recomandări: • Organizarea unor reţele şi sisteme de îngrijire a pacienţilor cu AVC acut atât la nivel pre- cât şi intra-spital (clasa III, nivel C) • Sunt recomandate unele teste rezentate în tabelul 3 (clasa IV, nivel GCP) Întârzierile intraspitaliceşti pot să ocupe 16% din totalul timpului pierdut de la debutul simptomatologiei până la efectuarea examenului CT [22]. Cauze de întârziere intraspitalicească sunt: • Nerecunoaşterea AVC-ului ca o urgenţă • Transport intraspitalicesc ineficient • Întârzieri ale evaluării medicale • Evaluare imagistică tardivă • Nesiguranţă în ceea ce priveşte administrarea tromboliticului [20,21,24] Protocoalele de îngrijire pot permite o organizare mai eficientă, chiar dacă o meta-analiză [87] nu a evidenţiat un efect benefic al implementării lor în practica de rutină. Aceste protocoale pot să reducă timpul petrecut de pacient de la prezentare până la departamentul medical şi la imagistică [88,89], cât şi până la efectuarea trombolizei, şi atunci când e cazul, timpul scurs până la efectuarea angiografiei. Îngrijirea accidentului vascular acut trebuie să integreze şi serviciile medicale de urgenţă, personalul de la camera de gardă şi specialiştii din unităţile de urgenţe neurovasculare. Comunicarea şi colaborarea între personalul din serviciile medicale de urgenţă, departamentul de urgenţă şi radiologi, personalul din laborator şi neurologi este importantă în asigurarea efectuării unui tratament foarte prompt [90-92]. Integrarea organizatorică a serviciului medical de urgenţă şi a celui din departamentul de urgenţă a dus la creşterea utilizării trombolizei [93]. În spitalele în care pacienţii nu sunt direct internaţi în unităţile de urgenţe neurovasculare trebuie introdus un sistem care să permită departamentului de urgenţă prenotificarea echipei din unitatea de urgenţe neurovasculare cât mai curând posibil. Informarea periodică a personalului din departamentul de urgenţă şi a personalului din unitatea de urgenţe neurovasculare pe toată durata transportului duce la o reducere a întârzierilor de cauze intraspitaliceşti [82,94-96], la creşterea utilizării trombolizei [93,94], la scăderea duratei de

16

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

spitalizare [96] şi la scăderea mortalităţii intraspitaliceşti [93]. Utilizarea unui instrument de recunoaştere a AVC-ului cu o acurateţe diagnostică crescută este necesară pentru un triaj rapid [97]; unele afecţiuni care mimează AVC-ul acut, precum migrena şi convulsiile pot reprezenta o problemă [98,99]. Instrumente de recunoaştere a unui AVC, precum testul Face-Arm-Speech şi testul Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) pot să fie utile personalului din departamentul de urgenţă în recunoaşterea corectă a unui AVC [60,98,100]. Un neurolog sau un specialist în îngrijirea AVCului acut trebuie să fie implicat în îngrijirea pacienţilor cu AVC acut şi trebuie să fie disponibili în departamentul de urgenţă [99]. Două studii efectuate în SUA, care şi-au propus compararea îngrijirilor acordate de către neurologi şi non-neurologi, au arătat că neurologii apelează la teste mai multe şi mai costisitoare, dar că ratele de mortalitate intraspitalicească şi la 90 de zile sunt mai mici, la fel ca şi dependenţa la externare [101,102]. Aceste rezultate nu pot fi extrapolate şi pentru ţări precum Marea Britanie unde majoritatea medicilor din unităţile de urgenţe neurovasculare nu sunt neurologi, dar sunt instruiţi în managementul AVC-ului acut şi al AIT. Reorganizarea unităţilor de îngrijire a AVC-ului va duce la evitarea aglomeraţiei în departamentele de urgenţă şi a transporturilor inutile în cadrul spitalului. Serviciile de imagistică cerebrală trebuie să fie amplasate în apropierea unităţii de urgenţe neurovasculare sau a departamentul de urgenţă, iar pacienţii cu AVC-acut trebuie să aibă acces prioritar la aceste servicii [90]. Neuroradiologii trebuie şi ei anunţaţi cât de curând posibil [90]. Într-un studiu finlandez, întârzierile intraspitaliceşti au fost reduse semnificativ prin mutarea aparatului de tomografie computerizată lângă departamentul de urgenţă şi prin implementarea unui sistem de prenotificare [95]. Tromboliza trebuie iniţiată în camera de tomografie sau într-o locaţie aropiată acesteia. În final, arteriografia trebuie să fie accesibilă atunci când tratamentul endovascular este indicat. Protocoale tipărite de îngrijire a pacienţilor cu AVC acut trebuie să fie disponibile. Centrele care utilizează astfel de protocoale au o rată mai mare de utilizare a trombolizei [93]. Implementarea unor

scheme de îmbunătăţire continuă a calităţii îngrijirilor poate diminua întârzierile intraspitaliceşti [81, 103]. E necesară definirea şi măsurarea unor indicatori de calitate a îngrijirii pentru fiecare instituţie, indicatori ce au fost de curând elaboraţi pentru reţele regionale sau naţionale de îngrijiri. Un minimum constă în monitorizarea timpului scurs de la sosirea pacientului la departamentul de urgenţă până la efectuarea examenului imagistic, cât şi a timpului scurs între sosirea pacientului cu AVC şi instituirea tratamentului. Deşi doar o mică parte dintre pacienţii cu AVC acut se prezintă într-o stare iminent ameninţătoare de viaţă, mulţi dintre pacienţi au tulburări fiziologice sau comorbidităţi semnificative. Semnele şi simptomele care pot prezice eventuale complicaţii ulterioare, cum sunt infarctul cerebral masiv, sângerarea sau un AVC recurent, precum şi condiţiile medicale cum sunt criza hipertensivă, coexistenţa infarctului miocardic, pneumonia de aspiraţie, insuficienţa cardiacă sau renală, trebuie recunoscute cât mai rapid. Severitatea AVC-ului trebuie să fie evaluată de personal instruit, utilizând scala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [104]. Examinarea iniţială trebuie să includă: • Observarea respiraţiei şi a funcţiei pulmonare • Semne precoce de disfagie, preferabil cu ajutorul unor teste de evaluare validate [105] • Evaluarea bolii cardiace concomitente • Evaluarea tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac • Determinarea saturaţiei arteriale a oxigenului utilizând pulsoximetria în infraroşu atunci când este posibil Simultan trebuie prelevate probe biologice pentru analizele de biochimie a sângelui, glicemie, coagulogramă şi hemoleucogramă şi trebuie montată o linie de abord venos. Examinarea clinică trebuie completată cu un istoric medical care să includă factorii de risc pentru AVC, boli cardiace, medicaţie asociată, afecţiuni care predispun la complicaţii hemoragice şi semne ale unor afecţiuni care mimează AVC-ul. Un istoric de consum de droguri sau de contraceptive orale, de infecţii, de traumatisme sau de migrenă poate da indicii importante, mai ales la pacienţii tineri.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

SERVICIILE ŞI UNITĂŢILE DE URGENŢE NEUROVASCULARE Recomandări: • Este recomandabil ca toţi pacienţii cu AVC să fie trataţi într-o unitate de urgenţe neurovasculare (clasa I, nivel A) • Este recomandabil ca sistemele de servicii medicale să se asigure că toţi pacienţii cu AVC acut au acces la servicii medicale şi chirurgicale de înaltă tehnologie atunci când acestea sunt necesare (clasa III, nivel B) • Dezvoltarea unor reţele clinice care să includă şi telemedicina este recomandată în vederea extinderii accesului la îngrijirile specializate de înaltă tehnologie (clasa II, nivel B) Asigurarea serviciilor de îngrijire a AVC-ului Toţi pacienţii cu AVC acut necesită îngrijiri multidisciplinare de specialitate în cadrul unei unităţi de urgenţe neurovasculare, iar o parte selecţionată dintre aceşti pacienţi necesită intervenţii suplimentare de înaltă tehnologie. Serviciile de sănătate trebuie să stabilească infrastructura necesară oferirii acestor intevenţii tuturor pacienţilor care au nevoie de ele, singurul motiv pentru a exclude pacienţi din unitatea de urgenţe neurovasculare fiind condiţia lor medicală care nu garantează managementul activ. Documentele recente de consens [11,106] au stabilit rolul centrelor primare şi multidisciplinare, de integrare a îngrijii AVC (Tabelul 4). Centrele primare de urgenţe neurovasculare sunt definite ca fiind centre cu dotarea necesară de personal, infrastructură, experienţă şi programe astfel încât să asigure metode de diagnostic şi de tratament adecvate pentru majoritatea pacienţilor cu AVC. Unii pacienţi cu afecţiuni rare, AVC complicate sau cu afecţiuni multisistemice ar putea necesita îngrijiri mai specializate şi resurse care nu sunt disponibile în centrele primare de urgenţe neurovasculare. Centrele multidisciplinare pentru pacienţii cu AVC sunt definite ca centre care oferă atât servicii de diagnostic şi tratament adecvate pentru majoritatea pacienţilor cu AVC, cât şi acces la tehnologii medicale şi chirurgicale avansate (metode noi de diagnostic şi reabilitare, teste specializate, monitorizare automată a unor paramentri fiziologici, radiologie intervenţională, chirurgie vasculară şi neurochirurgie).

17

Organizarea unor reţele clinice utilizând telemedicina este recomandată pentru a facilita accesul la opţiuni de tratament nedisponibile în spitalul în care s-a internat pacientul. Administrarea de rtPA utilizând consultaţia cu ajutorul telemedicinei este fezabilă şi sigură [107]. Reţelele clinice ce utilizează sisteme de telemedicină au dus la creşterea utilizării rtPA-ului [80, 108] şi au dus la o mai bună îngrijire a pacienţilor cu AVC acut şi la rezultate clinice mai bune [80]. Unitatea de urgenţe neurovasculare O sinteză sistematică recentă a literaturii ştiinţifice a confirmat reducerea semnificativă a deceselor (reducere absolută de 3%), a dependenţei (creştere de 5% a supravieţuitorilor independenţi) şi a nevoii de instuţionalizare (reducere de 2%) pentru pacienţii îngrijiţi în unităţile de urgenţe neurovasculare, comparativ cu cei îngrijiţi în secţii obişnuite. Toate tipurile de pacienţi, indiferent de sex, vârstă, subtip de AVC şi severitate a AVC-ului, par să beneficieze de îngrijirea în unitatea de urgenţe neurovasculare [61, 109]. Aceste rezultate au fost confirmate de studiile observaţionale ample asupra practicilor de rutină [110-112]. Chiar dacă îngrijirile în unitatea de urgenţe neurovasculare sunt mai costisitoare decât tratamentul într-o secţie de neurolgie generală sau de medicină internă, ele reduc costurile de îngrijire spitalicească postacut [113,114] şi sunt cost-eficiente [115-118]. O unitate de urgenţe neurovasculare necesită un spaţiu dintr-o secţie de spital, în care să fie trataţi în exclusivitate sau aproape în exclusivitate pacienţii cu AVC şi care să fie dotată cu echipe medicale multidisciplinare [61]. Echipa trebuie să fie compusă din medici, asistente medicale, fizioterapeuţi, specialişti în terapie ocupaţională, logopezi şi asistenţi sociali [119]. Echipa multidisciplinară trebuie să funcţioneze într-un mod coordonat, să aibă întâlniri periodice în care să stabilească planul de îngrijiri ce urmează a fi aplicat. Trebuie puse la dispoziţie programe periodice de educare şi training al personalului. [119]. În studiile desfăşurate au existat următoarele componente tipice ale unităţii de urgenţe neurovasculare [119]: • Metode de diagnostic şi evaluare, inclusiv imagistică (CT, IRM) şi metode de stabilire rapidă a nevoilor de nursing şi de tratament

18

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

• Îngrijiri medicale instituite rapid, constând în mobilizare precoce, prevenirea complicaţiilor şi tratamentul hipoxiei, reabilitare continuă ce implică echipe multidisciplinare coordonate şi evaluarea precoce a nevoilor de îngrijiri după externare Atât unităţile primare, cât şi cele multidisciplinare internează pacienţi în acut şi continuă tratamentul pentru câteva zile. Unităţile de recuperare a AVCului internează pacienţii după 1-2 săptămâni de la debutul AVC-ului şi continuă tratamentul şi recuperarea pentru câteva săptămâni dacă este necesar. Majoritatea dovezilor ştiinţifice privind eficienţa provin din studiile ce au inclus atât centre multidisciplinare de îngrijire, cât şi centre de neuroreabilitare [61, 120]. Echipe mobile de îngrijire a AVC-ului, care să ofere asistenţă în mai multe secţii probabil că nu îmbunătăţesc semnificativ prognosticul şi nu pot fi recomandate [121]. Aceste echipe au fost organizate de obicei în spitale în care nu era disponibilă o unitate de urgenţe neurovasculare. Unităţile de urgenţe neurovasculare trebuie să aibă o suprafaţă suficientă astfel încât să poată oferi îngrijiri multidisciplinare pe toată durata spitalizării. Spitalele mai mici pot îndeplini acest deziderat cu o singură unitate multidisciplinară, în schimb spitalele mari pot necesita o reţea de îngrijiri care să încorporeze unităţi de urgenţă şi de recuperare separate. DIAGNOSTICUL Diagnosticul imagistic: Recomandări: • La pacienţii cu suspiciune de AVC sau AIT se recomandă CT cranian de urgenţă (clasa I) sau alternativ IRM (clasa II) (nivel A) • Dacă este utilizat IRM-ul se recomandă includerea în examinare şi secvenţele de difuzie (DWI) şi secvenţele T2-ponderate cu gradient echo (clasa II, nivel A) • La pacienţii cu AIT, AVC minor sau cu remisiune spontană rapidă se recomandă efectuarea de urgenţă a investigaţiilor diagnostice, inclusiv imagistică vasculară de urgenţă (ultrasonografie, angiografie CT sau angiografie IRM) (clasa I, nivel A) Investigaţia imagistică a creierului şi a vaselor cerebrale este crucială în evaluarea pacienţilor cu

AVC şi AIT. Imagistica cerebrală diferenţiază AVC-ul ischemic de hemoragiile intracraniene, de afecţiunile care mimează AVC, identifică tipul de AVC ischemic şi uneori şi etiologia AVC; poate uneori să distingă zonele de ţesut cerebral afectate ireversibil de cele care s-ar putea recupera, ghidând astfel tratamentul de urgenţă şi pe cel ulterior şi ar putea ajuta la evaluarea prognosticului. Imagistica vasculară poate să identifice localizarea şi cauza obstrucţiei arteriale şi identifică pacienţii cu risc crescut de recurenţă a AVC. Principii generale Pacienţii cu AVC trebuie să aibă acces prioritar la imagistică cerebrală, deoarece timpul este crucial. La pacienţii cu suspiciune de AIT sau AVC, examinarea generală şi neurologică, urmată de imagistica cerebrală diagnostică trebuie să fie efectuată imediat la sosirea pacientului la spital astfel încât tratamentul să fie iniţiat prompt. Investigarea AIT este la fel de urgentă, deoarece până la 10% dintre aceşti pacienţi vor suferi un AVC în următoarele 48 de ore. Accesul imediat la imagistică este facilitat de anunţarea din faza prespital şi de buna comunicare cu serviciul de imagistică: serviciul de urgenţă neurovasculară trebuie să lucreze împreună cu departamentul de imagistică pentru planificarea utilizării cât mai eficiente a resurselor. Imagistica diagnostică trebuie să fie sensibilă şi specifică în detectarea patologiei AVC, în special în faza iniţială a AVC-ului. Trebuie să ofere imagini de încredere şi care să fie fezabile tehnic pentru pacienţii cu AVC acut. Examenul neurologic bine ţintit, rapid, este necesar în stabilirea tipului de metodă diagnostică ce va fi utilizată. Alegerea acesteia trebuie să ţină cont uneori şi de situaţia medicală a pacientului [122]. De exemplu, până la 45% dintre pacienţii cu AVC sever pot să nu tolereze efectuarea examenului IRM cerebral datorită stării clinice sau contraindicaţiilor [123-125]. Imagistica la pacienţii cu AVC acut: Pacienţii internaţi în primele 3 ore de la debutul AVC pot fi candidaţi pentru efectuarea trombolizei intravenoase [126]; examenul CT cerebral este de obicei suficient pentru a ghida tromboliza de rutină. Pacienţii internaţi mai târziu pot fi candidaţi pentru studiile clinice care testează posibilitatea extinderii ferestrei terapeutice pentru tromboliză în AVC sau testează alte strategii de reperfuzie experimentale.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Examenul CT cerebral este disponibil în general, identifică majoritatea afecţiunilor care mimează AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic în primele 57 zile[127-129]. Examenul CT cerebral imediat este metoda imagistică cea mai cost-eficientă pentru pacienţii cu AVC acut [130], dar nu este o metodă sensibilă pentru hemoragia veche. În general, CT cerebral este mai puţin sensibil în comparaţie cu IRM cerebral, dar este la fel de specific pentru detectarea modificărilor ischemice precoce [131]. Două treimi dintre pacienţii cu AVC moderat sau sever au modificări ischemice vizibile în primele câteva ore [131-135], dar nu mai mult de 50% dintre pacienţii cu AVC minor au o leziune ischemică vizibilă relevantă la examenul CT cerebral, în special în primele câteva ore de la debutul AVC [136]. Perfecţionarea în identificarea modificărilor ischemice precoce pe examenul CT cerebral [135, 137, 138] şi utilizarea sistemelor de scor [134] au dus la îmbunătăţirea detecţiei modificărilor ischemice precoce. Modificările precoce pe examenul CT cerebral în AVC ischemic includ scăderea atenuării razelor X la nivel tisular, edem tisular cu ştergerea spaţiilor lichidiene cerebro-spinale şi hiperatenuarea arterială, ceea ce indică prezenţa trombului intraluminal cu mare specificitate [139]. CT cerebral este înalt specific pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [132, 140, 141]. Prezenţa semnelor precoce de ischemie pe CT nu trebuie să excludă pacieţii de la efectuarea trombolizei în primele 3 ore de la debutul AVC, chiar dacă pacienţii cu o leziune hipodensă ischemică ce depăşeşte mai mult de o treime din teritoriul arterei cerebrale medii (ACM) beneficiază mai puţin de efectele trombolizei [126, 134, 135, 142, 143]. Unele centre medicale preferă de rutină utilizarea IRM ca investigaţie de primă intenţie pentru diagnosticul AVC acut. Examenul IRM cu secvenţele de difuzie are avantajul unei sensibilităţi crescute în detectarea modificărilor ischemice precoce comparativ cu CT cerebral [131]. Această sensibilitate crescută este utilă mai ales în diagnosticul AVC în teritoriul vascular posterior, infarctelor cerebrale de tip lacunar sau a infarctelor corticale mici. IRM poate să detecteze şi hemoragiile mici şi vechi pentru o perioadă mai lungă de timp atunci când utilizăm secvenţele T2 cu gradient echo [144]. Uneori secvenţele de difuzie pot să fie negative la pacienţii cu AVC definit [145].

19

Restricţia de difuzie pe secvenţele DWI, măsurate prin coeficientul de difuzie aparentă (ADC) nu este 100% specifică pentru leziunile cerebrale ischemice. Deşi ţesutul ce apare anormal pe secvenţele de difuzie de cele mai multe ori progresează către infarctizare el se poate totuşi recupera, ceea ce demonstrează că secvenţele de difuzie nu arată numai ţesutul afectat definitiv [146, 147]. Ţesutul cu o reducere moderată a valorilor coeficientului de difuzie aparentă poate fi lezat iremediabil, astfel încât acest coeficient nu poate diferenţia ţesutul cerebral mort de cel viabil [148,149]. Alte secvenţe IRM (T2, FLAIR, T1) sunt mai puţin sensibile în detectarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice. IRM este în mod deosebit important la pacienţii cu AVC acut cu prezentări mai puţin tipice, varietăţi de AVC şi etiologii rare sau la pacienţii la care suspiciunea unei cauze ce mimează AVC este bănuită, dar nu a putut fi decelată prin efectuarea CT. Dacă este suspectată disecţia arterială, IRM în regiunea gâtului cu secvenţe T1 cu supresie pentru grăsime este necesar pentru detectarea hematomului intramural. IRM cerebral este mai puţin potrivit pentru pacienţii agitaţi şi pentru cei care vomită şi pot să aspire. Dacă este necesar, îngrijirile de urgenţă trebuie să fie continuate chiar şi în momentele de efectuare a examenului imagistic, mai ales în cazul pacienţilor cu AVC sever şi care devin hipoxici în poziţia clinostatică din timpul examinării imagistice [125]. Riscul de aspiraţie este crescut la cea mai mare parte a pacienţilor care nu îşi pot proteja căile respiratorii. Imagistica de perfuzie prin CT sau IRM şi angiografia pot să fie utilizate la anumiţi pacienţi cu AVC ischemic (de exemplu, cu fereastră terapeutică neclară, internare tardivă), fiind utilă în stabilirea indicaţiei de tromboliză, chiar dacă nu există dovezi ştiinţifice care să arate dacă anumite modele de perfuzie pot beneficia mai mult sau mai puţin de tromboliză [150-153]. Anumiţi pacienţi cu ocluzii arteriale intracraniene pot fi candidaţi pentru tromboliza intraarterială, chiar dacă sunt puţine dovezi ştiinţifice care să sprijine această strategie terapeutică [154, 155]. Pacienţii cu obstrucţii combinate ale arterei carotide interne şi ale arterei cerebrale medii au şanse mai mici de restabilire a fluxului arterial prin efectuarea trombolizei intravenoase,

20

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

comparându-i cu pacienţii cu obstrucţie izolată a ACM [156]. La pacienţii cu obstrucţie a trunchiului arterei cerebrale medii, frecvenţa bolii ocluzive extracraniene severe în teritoriul de distribuţie carotidiană este mare [157, 158]. Mismatch-ul dintre volumul de ţesut cerebral cu hipoperfuzie critică (ce se poate recupera după reperfuzie) şi volumul de ţesut infarctizat (care nu se remite chiar după reperfuzie) poate fi detectată cu secvenţele IRM de difuzie/perfuzie, având uneori Însă validitate moderată [159]; această metodă nu are dovezi de îmbunătăţire a răspunsului la tromboliză în primele 9 ore [160]. Există mai multe păreri cu privire la metodele de identificare a leziunilor cerebrale ischemice ireversibile şi la a defini afectarea critică a fluxului cerebral [150, 153, 161]. Cuantificarea perfuziei prin examen IRM este una problematică [162], în prezent existând mai multe asocieri între parametrii de perfuzie şi rezultatele clinice şi radiologice [150]. Scăderea fluxului cerebral la examenul CT cerebral este asociată cu afectarea ulterioară a ţesutului cerebral [151, 152], dar valoarea terapeutică a imaginilor CT de perfuzie nu este încă stabilită. Chiar dacă extinderea infarctului cerebral apare într-o proporţie mare la pacienţii cu mismatch, mai mult de 50 % dintre pacienţii fără mismatch pot să aibă o creştere a zonei de infarct şi astfel ar putea beneficia de salvarea ţesutului [153, 163]. Mismatch-ul „imagistic/clinic“, adică neconcordanţa dintre extensia leziunilor vizibile la secvenţele de perfuzie sau CT şi extensia lezională aşteptată prin prisma severităţii deficitului neurologic, a dus la rezultate multiple [164, 165]; astfel, nici imaginile de perfuzie prin CT sau IRM, nici conceptul de mismatch nu pot fi recomandate pentru deciziile terapeutice de rutină. Microhemoragiile sunt prezente în secvenţele T2* IRM la mai mult de 60% dintre pacienţii cu AVC hemoragic şi sunt asociate cu vârsta înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat, leucoaraioză, accidente lacunare şi angiopatie amiloidă [166]. Incidenţa hemoragiei intracraniene simptomatice în urma trombolizei la pacienţii cu AVC ischemic nu a fost mai mare la cei care aveau microhemoragii cerebrale pe secvenţele T2* ale IRM înaintea iniţierii tratamentului [167]. Imagistica vasculară trebuie efectuată rapid pentru identificarea pacienţilor cu stenoze arteriale

simptomatice strânse care ar putea beneficia de endarterectomie sau angioplastie. Imagistica neinvazivă prin ecografie Doppler color a arterelor extracraniene şi intracraniene, angiografia CT (CTA) sau angiografia RM cu substanţă de contrast (ARM-C) sunt disponibile. Aceste investigaţii sunt relativ lipsite de riscuri, pe când angiografia intraarterială are un risc de 1-3% de a produce AVC la pacienţii cu leziuni carotidiene simptomatice [168, 169]. Angiografia cu substracţie digitală (DSA) poate fi necesară în anumite circumstanţe, de exemplu atunci când alte teste au fost neconcludente. Ecografia carotidiană, ARM şi CTA vizualizează stenoza carotidiană. Sintezele articolelor din literatură şi meta-analizele informaţiilor individuale ale pacienţilor au indicat că ARM cu substanţă de contrast (ARM-C) este cel mai sensibil şi mai specific test imagistic non-invaziv pentru stenoza arterelor carotide, urmat îndeaproape de ecografia Doppler şi CTA; ARM fără substanţă de contrast fiind cea mai puţin concludentă [170, 171]. Anumite date sugerează că AIT vertebro-bazilar şi AVC minor sunt asociate cu un risc înalt de AVC recurent [172]. Diagnosticul prin ecografie a vaselor vertebrale extracraniane este util, dar ecografia intracraniană a sistemului vertebro-bazilar poate da rezultate false datorită specificităţii scăzute. Puţine date sugerează faptul că ARM cu substanţă de contrast şi CTA oferă imagini mai bune ale arterelor vertebrale intracraniene şi ale arterei bazilare în mod non-invaziv [173]. Spre deosebire de alte teste imagistice, ecografia este rapidă, non-invazivă şi poate fi efectuată folosind aparate portabile. De aceea este aplicabilă la pacienţii care nu pot coopera pentru ARM sau CTA [158]. Totuşi, numai examinările Doppler oferă de obicei informaţii limitate, sunt dependente de investigator şi necesită operatori experimentaţi, dar permit măsurători repetate la patul bolnavului. Ecografia Doppler transcraniană (TCD) este utilă în diagnosticul anomaliilor arterelor cerebrale mari de la baza creierului. Totuşi între 7 şi 20% dintre pacienţii cu AVC acut, mai ales cei în vârstă şi cei din anumite grupuri etnice nu au o fereastră acustică adecvată [174, 175]. Această problemă poate fi redusă considerabil prin folosirea agenţilor ecografici de contrast, care permit, de asemenea, şi studii de perfuzie în faza acută [176-178], dar şi monitorizarea continuă a răspunsurilor hemodinamice cerebrale [179].

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Combinarea tehnicilor imagistice cerebrale şi ARM dă rezultate excelente similare cu DSA [180]. Reactivitatea cerebrală şi autoreglarea cerebrală sunt afectate la pacienţii cu boală ocluzivă arterială extracerebrală (mai ales stenoza şi ocluzia carotidiană) şi cu perfuzie colaterală deficitară, aceşti pacienţi având astfel un risc crescut de AVC recurent [181, 182]. TCD este singura tehnică ce detectează embolii circulanţi intracranieni [183], foarte frecvenţi la pacienţii cu boală a arterelor mari. La pacienţii cu stenoză carotidiană simptomatică sunt un predictor independent puternic al AVC recurent precoce şi AIT [184] şi au fost folosiţi ca marker surogat de evaluare a medicamentelor antiagregante [185]. Examinarea TCD cu microbule poate fi folosită pentru identificarea şuntului dreapta-stânga, frecvent întâlnit la pacienţii cu foramen ovale patent (FOP) [186]. Imagistica cerebrală în cazul pacienţilor cu AIT, AVC minor şi AVC cu remisiune spontană Pacienţii care se prezintă cu AIT au risc ridicat de AVC recurent precoce (până la 10% în primele 48 de ore) [187]. De aceea ei necesită diagnosticul clinic urgent pentru a trata afecţiunile generale asociate, pentru modificarea factorilor de risc activi şi pentru identificarea cauzelor specifice tratabile, în special stenoza arterială şi alte surse de embolie. Imagistica vasculară este o prioritate la aceşti pacienţi cu AIT sau AVC minor, mai mult decât la cei cu AVC major la care chirurgia nu va fi benefică pe termen scurt. Tratamentul de prevenţie imediat va reduce riscul de AVC, dizabilitate şi deces [86, 188]. Sisteme simple de scoruri clinice pot fi folosite pentru identificarea pacienţilor cu risc înalt [187]. Pacienţii cu AVC minor şi recuperare clinică spontană rapidă au, de asemenea, risc înalt de AVC recurent [58]. Pacienţi cu patologii cerebrale foarte variate se pot prezenta cu deficite neurologice tranzitorii nediferenţiabile de AIT. CT detectează cu încredere unele dintre aceste patologii (de exemplu, hemoragia intracerebrală, hematomul subdural, tumorile) [130], dar altele (precum scleroza multiplă, encefalita, leziunile cerebrale hipoxice etc.) sunt mai bine identificate prin IRM; altele (precum perturbările metabolice acute) nu sunt deloc vizibile. Hemoragia intracraniană este o cauză rară de AIT. Între 20-50% dintre pacienţii cu AIT-uri pot avea leziuni ischemice acute pe DWI [145, 189, 190].

21

Aceşti pacienţi au risc crescut de recurenţă precoce a AVC [190]. Totuşi, în prezent nu există dovezi că DWI anticipează mai bine riscul de AVC decât scorurile clinice de risc [191]. Riscul de AVC recurent este, de asemenea, crescut la pacienţii cu AIT şi cu un infarct vizibil pe CT [192]. Capacitatea DWI de a identifica leziuni ischemice de dimensiuni foarte mici poate fi deosebit de utilă în cazul pacienţilor care se prezintă tardiv la medic sau la pacienţii cu AVC minor la care diagnosticul clinic poate fi dificil [131]. IRM cu secvenţe T2* este singura metodă de încredere pentru identificarea hemoragiilor după faza acută, atunci când sângele nu mai este vizibil pe CT [144]. Alte teste diagnostice: Recomandări: • În cazul pacienţilor cu AVC acut şi AIT se recomandă evaluare clinică rapidă, inclusiv parametrii fiziologici şi analizele sanguine de rutină (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă o serie de analize de laborator pentru toţi pacienţii cu AVC şi AIT (Tabelul 3, Tabelul 5). • Se recomandă ca pentru toţi pacienţii cu AVC acut şi AIT să se efectueze o ECG cu 12 derivaţii. În plus înregistrarea continuă ECG se recomandă pentru pacienţii cu AVC ischemic şi AIT (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă ca pentru pacienţii cu AVC şi AIT consultaţi după depăşirea fazei acute să se efectueze monitorizare ECG Holter pentru 24 de ore, atunci când se suspectează aritmii şi nu se descoperă alte cauze de AVC (Clasa I, Nivel A). • Ecocardiografia se recomandă la pacienţi selecţionaţi (Clasa III, Nivel B). Evaluarea cardiacă: Anomalile cardiace şi ECG sunt frecvente la pacienţii cu AVC acut [193]. Mai ales prelungirea intervalului QTc, subdenivelarea ST şi inversarea undei T sunt prevalente la pacienţii cu AVC schemic acut, în special în cazul afectării cortexului insular [194, 195]. De aceea la toţi pacienţii cu AVC acut şi AIT trebuie să se efectueze o ECG cu 12 derivaţii. Monitorizarea cardiacă trebuie să fie efectuată de rutină după un eveniment cerebrovascular acut pentru a detecta aritmii cardiace grave. Este neclar

22

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

dacă înregistrarea continuă ECG la patul bolnavului este echivalentă cu monitorizarea Holter pentru detectarea fibrilaţiei atriale (FA) la pacienţii cu AVC acut. Monitorizarea Holter este superioară ECG de rutină pentru detectarea FA la pacienţii la care se suspectează AVC tromboembolic şi care sunt în ritm sinusal [196]; totuşi, ECG seriate cu 12 derivaţii ar putea fi suficiente pentru detectarea FA nou instalate într-o unitate de urgenţe neurovasculare [197]. O sinteză sistematică recentă a demonstrat că FA nou instalată a fost detectată prin monitorizare Holter ECG la 4,6% dintre pacienţii cu AVC ischemic sau AIT recente, indiferent de aspectul ECG de bază şi de examinarea clinică [198]. Durata extinsă a monitorizării, înregistrarea de lungă durată şi monitorizarea Holter doar a pacienţilor cu AVC nonlacunar pot îmbunătăţi ratele de detecţie [199]. Ecocardiografia poate detecta multe cauze potenţiale de AVC [200], dar există controverse cu privire la indicaţia şi la tipul de ecografie pentru pacienţii cu AVC şi AIT. S-a susţinut că ecografia trans-esofagiană (ETE) este superioară ecografiei trans-toracice (ETT) pentru detectarea potenţialelor surse cardiace de embolie [201], indiferent de vârstă [202]. Ecografia este îndeosebi recomandată la pacienţii cu: • dovezi de boală cardiacă la anamneză, la examinarea clinică sau pe ECG; • suspiciune de sursă cardiacă de embolie (de exemplu, infarcte în teritorii cerebrale multiple sau în teritorii arteriale sistemice); • suspiciune de boală aortică; • suspiciune de embolie paradoxală; • atunci când nu se poate identifica o altă cauză de AVC. ETT este suficientă pentru identificarea trombilor murali mai ales situaţi la nivelul apexului ventriculului stâng; această tehnică are >90% sensibilitate şi specificitate pentru trombii ventriculari după infarctul miocardic [203]. ETE este superioară pentru evaluarea arcului aortic, atriului stâng şi septului interatrial [200]. Permite, de asemenea, stratificarea riscului de evenimente tromboembolice ulterioare la pacienţii cu FA [204]. Rolul CT şi IRM cardiace în detectarea surselor de embolie la pacienţii cu AVC nu a fost evaluat sistematic.

Analize de laborator: Analizele de laborator care sunt necesare la internarea în urgenţă sunt înscrise în Tabelul 3. Testele ulterioare depind de tipul de AVC şi de etiologia suspectată (Tabelul 5). PREVENŢIA PRIMARĂ Scopul prevenţiei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice. Riscul relativ (RR), riscul absolut (RA), raportul cotelor (odds ratio – OR), numărul necesar a fi tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an şi numărul necesar a fi tratat pentru a cauza o complicaţie majoră pe an (numbers needed to harm – NNH) pentru fiecare intervenţie se regăsesc in Tabelele 6-8. Managementul factorilor de risc vascular Recomandări: • Tensiunea arterială ar trebui verificată regulat. Se recomandă ca hipertensiunea arterială să fie tratată prin modificarea stilului de viaţă şi terapie medicamentoasă individualizată (Clasa I, Nivel A) având ca ţintă niveluri de 120/80 mmHg (Clasa IV, GCP). Pentru pacienţii prehipertensivi (120-139/80-90 mmHg), cu insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, diabet sau insuficienţă renală cronică este indicată medicaţia antihipertensivă (Clasa I, Nivel A) • Glicemia trebuie verificată cu regularitate. Se recomandă ca diabetul să fie tratat prin modificarea stilului de viaţă şi terapie medicamentoasă individualizată (Clasa IV, Nivel C). La pacienţii diabetici, tensiunea arterială ridicată trebuie intensiv tratată (Clasa I, Nivel A) având ca ţintă niveluri sub 130/80 mm Hg (Clasa IV, Nivel C). Atunci când este posibil, tratamentul ar trebui să includă un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei sau un antagonist de receptori ai angiotensinei (Clasa I, Nivel A). • Colesterolul sanguin trebuie verificat cu regularitate. Se recomandă tratarea hipercolesterolemiei (LDL>150 mg/dl [3,9 mmol/l]) prin modificarea stilului de viaţă (Clasa IV, Nivel C) şi o statină (Clasa I, Nivel A).

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

• Se recomandă descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel B). • Se recomandă descurajarea consumului cronic de alcool în cantităţi mari (Clasa III, Nivel B). • Se recomandă activitatea fizică regulată (Clasa III, Nivel B). • Se recomandă o dietă cu conţinut scăzut de sare şi grăsimi saturate şi bogată în fructe, legume şi fibre (Clasa III, Nivel B). • Se recomandă scăderea ponderală pentru persoanele cu index de masă corporală ridicat (Clasa III, Nivel B). • Nu se recomandă suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). • Terapia de substituţie hormonală nu se recomandă pentru prevenţia primară a accidentului vascular cerebral (Clasa I, Nivel A). Un stil de viaţă sănătos, constând din: abstinenţa de la fumat, index de masă corporală la limita de jos a valorilor normale, consum moderat de alcool, activitate fizică regulată şi alimentaţie sănătoasă se asociază cu o reducere a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (RR 0,29; 95% CI 0,14-0,63) [205]. Hipertensiunea arterială O tensiune arterială (TA) ridicată (>120/80 mm Hg) este un important factor de risc pentru mortalitatea vasculară şi generală fără dovada vreunei valori-prag [206]. Scăderea TA reduce substanţial riscurile de accident vascular şi coronar, în funcţie de magnitudinea scăderii [207-209]. TA ar trebui scăzută la 140/85 mm Hg sau sub aceste valori [210]; tratamentul antihipertensiv trebuie să fie mai agresiv la pacienţii diabetici (vezi mai jos) [211]. Frecvent este necesară o combinaţie de două sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a atinge această ţintă. Majoritatea studiilor care compară medicamente diferite nu sugerează că o anumită clasă ar fi superioară [207, 208, 212]. Totuşi, studiul LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) a arătat că losartanul a fost superior atenololului la pacienţii hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă (NNT pentru a preveni AVC = 270) [213, 214]. Similar, studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid –Lowering treatment to prevent Heart Attack) a

23

arătat că clortalidona a fost mai eficientă decât amlodipina şi lisinoprilul [215]. Beta-blocantele pot fi în continuare considerate o opţiune pentru tratamentul iniţial şi ulterior al hipertensiunii arteriale [210]. La persoanele vârstnice, controlul hipetensiunii sistolice izolate (tensiune arterială sistolică > 140 mm Hg şi tensiune arterială diastolică < 90 mm Hg) este benefic [208, 216]. Diabetul zaharat Nu există dovezi că îmbunătăţirea controlului glicemic scade numărul accidentelor vasculare cerebrale [217]. La pacienţii diabetici tensiunea arterială trebuie scăzută sub 130/80 mm Hg [211]. Tratamentul cu statine reduce riscul de evenimente majore cardiovasculare, inclusiv AVC [218-220]. Hiperlipidemia Într-o sinteză a 26 de studii cu statine (95.000 de pacienţi), incidenţa AVC a fost redusă de la 3,4% la 2,7% [221]. Aceasta s-a datorat în principal unei reduceri a AVC non-fatal, de la 2,7% la 2,1%. Trecerea în revistă a inclus studiul Heart Protection Study care a fost parţial un studiu de prevenţie secundară [222]; acest studiu a demonstrat un risc suplimentar de miopatie de 1 la 10.000 de pacienţi trataţi pe an [222]. Nu există date care să sugereze că statinele previn AVC la pacienţii cu LDL-colesterol sub 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Fumatul Studiile observaţionale au arătat că fumatul de ţigarete este un factor indepenedent de risc pentru accidentul vascular cerebral ischemic [223] atât la femei cât şi la bărbaţi [224-228]. Dacă unul dintre soţi fumează, aceasta se poate asocia cu un risc crescut de AVC pentru partener [229]. O metaanaliză a 22 de studii arată că fumatul dublează riscul de AVC ischemic [230]. Persoanele care opresc fumatul îşi scad riscul cu 50% [225]. Transformarea locurilor de muncă în spaţii în care nu se fumează ar aduce beneficii considerabile din punct de vedere economic şi al sănătăţii [231]. Consumul de alcool Consumul masiv de alcool (>60g/zi) creşte riscul de AVC ischemic (RR 1,69; 95% CI 1,34-2,15) şi AVC hemoragic (RR 2,18; 95% CI 1,48-3,2). Din contră,

24

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

consumul uşor (5 ani; RR 1,32; 95% CI 1,12-1,56) [258, 259]. Terapia antitrombotică Recomandări: • Aspirina în doză mică se recomandă la femeile peste 45 de ani care nu au risc crescut de hemoragie intracerebrală şi care au toleranţă gastrointestinală bună; totuşi efectul este foarte mic (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă să se ia în considerare aspirina în doză mică la bărbaţi pentru prevenţia primară a infarctului miocardic; totuşi nu reduce riscul de AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). • Agenţii antiplachetari, alţii decât aspirina, nu se recomandă în prevenţia primară a AVC (Clasa IV, GCP). • Aspirina poate fi recomandată pentru pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară, care sunt mai tineri de 65 de ani şi fără factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). • Dacă nu există contraindicaţie se recomandă fie aspirina, fie un anticoagulant oral (raport internaţional normalizat [INR] 2,03,0) pentru pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară în vârstă de 65-75 de ani şi fără factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). • Dacă nu există contraindicaţie se recomandă un anticoagulant oral (INR 2,0-3,0) pentru pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară în vârstă de >75 de ani sau mai tineri şi cu factori de risc ca hipertensiunea arterială, disfuncţie ventriculară stângă sau diabet zaharat (Clasa I, Nivel A) • Se recomandă aspirina pentru pacienţii cu fibrilaţie atrială la care nu se pot administra anticoagulante orale (Clasa I, Nivel A) • Se recomandă ca pacienţii cu fibrilaţie atrială care au proteze valvulare cardiace mecanice să primească terapie anticoagulantă pe termen lung cu un INR ţintă bazat pe tipul de proteză, dar nu mai mic de 2-3 (Clasa II, Nivel B). • Aspirina în doză mică se recomandă pentru pacienţii cu stenoză asimptomatică de arteră carotidă internă (ACI) >50% pentru

25

reducerea riscului de evenimente vasculare (Clasa II, Nivel B). Persoanele cu risc scăzut Şase studii mari randomizate au evaluat beneficiile aspirinei în prevenţia primară a evenimentelor cardiovasculare (CV) la bărbaţi şi femei (47.293 în grupul de tratament cu aspirină, 45.580 în grupul de control) cu o vârstă medie de 64,4 ani [260-265]. Aspirina a redus evenimentele coronariene şi cardiovasculare, dar nu AVC, mortalitatea cardiovasculară sau mortalitatea de toate cauzele [266]. La femei aspirina a redus AVC (OR 0,83; 95% CI 0,7-0,97) şi AVC ischemic (OR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) [267]. Într-un studiu separat la 39.876 de femei sănătoase în vârstă de 45 de ani şi peste, aspirina a redus AVC (RR 0,83; 95% CI 0,69-0,99) şi AVC ischemic (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) şi a dus la o creştere nesemnificativă a AVC hemoragic pe o perioadă de 10 ani; nu a redus riscul de infarct miocardic fatal şi nonfatal sau deces de cauză cardiovasculară [268]. Nu există date disponibile la ora actuală despre folosirea altor agenţi antiplachetari în prevenţia primară la subiecţii cu risc scăzut. Persoanele cu factori de risc vascular O sinteză a studiilor clinice randomizate, comparând agenţii antitrombotici cu placebo la pacienţi cu hipertensiune arterială şi fără antcedente cardiovasculare, a arătat că aspirina nu a redus riscul de AVC sau riscul total de evenimente cardiovasculare [267]. În studiul CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) combinaţia de aspirină şi clopidogrel a fost mai puţin eficientă decât aspirina singură la subgrupul de pacienţi cu multipli factori de risc vascular, dar fără evenimente ischemice [269]. Ateroscleroza arterelor mari Pacienţii cu boală arterială aterosclerotică au un risc crescut de infarct miocardic, AVC şi deces de cauză cardiovasculară. Aspirina reduce riscul de infarct miocardic la pacienţii cu boală carotidiană asimptomatică [270] şi reduce riscul de AVC după chirurgia carotidiană [271]. Fibrilaţia atrială FA este un puternic factor de risc independent pentru AVC. O meta-analiză a studiilor randomizate

26

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

cu cel puţin 3 luni de urmărire a arătat că agenţii antiagreganţi plachetari au redus AVC (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,94) la pacienţii cu FA nonvalvulară [272]. Warfarina (INR ţintă 2,0-3,0) este mai eficientă decât aspirina în reducerea AVC (RR 0,36; 95% CI 0,26-0,51) [272]. Deoarece riscul de AVC la persoanele cu FA variază considerabil, trebuie folosită stratificarea riscului pentru a determina dacă pacienţii trebuie să primească anticoagulante orale, aspirină sau nimic [14]. Anticoagularea orală este mai eficientă la pacienţii cu FA care au unul sau mai mulţi factori de risc vascular, cum ar fi antecedente de embolie sistemică, vârsta peste 75 de ani, hipertensiune arterială sau disfuncţia ventriculului stâng [14]. În meta-analiza descrisă mai sus, creşterea absolută a riscului de hemoragie extracraniană majoră a fost mai mică decât reducerea absolută a riscului de AVC [272]. Studiile WASPO (Warfarin vs. Aspirin for AVC Prevention in Octogenarians) [273] şi BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) [274] au arătat că warfarina este sigură şi eficientă la persoanele în vârstă. Studiul ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) a arătat că aspirina în combinaţie cu clopidogrel a fost mai puţin eficientă decât warfarina şi a avut o rată similară de hemoragii [275]. Pacienţilor cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, trebuie să li se administreze terapie anticoagulantă pe termen lung cu un INR ţintă în funcţie de tipul de proteză (valve bioprostetice: INR 2,0-3,0; valve mecanice: INR 3,0-4,0) [276]. Chirurgia carotidiană şi angioplastia Recomandări: • Chirurgia carotidiană nu se recomandă pentru persoanele asimptomatice cu stenoză carotidiană semnificativă (NASCET 6099%), cu excepţia celor cu risc mare de AVC (Clasa I, Nivel C). • Angioplastia carotidiană, cu sau fără stent, nu se recomandă pentru pacienţii cu stenoză carotidiană asimptomatică (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze aspirină înainte şi după chirurgie (Clasa I, Nivel A).

Studiile de chirurgie carotidiană pentru stenoza carotidiană asimptomatică au conchis că, deşi chirurgia reduce incidenţa AVC ipsilateral (RR 0,470,54) şi a tuturor AVC, beneficiul absolut este mic (aproximativ 1% pe an) [277-279], pe când rata de AVC sau deces perioperator este 3%. Tratamentul medical este cea mai potrivită opţiune pentru majoritatea persoanelor asimptomatice; numai centrele cu o rată a complicaţiilor perioperatorii de 3% sau mai puţin ar trebui să îşi pună problema chirurgiei. Pacienţii cu un risc înalt de AVC (bărbaţi cu stenoză mai mare de 80% şi o speranţă de viaţă de peste 5 ani) pot avea un oarecare beneficiu după chirurgie în centre adecvate [277, 279]. Toate stenozele sunt clasificate după metoda NASCET (stenoza distală) [280]. Endarterectomia carotidiană (EAC) este eficientă la pacienţii mai tineri şi posibil şi la cei mai în vârstă, dar nu pare a fi benefică pentru femei [277]. Pacienţii cu ocluzie de arteră carotidă internă contralaterală arterei carotide operate nu au beneficiu al EAC [281, 282]. Riscul de AVC ipsilateral creşte cu gradul stenozei [281, 283]; EAC pare să fie eficientă indiferent de gradul stenozei ipsilaterale între 6099% [277]. EAC nu este benefică pentru pacienţii asimptomatici care au o speranţă de viaţă de sub 5 ani. Aspirina nu trebuie oprită la pacienţii care sunt trataţi prin chirugie carotidiană [284]. Pacienţii trebuie să fie urmăriţi postoperator de medicul care i-a trimis serviciului de chirurgie vasculară. Nu există date din studii clinice randomizate cu privire la beneficiile şi riscurile angioplastiei carotidiene, faţă de EAC, la pacienţii asimptomatici [285]. PREVENŢIA SECUNDARĂ Managementul optim al factorilor de risc vascular Recomandări: • Se recomandă ca tensiunea arterială să fie verificată cu regularitate. Scăderea tensiunii arteriale se recomandă după faza acută, inclusiv la pacienţii cu tensiune arterială normală (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă ca glicemia să fie verificată cu regularitate. Se recomandă ca diabetul să fie controlat prin modificarea stilului de viaţă şi terapie farmacologică individualizată (Clasa IV, GCP). • După AVC la pacienţii cu diabet de tip II care nu necesită insulină se recomandă

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

•

• • • •

•

• •

•

•

tratamentul cu pioglitazonă (Clasa III, Nivel B). La persoanele cu AVC non-cardioembolic se recomandă terapia cu statine (Clasa I, Nivel A) Se recomandă descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel C) Se recomandă descurajarea consumului masiv de alcool (Clasa IV, GCP). Se recomandă activitatea fizică regulată (Clasa IV, GCP). Se recomandă dieta săracă în sare şi grăsimi saturate şi bogată în fructe, legume şi fibre (Clasa IV, GCP). Se recomandă scăderea ponderală pentru persoanele cu un index de masă corporală ridicat (Clasa IV, Nivel C). Nu se recomandă suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). Terapia de substituţie hormonală nu se recomandă pentru prevenţia secundară a AVC (Clasa I, Nivel A). Se recomandă tratarea tulburărilor respiratorii ale somnului, cum a fi apneea obstructivă de somn prin respiraţie cu presiune pozitivă continuă (CPAP) (Clasa III, Nivel GCP) Se recomandă ca închiderea endovasculară a FOP să fie luată în considerare la pacienţii cu AVC criptogenic şi FOP cu risc înalt (Clasa IV, GCP).

Hipertensiunea arterială O meta-analiză a şapte studii clinice controlate randomizate a arătat că medicamentele antihipertensive au scăzut recurenţa AVC după AVC sau AIT (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92) [286]. Această analiză a inclus studiile PATS (indapamidă, un diuretic), HOPE (ramipril) şi PROGRESS (perindopril cu sau fără indapamidă) [287-290]. Reducerea riscului de AVC apare indiferent de tensiunea arterială şi de tipul de AVC [290]. Deci TA trebuie redusă şi monitorizată pe termen nelimitat după AVC sau AIT. Nivelul ţintă absolut al reducerii TA nu este bine stabilit şi trebuie individualizat, dar beneficiul a fost asociat cu o reducere medie a TA de aproximativ 10/5 mm Hg şi nivelurile normale TA au fost definite ca 150 mg/zi) cresc efectele secundare. La pacienţii cu ateroscleroză intracraniană simptomatică, aspirina este la fel de eficientă ca anticoagularea orală şi are mai puţine complicaţii [318]. Clopidogrel Clopidogrel este puţin mai eficient decât aspirina în prevenirea evenimentelor vasculare (RR 0,91; 95% CI 0,84-0,97) [319]. Poate fi mai eficient la pacienţii cu risc ridicat (de exemplu, cei cu antecedente de AVC, boală arterială periferică, boală coronariană simptomatică sau diabet) [269]. Dipiridamol Dipiridamolul reduce recurenţa AVC cu eficienţă similară cu aspirina [320]. Triflusal Triflusal reduce recurenţa AVC cu eficienţă similară cu aspirina, dar cu mai puţine efecte secundare [321]. Dipiridamol plus aspirină Combinaţia de aspirină (38-300 mg/zi) şi dipiridamol (200 mg retard de două ori pe zi) reduce riscul de deces din cauză vasculară, AVC sau IM faţă de aspirina singură (RR 0,82; 95% CI 0,74-0,91) [320, 322]. Dipiridamolul poate produce cefalee; incidenţa acesteia poate fi scăzută prin creşterea gradată a dozei [323, 324]. Clopidogrel plus aspirină Comparativ cu clopidogrelul singur, combinaţia de aspirină şi clopidogrel nu a redus riscul de AVC ischemic, infarct miocardic, deces de cauză vasculară sau respitalizare [325]; în schimb, a crescut numărul hemoragiilor ameninţătoare de viaţă sau majore.

29

Similar, în studiul CHARISMA, combinaţia de aspirină şi clopidogrel nu a redus riscul de infarct miocardic, AVC sau deces de cauză cardiovasculară comparativ cu aspirina singură [269]. La pacienţii care au avut un eveniment coronarian acut în ultimele 12 luni sau stentare coronariană, combinaţia clopidogrel şi aspirină reduce riscul de noi evenimente vasculare [326]. Anticoagularea orală Anticoagularea orală după AVC ischemic fără cauză cardiacă nu este superioară aspirinei, dar produce mai multe hemoragii [327-329]. Anticoagularea orală (INR 2,0- 3,0) reduce riscul de AVC recurent la pacienţii cu FA non-valvulară (fie ea permanentă, cronică sau paroxistică) [330] şi cu majoritatea celorlalte surse de embolii cardiace. Anticoagularea trebuie administrată pe termen lung sau pentru cel puţin 3 luni după AVC cardioembolic datorat unui infarct miocardic [331]. Momentul optim în care să se înceapă anticoagularea este controversat. După AIT sau AVC minor se poate începe imediat, dar după AVC major cu infarct semnificativ la neuroimagistică (de exemplu, mai mult de o treime din teritoriul ACM) trebuie aşteptat câteva săptămâni (de exemplu 4). Totuşi, această decizie trebuie individualizată. La pacienţii cu FA şi boală coronariană stabilă, aspirina nu trebuie asociată anticoagulării orale [332]. Anticoagularea poate fi benefică la pacienţii cu aterom aortic [333], anevrisme fusiforme ale arterei bazilare [334] sau disecţie cervicală [335]. Studiul în curs ARCH compară combinaţia clopidogrel plus aspirină cu anticoagularea orală în prevenţia secundară la pacienţii cu plăci aterosclerotice ale arcului aortic. Eveniment vascular recurent în cursul tratamentului antiplachetar Tratamentul pacienţilor care au un eveniment vascular recurent pe durata terapiei antiplachetare rămâne neclar. Trebuie căutate alte cauze de AVC şi mai ales la aceşti pacienţi este obligatoriu controlul factorilor de risc. Trebuie luate în considerare strategii terapeutice alternative: menţinerea neschimbată a tratamentului, schimbarea cu un alt medicament antiplachetar, adăugarea unui alt medicament antiplachetar sau folosirea anticoagulării orale.

30

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Chirurgia şi angioplastia Recomandări: • EAC se recomandă la pacienţii cu stenoză 70-99% (Clasa I, Nivel A). EAC trebuie efectuată numai în centre cu o rată a complicaţiilor perioperatorii (AVC totale şi decese) de sub 6% (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă ca EAC să fie efectuată cât mai repede posibil după ultimul eveniment ischemic, ideal până în 2 săptămâni (Clasa II, Nivel B). • Se recomandă ca EAC să fie indicată anumitor pacienţi cu stenoză de 50-69%; bărbaţii cu simptome emisferice foarte recente au cele mai mari şanse de beneficiu (Clasa III, Nivel C). EAC pentru stenoză de 50-69% trebuie efectuată doar în centre cu o rată a complicaţiilor perioperatorii (AVC totale şi decese) de sub 3% (Clasa I, Nivel A). • EAC nu se recomandă pentru pacienţii cu stenoză de sub 50% (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă ca pacienţii să primească tratament antiplachetar atât înainte, cât şi după chirurgie (Clasa I, Nivel A). • Angioplastia carotidiană transluminală percutană şi/sau stentarea (CAS) sunt recomandate la pacienţi selecţionaţi (Clasa I, Nivel A). Trebuie să fie restrânse la următoarele subgrupe de pacienţi cu stenoză carotidiană severă simptomatică: cei care au contraindicaţii ale EAC, stenoză într-o zonă inaccesbilă chirurgical, restenoză după CEA iniţială şi stenoză post-iradiere (Clasa IV, GCP). Pacienţii trebuie să primească o combinaţie de aspirină şi clopidogrel imediat înainte şi pentru cel puţin o lună după stentare (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca tratamentul endovascular să fie luat în considerare la pacienţii cu stenoză intracraniană simptomatică (Clasa IV, GCP). Endarterectomia carotidiană Evaluarea gradului de stenoză trebuie făcută după criteriile NASCET. Deşi ECST (European Carotid Surgery Trialists) şi NASCET folosesc metode diferite de măsurare, este posibilă convertirea stenozei procentuale derivate dintr-o metodă în cealaltă [336]. EAC reduce riscul de AVC recurent dizabilitant

sau deces (RR 0,52) la pacienţii cu stenoză severă (70-99%) de arteră carotidă internă ipsilaterală [280, 337, 338]. Pacienţii cu stenoză carotidiană ipsilaterală mai puţin severă (50-69%) ar putea, de asemenea beneficia [338]. Chirugia este potenţial nocivă la pacienţii cu stenoză uşoară sau moderată (75 de ani) fără insuficienţe de organ sau disfuncţie cardiacă severă beneficiază în urma EAC [339]. Femeile cu stenoză severă (>70%) simptomatică trebuie să fie tratate prin EAC, pe când femeile cu stenoză mai moderată trebuie tratate medical [341]. Pacienţi cu amaurosis fugax, stenoză severă şi profil de risc înalt trebuie evaluaţi pentru EAC; cei cu amaurosis fugax şi puţini factori de risc au rezultate mai bune cu tratament medical. Pacienţii cu stenoză intracraniană uşoară până la moderată şi stenoză extracraniană severă trebuie evaluaţi pentru EAC. Beneficiul EAC este mai mic la pacienţii cu AVC lacunar [342]. Pacienţii cu leucoaraioză au risc periopeator crescut [343]. Ocluzia ACI contralaterale nu reprezintă o contraindicaţie pentru EAC, dar comportă un risc perioperator mai ridicat. Beneficiul endarterectomiei este minim la pacienţii cu carotida aproape ocluzată. Angioplastia şi stentarea carotidiană Mai multe studii au comparat SAC şi EAC în prevenţia secundară a AVC (Tabelul 9) [344-347]. Totuşi, studiul SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) a inclus peste 70% pacienţi asimptomatici şi de aceea nu trebuie luat în considerare în decizii asupra prevenţiei secundare [346]. În CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) la majoritatea pacienţilor din grupul de tratament endovascular s-a efectuat angioplastie şi numai 26% au fost trataţi cu stent [347]. Cele mai recente 2 studii au evidenţiat rezultate diferite. SPACE (Stent-protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients) a eşuat la limită să demonstreze non-inferioritatea SAC

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

comparativ cu EAC; pentru parametrul de AVC ipsilateral sau deces până la ziua 30, rata de evenimente după 1200 de pacienţi era 6,8% pentru SAC şi 6,3% pentru pacienţii cu EAC (diferenţă absolută 0,5%; 95% CI –1,9% până la +2,9%; P=0,09) [345]. Studiul francez EVA3S (Endarterectomy Versus Stenting in patients with Symptomatic Severe carotid Stenosis) a fost oprit prematur după includerea a 527 de pacienţi din cauza problemelor de siguranţă şi lipsei de eficienţă. RR de AVC de orice tip sau deces după SAC comparativ cu EAC a fost 2,5 (95% CI 1.2-5.1) [344]. O meta-analiză actualizată a acestor studii a arătat un risc semnificativ mai înalt de AVC de orice tip şi deces până la 30 de zile de la SAC comparativ cu EAC (OR 1.41; 95% CI 1.07-1.87; P=0.016). Totuşi în această analiză a fost observată o heterogenitate semnificativă (P=0,035) [348]. După perioada periprocedurală au survenit câteva AVC ipsilaterale în cazul fiecărei proceduri (Tabelul 9). Boala ocluzivă arterială intracraniană şi vertebrală Anastomoza extracraniană-intracraniană Anastomoza între arterele temporală superficială şi cerebrală medie nu aduce beneficii în prevenţia AVC la pacienţii cu stenoză sau ocluzie ACM sau ACI [349]. Stentarea stenozelor arterelor intracraniene sau vertebrale Pacienii cu stenoze intracraniene simptomatice de ≥ 50% au risc înalt de AVC recurente, atât în circulaţia anterioară cât şi posterioară (12% după 1 an şi 15% după 2 ani în teritoriul arterei stenozate) [318, 350]. Stenozele severe (≥ 70%) au un risc mai ridicat decât stenozele moderate (50% până la 220/120 mm Hg) la măsurători repetate, sau cu insuficienţă cardiacă severă, disecţie de aortă sau encefalopatie hipertensivă (Clasa IV, GCP). • Se recomandă evitarea scăderii brutale a tensiunii arteriale (Clasa II, Nivel C). • Se recomandă ca tensiunea arterială scăzută secundar hipovolemiei sau asociate cu deteriorare neurologică în AVC acut să fie tratată cu soluţii de creştere a volemiei (Clasa IV, GCP). • Se recomandă monitorizarea glicemiei (Clasa IV, GCP). • Se recomandă tratamentul cu insulină (prin titrare), a glicemiei >180mg/dl (>10mmol/ l) (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca hipoglicemia severă (37,5°C) cu paracetamol şi asigurarea unei temperaturi adecvate a mediului ambiant (Clasa III, Nivel C). • Profilaxia antibiotică nu este recomandată la pacienţii imunocompetenţi (Clasa II, Nivel B). Termenul „tratament general” se referă la strategiile terapeutice adresate stabilizării pacientului în stare critică pentru controlul problemelor sistemice care pot afecta recuperarea după AVC; managementul acestor probleme este o parte centrală a tratamentului AVC [2, 106]. Tratamentul general include îngrijiirea respiratorie şi cardiacă, controlul hidric şi metabolic, controlul tensiunii arteriale, prevenirea şi tratarea afecţiunilor cum sunt crizele convulsive, tromboembolismul venos, disfagia, pneumonia de aspiraţie, alte infecţii, escarele şi ocazional tratarea hipertensiunii intracraniene. Totuşi, multe aspecte ale tratamentului general al AVC nu au fost adecvat evaluate în studii clinice randomizate. Controlul activ al stării neurologice şi funcţiilor fiziologice vitale ca tensiunea arterială, pulsul, saturaţia în oxigen, glicemia şi temperatura reprezintă practica curentă. Starea neurologică poate fi monitorizată folosind scale neurologice validate ca NIH Stroke Scale [104] sau Scandinavian Stroke Scale [357]. Există puţine dovezi directe din studii clinice randomizate care să indice cât de intensivă trebuie să fie monitorizarea, dar în studiile de unităţi neurovasculare [119] s-a practicat de obicei observarea periodică la minimum 4 ore interval, pentru primele 72 de ore după AVC. Studiile clinice folosind telemetria continuă [358, 359] sugerează că din monitorizarea mai intensivă continuă poate apărea un beneficiu în ceea ce priveşte îmbunătăţirea detectării complicaţiilor şi scăderea duratei de spitalizare, dar rezultatele clinice sunt neconcludente. În practică, monitorizarea mai intensivă este frecvent aplicată pentru subgrupuri de pacienţi, cum sunt cei cu tulburări ale stării de conştienţă, deficite neurologice progresive sau istoric de boli cardiorespiratorii. Monitorizarea strictă este, de asemenea, necesară pentru primele

24 de ore după tromboliză. Proceduri de monitorizare mai invazive, cum sunt cateterele venoase centrale sau monitorizarea presiunii intracraniene, sunt folosite numai pentru grupuri supraselecţionate de pacienţi. Funcţia pulmonară şi protecţia căilor respiratorii Funcţia respiratorie normală cu oxigenare normală a sângelui se crede a fi importantă în perioada acută a AVC pentru conservarea ţesutului cerebral ischemic. Totuşi nu există dovezi convingătoare că administrarea de rutină a oxigenului în flux scăzut pentru toţi pacienţii este eficientă [360]. Se consideră importantă identificarea şi tratamentul hipoxiei la persoanele cu AVC întins de trunchi cerebral sau emisferic, stare critică sau complicaţii cum sunt pneumonia, insuficienţa cardiacă, embolismul pulmonar sau acutizări ale BPOC. Oxigenarea sângelui este îmbunătăţită de obicei prin administrarea de 2-4 litri de oxigen/min pe sonda nazală. Ventilaţia poate fi necesară la pacienţii cu funcţie respiratorie sever compromisă. Totuşi, înainte de instalarea ventilaţiei mecanice trebuie luate în considerare prognosticul general, afecţiunile medicale coexistente şi dorinţele pacientului, exprimate anterior. Funcţia cardiacă Aritmiile cardiace, mai ales fibrilaţia atrială, sunt destul de frecvente după AVC şi insuficienţa cardiacă, infarctul miocardic şi moartea subită sunt, de asemenea, complicaţii recunoscute [361, 362]. Un număr mic de pacienţi cu AVC au niveluri crescute ale troponinei sanguine indicând o afectare cardiacă [363]. Fiecare pacient cu AVC trebuie să aibă un ECG iniţial. Monitorizarea cardiacă trebuie efectuată pentru depistarea FA. Optimizarea debitului cardiac cu menţinerea tensiunii arteriale în gama înaltă a valorilor normale şi un ritm cardiac normal este o componentă standard a managementului AVC. Folosirea agenţilor inotropi pozitivi nu este o practică de rutină, dar umplerea volemică este frecvent folosită pentru corectarea hipovolemiei. Creşterea debitului cardiac poate creşte perfuzia cerebrală. Poate fi uneori necesară restabilirea ritmului cardiac normal folosind medicamente, cardioversie sau un pacemaker.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Refacerea volemiei Mulţi pacienţi cu AVC sunt deshidrataţi la internarea în spital şi aceasta se asociază cu prognostic prost [364]. Deşi dovezile clinice sunt limitate, administrarea de fluide pe cale intravenoasă este de obicei considerată parte a managementului general al AVC acut, mai ales la pacienţii cu risc de deshidratare datorat tulburărilor de conştienţă sau de deglutiţie. Experienţa în managementul hiperglicemiei susţine evitarea glucozei în faza precoce post-AVC [365]. Utilizarea fluidelor de umplere volemică specializate, cu hemodiluţie nu a fost demonstrată a ameliora prognosticul AVC [366]. Controlul tensiunii arteriale Monitorizarea şi tratamentul tensiunii arteriale reprezintă o parte controversată a managementului AVC. Pacienţii cu nivelurile cele mai ridicate şi cele mai scăzute ale tensiunii arteriale în primele 24 de ore după AVC au o probabilitate mai ridicată de deteriorare neurologică precoce şi prognostic mai prost [367]. O tensiune arterială normală sau în zona de valori scăzute ale normalului la debutul AVC este neobişnuită [368] şi se poate datora unui infarct cerebral întins, insuficienţei cardiace, ischemiei coronariene, hipovolemiei sau septicemiei. Tensiunea arterială poate fi crescută, de obicei, prin rehidratare corectă cu soluţii cristaloide (saline); pacienţii cu debit cardiac scăzut pot necesita uneori susţinere inotropă. Totuşi studiile clinice de creştere activă a tensiunii arteriale în AVC acut au avut rezultate neconcludente. O analiză sistematică a literaturii, acoperind o varietate de medicamente cu efecte asupra tensiunii arteriale, nu a oferit dovezi convingătoare că prognosticul pacientului este influenţat de controlul activ al tensiunii arteriale după AVC acut [369]. Studiile mici care s-au ocupat de markerii-surogat ai fluxului sanguin cerebral, cum ar fi SPECT, au indicat că nici perindopril, nici losartan nu scad fluxul sanguin cerebral când sunt administrate în 2-7 zile de la debutul AVC [370]. Mai multe studii aflate în curs evaluează dacă tensiunea arterială ar trebui să fie scăzută după AVC acut şi dacă terapia antihipertensivă ar trebui continuată sau oprită în primele câteva zile după AVC [371, 372]. În absenţa dovezilor fiabile din studiile clinice, mulţi clinicieni au dezvoltat protocoale pentru managementul tensiunii arteriale extrem de ridicate. În unele

33

centre este o practică curentă să se înceapă reducerea precaută a tensiunii arteriale atunci când nivelurile TA sistolice depăşesc 220 mm Hg şi TA diastolice 120 mm Hg. Totuşi, în multe centre reducerea tensiunii arteriale este luată în considerare doar în prezenţa insuficienţei cardiace severe, insuficienţei renale acute, disecţiei de arc aortic sau hipertensiunii maligne. La pacienţii care beneficiază de tromboliză, practica curentă este să nu se depăşească tensiuni arteriale de peste 185 mm Hg. Folosirea nifedipinei sublingual trebuie evitată din cauza riscului de scădere brutală a tensiunii arteriale [373]. Labetalolul sau urapidilul intravenos sunt frecvent folosite în America de Nord. Nitroprusiatul de sodiu este uneori recomandat. Controlul glicemiei Hiperglicemia apare la 60% dintre pacienţii cu AVC fără diabet cunoscut [374, 375]. Hiperglicemia după AVC acut este asociată cu volume mai mari ale infarctului şi afectare corticală şi cu prognostic funcţional prost [376-378]. Există dovezi limitate că reducerea activă a glicemiei în AVC ischemic acut îmbunătăţeşte prognosticul pacientului. Cel mai mare studiu randomizat de scădere a glicemiei prin perfuzii de glucoză-potasiu-insulină [365] comparativ cu serul fiziologic standard nu a arătat diferenţe în mortalitate sau prognostic funcţional la pacienţii cu creştere uşoară până la moderată a glicemiei (valoare mediană 137 mg/dl [7.6 mmol/l]). Utilizarea acestui regim a fost laborioasă şi asociată cu episoade de hipoglicemie. În prezent, folosirea de rutină a regimurilor de perfuzii cu insulină la pacienţii cu hiperglicemie moderată nu poate fi recomandată. Totuşi, reducerea nivelurilor glicemice care depăşesc 180 mg/dl (10 mmol/l) este o practică obişnuită în AVC [119]. Folosirea serului fiziologic intravenos şi evitarea soluţiilor glucozate în primele 24 de ore după AVC sunt practici curente şi par a reduce nivelurile glicemice [365]. Hipoglicemia (37,5°C) cu paracetamol este o practică curentă la pacienţii cu AVC. TRATAMENTUL SPECIFIC ÎN AVC Recomandări: • rtPA intravenos (0,9 mg/kg de masă corporală, maximum 90 mg), cu 10% din doză administrată ca bolus, urmată de o perfuzie de 60 de minute, se recomandă în primele 4,5 ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A), deşi tratamentul între 3 şi 4,5 ore nu este inclus în înregistrarea (etichetarea) europeană a produsului (modificat în ianuarie 2009). • Folosirea criteriilor de imagistică multimodală poate fi utilă pentru selecţia pacienţilor pentru tromboliză, dar nu se recomandă pentru practica clinică de rutină (Clasa III, Nivel C). • Se recomandă ca tensiunea arterială de 185/110 mm Hg sau mai ridicată să fie scăzută înaintea trombolizei (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca rtPA intravenos să fie folosit la pacienţii cu crize convulsive la debutul AVC dacă deficitul neurologic este datorat ischemiei cerebrale acute (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca rtPA intravenos să fie folosit şi la pacienţi selecţionaţi, sub vârsta de 18 ani şi peste 80 de ani, deşi este în afara reglementării europene curente (Clasa III, Nivel C). • Tratamentul intraarterial al ocluziei acute ACM într-o fereastră de timp de 6 ore este recomandat ca o opţiune (Clasa II, Nivel B). • Tromboliza intraarterială este recomandată pentru ocluzia acută de arteră bazilară la pacienţi selecţionaţi (Clasa III, Nivel B). Tromboliza intravenoasă pentru ocluzia de arteră bazilară este o opţiune acceptabilă chiar după 3 ore (Clasa III, Nivel B).

• Se recomandă ca aspirina (160-325 mg doză de încărcare) să fie administrată în 48 de ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă ca în cazul în care terapia trombolitică este planificată sau administrată, aspirina sau alte tratamente antitrombotice să nu fie începute până după 24 de ore (Clasa IV, GCP). • Folosirea altor agenţi antiplachetari (singuri sau combinaţii) nu este recomandată în cazul AVC ischemic acut (Clasa III, Nivel C). • Folosirea inhibitorilor de glicoproteină IIbIIIa nu este recomandată (Clasa I, Nivel A). • Administrarea precoce de heparină nefracţionată, heparine cu greutate moleculară mică sau heparinoizi nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu AVC ischemic acut (Clasa I, Nivel A). • La ora actuală, nu există recomandări de a trata pacienţii cu AVC ischemic cu substanţe neuroprotectoare (Clasa I, Nivel A). Terapia trombolitică Activatorul tisular al plasminogenului administrat intravenos Terapia trombolitică cu rtPA (0,9 mg/kg de masă corporală, doză maximă 90 mg) administrat până la 3 ore de la debutul AVC îmbunătăţeşte semnificativ prognosticul la pacienţii cu AVC ischemic acut [126]: NNT pentru a atinge un prognostic clinic favorabil după 3 luni este de 7. Prin contrast, studiile ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) şi ECASS II nu au arătat rezultate semnificativ statistic mai bune pentru rtPA (rezultatele primare) în cazul în care tratamentul a fost administrat până la 6 ore [384, 385]. Studiile cu rtPA implicând un număr de 2889 de pacienţi au arătat o reducere semnificativă a numărului de pacienţi decedaţi sau dependenţi (OR 0,83; 95% CI 0,73-0,94) [386]. O analiză grupată a datelor individuale ale studiilor cu rtPA a arătat că şi în cadrul ferestrei terapeutice de 3 ore, atunci când tratamentul este administrat cât mai precoce, prognosticul pacienţilor este unul mai bun (0-90 min: OR 2,11; 95% CI 1,33-3,55; 90-180 min: OR 1,69; 95% CI 1,09-2,62) [387]. Această analiză sugerează un beneficiu pentru un interval de timp de până la 4,5 ore.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Rezultatele recent publicate ale studiului European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) au arătat că alteplase administrată intravenos între 3 ore şi 4,5 ore (mediana 3h şi 59 min) de la debutul simptomatologiei ameliorează prognosticul clinic la pacienţii cu AVC ischemic acut comparative cu placebo [Hacke 2008]; ameliorarea absolută a fost de 7,2% şi OR ajustat al prognosticului favorabil (mRS 0-1) a fost 1.42, 1.02-1.98. Mortalitatea nu a fost semnificativ diferită (7,7% versus 8,4%), dar alteplase a crescut riscul de hemoragie intracerebrală simptomatică (2,4% vs 0,2%). Beneficiul terapeutic este dependent de timp. Numărul necesar a fi tratat (NNT) pentru a obţine un prognostic mai bun trece de la 2, în primele 90 de minute, la 7, în primele trei ore şi ajunge la 14 între 3 şi 4,5 ore [387, Hacke şi colab. 2008]. Investigatorii SITS au comparat 664 de pacienţi cu AVC ischemic acut trataţi între 3 şi 4,5 ore, dar altfel compatibili cu criteriile din RCP European (rezumatul caracteristicilor produsului), cu 11865 pacienţi trataţi în primele trei ore [Wahlgren 2008]. În cohorta de 3-4,5 ore, tratamentul a fost iniţiat în medie după 55 de minute de la debutul simptomatologiei. Nu au existat diferenţe semnificative între cohorta de 3-4,5 ore şi cea de trei ore pentru niciunul dintre elementele de prognostic, confirmând că alteplase poate fi administrată în condiţii de siguranţă între 3 şi 4,5 ore după debutul simptomatologiei la pacienţii care îndeplinesc criteriile RCP European [Wahlgren 2008] (modificat în ianuarie 2009). Studiul NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) a arătat că amploarea modificărilor ischemice precoce (folosind scorul ASPECT) nu influenţează răspunsul la tratament în cadrul ferestrei de 3 ore [388]. Totuşi, agenţiile europene de reglementare nu recomandă tratamentul cu rtPA la pacienţii cu AVC sever (NIHSS≥25), modificări ischemice precoce întinse la CT sau vârsta peste 80 de ani (spre deosebire de reglementările din Statele Unite). Totuşi, studiile observaţionale sugerează că rtPA administrat până în 3 ore de la debutul AVC este sigur şi eficient la pacienţii de peste 80 de ani [389-391], dar se aşteaptă mai multe studii randomizate. Efectul sexului pacienţilor asupra răspunsului la rtPA este nesigur [392]. Terapia trombolitică pare a fi sigură şi eficientă în diferitele tipuri de spitale, dacă diagnosticul este

35

stabilit de un medic cu experienţă în AVC şi CT este evaluat de un medic cu experienţă [393-395]. Atunci când este posibil, riscurile şi beneficiile rtPA trebuie discutate cu pacientul şi familia înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială trebuie să fie sub 185/110 mm Hg înainte şi pentru primele 24 de ore după tromboliză. Este necesar controlul tensiunii arteriale ridicate [126]. Încălcările protocoalelor se asociază cu rate mai mari ale mortalităţii [396, 397]. Ecografia Doppler transcraniană continuă a fost asociată cu o rată mai mare de recanalizări precoce după rtPA într-un studiu randomizat de mici dimensiuni [398]; acest efect poate fi facilitat de administrarea de microbule [399]. Totuşi, un studiu clinic randomizat a fost recent oprit din motive care nu au fost făcute publice. rtPA intravenos poate fi benefic şi în AVC ischemic acut după 3 ore de la debut, dar nu este recomandat în practica de rutină. Folosirea criteriilor imagistice multimodale poate fi utilă pentru selecţia pacienţilor. Mai multe studii mari observaţionale sugerează siguranţă crescută şi posibilă eficienţă crescută la pacienţii trataţi cu rtPA intravenos pe baza examinărilor imagistice avansate [131, 160, 400, 401]. Totuşi datele disponibile asupra zonei de mismatch definite prin IRM sau CT multimodale sunt prea limitate pentru a ghida tromboliza în practica de rutină (vezi şi secţiunea de imagistică) [153]. Pacienţii cu crize convulsive la debutul AVC au fost excluşi din studiile de tromboliză din cauza confuziei potenţiale cu fenomenele post-ictale ale lui Todd. Seriile de cazuri au sugerat că tromboliza poate fi folosită la astfel de pacienţi dacă există probe pentru un AVC ischemic nou [389]. Analizele post-hoc au identificat următorii factori potenţial asociaţi cu riscul crescut de complicaţii hemoragice intracerebrale după folosirea rtPA [402]: • Glicemia ridicată • Istoricul de diabet zaharat • Severitatea simptomelor de bază • Vârsta înaintată • Durata crescută până la tratament • Folosirea anterioară a aspirinei • Istoricul de insuficienţă cardiacă congestivă • Activitatea scăzută a inhibitorului activatorului de plasminogen • Încălcarea protocolului NINDS

36

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Totuşi nici unul dintre aceşti factori nu a contrabalansat beneficiul total al rtPA. Alte trombolitice administrate intravenos Streptokinaza administrată intravenos a fost asociată cu un risc inacceptabil de hemoragie şi deces [403, 404]. Desmoteplaza administrată intravenos, între 3 şi 9 ore de la AVC ischemic acut la pacienţi selectaţi pe baza discordanţei difuzie/perfuzie (mismatch), a fost asociată cu o rată mai mare de reperfuzie şi prognostic clinic mai bun faţă de placebo, în două mici studii clinice randomizate (SCR) [405, 406]. Aceste descoperiri nu au fost confirmate în studiul de fază III DIAS (Desmoteplase In Acute ischemic Stroke)-II, dar acest agent va fi în continuare evaluat. Tromboliza intraarterială şi combinată (intravenos + intraarterial) Tratamentul trombolitic intraarterial al ocluziei proximale a ACM folosind pro-urokinază (PUK) până la 6 ore a fost semnificativ asociat cu prognostic mai bun în studiul PROACT II (Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke) [154]. Câteva SCR mai mici cu PUK (PROACT I) sau urokinază (MELT) şi o meta-analiză a PROACT I, PROACT II şi MELT indică un beneficiu al terapiei trombolitice intraarteriale la pacienţii cu ocluzie proximală a ACM [407]. Pro-urokinaza nu este disponibilă şi tromboliza intraarterială cu tPA nu este susţinută de SCR, dar există date observaţionale şi comparaţii nonrandomizate [155,408]. Este în curs un studiu randomizat comparând rtPA standard intravenos cu o abordare combinată intravenoasă şi intraarterială (IMS3) [409]. Tratamentul intraarterial al ocluziei acute de arteră bazilară cu urokinază sau rtPA este disponibil de peste 20 de ani, dar nu a fost testat într-un SCR cu putere statistică adecvată [410] deşi au fost obţinute rezultate încurajatoare în studiile observaţionale [411, 412]. O analiză sistematică a literaturii nu a evidenţiat diferenţe semnificative între tromboliza intraarterială şi intravenoasă pentru ocluzia de arteră bazilară [413]. Dispozitive de recanalizare intraarterială Studiul MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) a evaluat un dispozitiv care înlătura trombul dintr-o arteră intracraniană. Recanalizarea a fost obţinută la 48% (68/141) dintre

pacienţii la care s-a folosit dispozitivul la mai puţin de 8 ore de la debutul simptomelor de AVC [414]. Nu există SCR cu date de prognostic pentru nici unul dintre dispozitivele de recanalizare. Terapia antiplachetară Rezultatele a două studii intervenţionale, randomizate, non-orb indică aspirina ca sigură şi eficientă atunci când este începută până la 48 de ore după AVC [415, 416]. În termeni absoluţi, pentru fiecare 1000 de pacienţi trataţi erau cu 13 pacienţi în plus în viaţă sau independenţi la sfârşitul perioadei de urmărire. Mai mult, tratamentul a crescut şansele de recuperare completă după AVC (OR 1,06; 95% CI 1,01-1,11): pentru fiecare 1000 de pacienţi trataţi, 10 pacienţi în plus au avut o recuperare completă. Terapia antiplachetară a fost asociată cu un exces mic, dar net de hemoragii intracraniene simptomatice, două pentru fiecare 1000 de pacienţi trataţi, dar acesta a fost mai mult decât depăşit de reducerea de şapte recurenţe ale AVC ischemic şi aproximativ o embolie pulmonară pentru fiecare 1000 de pacienţi trataţi. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, a arătat că aspirina (325 mg) administrată o dată pe zi pentru 5 zile consecutive şi începută la sub 48 de ore de la debutul AVC nu a redus semnificativ progresia AVC comparativ cu placebo (RR 0,95; 95% CI 0,62-1,45) la pacienţii cu pareză incompletă [417]. Folosirea clopidogrel, dipiridamol sau a combinaţiilor de medicamente antiagregante orale în AVC ischemic acut nu a fost evaluată. Într-un studiu dublu-orb de faza a II-a inhibitorul de glicoproteină IIb-IIIa abciximab a produs o deplasare nesemnificativă a prognosticului favorabil măsurat cu scorul Rankin modificat (mRS) la 3 luni, comparativ cu placebo (OR 1,20; 95% CI 0,84- 1,70) [418]. Un studiu de faza a III-a evaluând siguranţa şi eficienţa abciximab a fost oprit prematur după includerea a 808 pacienţi datorită ratei crescute a hemoragiei intracraniane simptomatice sau fatale la abciximab comparativ cu placebo (5,5% faţă de 0,5%; P=0,002). Nici acest studiu nu a demonstrat nici o îmbunătăţire a prognosticului sub tratament cu abciximab [419]. Anticoagularea precoce Heparina nefracţionată (HNF) administrată subcutanat în doze scăzute sau moderate [415],

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

nadroparina [420, 421], certoparina [422], tinzaparina [423], dalteparina [424] şi danaparoidul intravenos [425] nu au demonstrat un beneficiu general al anticoagulării iniţiate la 24-48 de ore de la debutul AVC. Ameliorările prognosticului sau reducerile ratelor de recurenţă a AVC au fost în majoritate contrabalansate de un număr crescut de complicaţii hemoragice. Într-o meta-analiză a 22 de studii, terapia anticoagulantă a fost asociată cu aproximativ nouă AVC ischemice recurente mai puţin, la 1000 de pacienţi trataţi (OR 0,76; 95% CI 0,65-0,88), şi cu aproximativ nouă hemoragii intracraniene simptomatice mai multe la 1000 (OR 2,52; 95% CI 1,923,30) [426]. Totuşi calitatea studiilor a variat considerabil. Anticoagulantele testate au fost HNF, heparine cu greutate moleculară mică, heparinoizi, anticoagulante orale şi inhibitori de trombină. Puţine studii clinice au evaluat raportul riscbeneficiu al administrării foarte precoce a HNF în AVC ischemic acut. Într-un studiu de anticoagulare la pacienţi cu AVC nonlacunar în primele 3 ore mai mulţi pacienţi au fost independenţi (38,9% faţă de 28,6%; P=0,025), s-au înregistrat mai puţine decese (16,8% faţă de 21,9%; P=0,189) şi mai multe hemoragii cerebrale simptomatice (6,2% faţă de 1,4%; P=0,008) [427]. În studiul RAPID (Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage) pacienţii trataţi cu HNF au avut mai puţine AVC recurente precoce şi o incidenţă similară a evenimentelor hemoragice severe comparativ cu cei care au primit aspirină [428]. În grupul HNF, agravarea ischemică sau hemoragică a fost asociată cu niveluri plasmatice neadecvate ale HNF. În urma acestor descoperiri, valoarea HNF administrată la scurt timp după debutul simptomelor este încă în discuţie [429, 430]. SCR nu au identificat un beneficiu net al heparinei pentru nici unul dintre subtipurile de AVC. O metaanaliză restrânsă la pacienţii cu AVC cardioembolic acut a arătat că anticoagulantele administrate în maximum 48 de ore de la debutul clinic au fost asociate cu o reducere nesemnificativă în recurenţa AVC ischemic, dar fără reducerea substanţială a deceselor sau dizabilităţii [431]. În ciuda lipsei de dovezi, unii experţi recomandă heparina în doză uzuală la pacienţi selecţionaţi, ca de exemplu cei cu surse cardiace de embolie cu risc înalt de re-embolizare, disecţie arterială sau stenoză de grad înalt înaintea operaţiei. Contraindicaţiile tratamentului

37

cu heparină includ infarctele de mari dimensiuni (de exemplu, peste 50% din teritoriul ACM), hipertensiunea arterială necontrolabilă şi modificări cerebrale microvasculare avansate. Neuroprotecţia Nici un program de neuroprotecţie nu a demonstrat ameliorarea obiectivului primar predefinit. SCR recente cu agentul de capturare a radicalilor liberi NXY-059 [432] şi cu sulfat de magneziu [433] au fost negative. Un studiu randomizat placebocontrolat de faza a III-a de rtPA intravenos urmat de terapie antioxidantă cu acid uric este în curs, urmând unui studiu sigur de faza a II-a [433]. O metaanaliză a sugerat un uşor beneficiu cu citicolină [435]; un studiu clinic cu acest agent este în curs. EDEMUL CEREBRAL ŞI HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANĂ Recomandări • Terapia chirurgicală decompresivă în maximum 48 de ore de la debutul simptomelor este recomandată la pacienţii de până la 60 de ani cu infarcte maligne ale ACM în evoluţie (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă posibilitatea folosirii osmoterapiei în tratamentul tensiunii intracraniene ridicate înaintea chirurgiei dacă aceasta este preconizată (Clasa III, Nivel C). • Nu se poate face nici o recomandare în ceea ce priveşte terapia hipotermică la pacienţii cu infarcte cu efect de masă (Clasa IV, GCP). • Se recomandă ca ventriculostomia sau decompresia chirurgicală să fie luate în considerare pentru tratamentul infarctelor cerebeloase care comprimă trunchiul cerebral (Clasa III, Nivel C). Edemul cerebral cu efect de masă este principala cauză de deteriorare precoce şi deces la pacienţii cu infarcte mari supratentoriale. Edemul cerebral ameninţător de viaţă apare între zilele a 2-a şi a 5-a de la debutul AVC, dar până la o treime dintre pacienţi pot suferi deteriorare clinică în primele 24 de ore de la instalarea AVC [436, 437]. Tratamentul medical Tratamentul medical la pacienţii cu infarcte mari cu efect de masă şi edem cerebral este bazat în

38

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

mare parte pe date observaţionale. Tratamentul de bază include poziţionarea capului ridicat până la 30 de grade, evitarea stimulilor nociceptivi, terapia durerii, oxigenare adecvată şi normalizarea temperaturii corporale. Dacă monitorizarea presiunii intracraniene (PIC) este posibilă, perfuzia cerebrală ar trebui menţinută la peste 70 mm Hg [438]. Glicerolul administrat intravenos (4x250 ml de glicerol 10% în 30-60 de minute) sau manitol (25-50 g la fiecare 3-6 ore) reprezintă prima linie de tratament medical dacă apar semne clinice sau radiologice de edem cerebral înlocuitor de spaţiu [439, 440]. Soluţiile saline hipertone administrate intravenos sunt probabil la fel de eficiente [441]. Soluţiile hipotone şi care conţin glucoză ar trebui evitate ca fluide de umplere vasculară. Dexametazona şi corticosteroizii nu sunt utili [442]. Thiopentalul administrat ca bolus poate reduce rapid şi semnificativ PIC şi poate fi folosit pentru tratamentul crizelor acute. Tratamentul barbituric necesită monitorizarea PIC, electroencefalografică (EEG) şi hemodinamică, deoarece poate apărea o scădere semnificativă a tensiunii arteriale. Hipotermia Hipotermia uşoară (de exemplu, temperatura cerebrală între 32-33°C) scade mortalitatea la pacienţii cu infarcte severe în teritoriul ACM, dar poate determina efecte secundare severe inclusiv recurenţa episoadelor de creştere a PIC în timpul reîncălzirii [443, 444]. Într-un mic SCR, hipotermia uşoară (35°C) asociată chirurgiei decompresive a dus la o tendinţă către un prognostic clinic mai bun decât chirurgia decompresivă singură (P=0,08) [445]. Chirurgia decompresivă Infactul malign de ACM: O analiză grupată a 93 de pacienţi incluşi în studiile DECIMAL (decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarcts), DESTINY (decompressive surgery for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) şi HAMLET (hemicraniectomy after middle cerebral artery infarction with lifethreatening edema trial) a arătat că la un an, mai mulţi pacienţi din grupul de chirurgie decompresivă aveau un mRS≤4 sau mRS≤3 şi mai mulţi au supravieţuit (NNT 2, 4 şi respectiv 2) faţă de grupul de control [446, 447]. Nu a existat o creştere a proporţiei pacienţilor care au supravieţuit chirurgiei

în stare vegetativă (mRS=5). Criteriile de includere în această analiză combinată au fost vârsta 18-60 de ani, NIHSSS >15, scăderea nivelului stării de conştienţă cel puţin la scorul de 1 la itemul 1a al NIHSS, semne de infarct pe CT de 50% sau mai mult din teritoriul ACM sau >145 cm³ la DWI, şi includere la 50%) la femei Simptomatic (>50%) > 75 ani Simptomatic (>50%) < 65 ani Simptomatic (>50%) < 2 săptămâni de la eveniment Simptomatic (>50%) > 12 săptămâni de la eveniment Simptomatic (≤50%)

NNT pentru a evita un AVC/an 85 27 75 45 180 25 90 25 625 Nici un beneficiu

Tabelul 7: Analize de laborator ulterioare în funcţie de tipul de AVC şi etiologia suspectată Boala

AVC ischemic noncardioembolic sau AIT

Fibrilaţia atrială (prevenţia primară) Fibrilaţia atrială (prevenţia secundară)

Tratamentul

RRR %

ARR % /an

Aspirină/PCB Aspirină + DIP/PCB Aspirină + DIP/Aspirină Clop/PCB Clop/Aspirină Warfarină/PCB Aspirină/PCB Warfarină/PCB Aspirină/PCB

13 28 18 23 10 62 22 67 21

1.0 1.9 1.0 1.6 0.6 2.7 1.5 8 2.5

PCB – placebo, CLOP – clopidogrel, DIP- dipiridamol

NNT pentru a evita un eveniment pe an 100 53 104 62 166 37 67 13 40

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

49

Tabelul 8: Reducerea relativă a riscului (RRR), reducerea absolută a riscului (ARR) şi numărul de pacienţi de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacienţii cu modificări ai factorilor de risc (modificat după [288, 2290, 294, 583]) Tratament

RRR%

ARR% pe an

NNT pentru a evita un eveniment pe an

Antihipertensiv

42

0,4

250

IECA Antihipertensiv IECA ± diuretic Statine Renunţarea la fumat

22 31 24 16 33

0,65 2,2 0,85 0,44 2,3

154 45 118 230 43

Afecţiune clinică Populaţia generală cu tensiune arterială crescută Populaţia generală cu risc vascular crescut Post-AVC/AIT cu tensiune arterială crescută Post-AVC/AIT cu tensiune arterială normală Post-AVC/AIT

Tabelul 9: Riscul de AVC sau deces din studii randomizate de mari dimensiuni comparând tratamentul endovascular şi chirurgical la pacienţii cu stenoză severă de carotidă – date de intenţie-de-tratament [intention-to-treat]; nec: necunoscut

Rezultat

CAVATAS [347] SAPPHIRE [346] SPACE [345, 584] EVA3S [344]

AVC de orice tip sau deces la 30 de zile

AVC dizabilitant sau deces la 30 de zile

AVC ipsilateral după 30 de zile

CAS n (%)

CEA n (%)

CAS n (%)

CEA n (%)

CAS n(%)

CEA n (%)

25 (10,0)

25 (9,9)

16 (6,4)

15 (5,9)

6+

10+

8 (4,8)

9 (5,4)

Nec

Nec

Nec

Nec

46 (7,7)

38 (6,5)

29 (4,8)

23 (3,9)

4 (0,7)*

1 (0,2)*

25 (9,6)

10 (3,9)

9 (3,4)

4 (1,5)

2 (0,6) *

1 (0,3)*

+: Durată de urmărire medie 1,95 ani; *: până la 6 luni

50

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

6.

European Stroke Initiative: European Stroke Initiative recommendations for stroke management. European Stroke Council, European Neurological Society and European Federation of Neurological Societies. Cerebrovasc Dis 2000; 10:335-351. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management – Update 2003. Cerebrovascular Disease 2003; 16:311-337. Steiner T, Kaste M, Forsting M, Mendelow D, Kwiecinski H, Szikora I, Juvela S, Marchel A, Chapot R, Cognard C, Unterberg A, Hacke W: Recommendations for the management of intracranial haemorrhage – part I: spontaneous intracerebral haemorrhage. The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2006; 22:294316. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ: Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367:1747-1757. Brainin M, Bornstein N, Boysen G, Demarin V: Acute neurological stroke care in Europe: results of the European Stroke Care Inventory. Eur J Neurol 2000; 7:5-10. Rothwell PM, Coull AJ, Silver LE, Fairhead JF, Giles MF, Lovelock CE, Redgrave JN, Bull LM, Welch SJ, Cuthbertson FC, Binney LE, Gutnikov SA, Anslow P, Banning AP, Mant D, Mehta Z: Population-based

7.

8.

9.

study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet 2005; 366:1773-1783. O’Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, Bowler JV,Ballard C, DeCarli C, Gorelick PB, Rockwood K, Burns A, Gauthier S, DeKosky ST:Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol 2003; 2:89-98. *** Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American StrokeAssociation Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007; 38:1655-1711. Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL: AHA Scientific Statement. Supplement to the guidelines for the management of transient ischemic attacks: A statement from the Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks, Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1999; 30:2502- 2511.

10. Alberts MJ, Hademenos G, Latchaw RE, Jagoda A, Marler JR, Mayberg MR, Starke RD, Todd HW, Viste KM, Girgus M, Shephard T, Emr M, Shwayder P, Walker MD: Recommendations for the establishment of primary stroke centers. Brain Attack Coalition. JAMA 2000; 283:3102-3109. 11. Alberts MJ, Latchaw RE, Selman WR, Shephard T, Hadley MN, Brass LM, Koroshetz W, Marler JR, Booss J, Zorowitz RD, Croft JB, Magnis E, Mulligan D, Jagoda A, O’Connor R, Cawley CM, Connors JJ, Rose-DeRenzy JA, Emr M, Warren M, Walker MD: Recommendations for comprehensive stroke centers: a consensus statement fromthe Brain Attack Coalition. Stroke 2005; 36:1597-1616. 12. Biller J, Feinberg WM, Castaldo JE, Whittemore AD, Harbaugh RE, Dempsey RJ, Caplan LR, Kresowik TF, Matchar DB, Toole J, Easton JD, Adams HP, Jr., Brass LM, Hobson RW, 2nd, Brott TG, Sternau L: Guidelines for carotid endarterectomy: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1998; 29:554-562. 13. Diener HC, Allenberg JR, Bode C, Busse O, Forsting F, Grau AJ, Haberl RL, Hacke W, Hamann GF, Hennerici M, Grond K, Ringelstein B, Ringleb PA. Primär- und Sekundärprävention der zerebralen Ischämie. In: Diener HC, ed. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart, New York: Thieme; 2005. 14. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL, Halperin JL, Kay GN,

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE Klein WW, Levy S, McNamara RL, Prystowsky EN, Wann LS, Wyse DG, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Russell RO, Smith SC, Jr., Alonso-Garcia A, Blomstrom-Lundqvist C, de Backer G, Flather M, Hradec J, Oto A, Parkhomenko A, Silber S, Torbicki A: ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelinesand Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001; 104:2118-2150. 15. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, Degraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, KellyHayes M, Nixon JV, Sacco RL: Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American HeartAssociation/ American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and M etabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37:1583-1633.

16. Hacke W, Kaste M, Skyhoj Olsen T, Orgogozo JM, Bogousslavsky J: European Stroke Initiative (EUSI) recommendations for stroke management. The European Stroke Initiative Writing Committee. Eur J Neurol 2000; 7:607-623. 17. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, KellyHayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37:577-617. 18. The National Board of Health and Welfare: Swedish National Guidelines for the Management of Stroke, Version for Health and Medical Personnel 2000. Available at: wwwsosse/ sosmenyehtm 2000:Article number: 2002-2102-2001. 19. Kjellstrom T, Norrving B, Shatchkute A: Helsingborg Declaration 2006 on European stroke strategies. Cerebrovasc Dis 2007; 23:231-241. 20. Kwan J, Hand P, Sandercock P: A systematic review of barriers to delivery of thrombolysis for acute stroke. Age Ageing 2004; 33:116-121. 21. Evenson KR, Rosamond WD, Morris DL: Prehospital and inhospital delays in acute stroke care. Neuroepidemiology 2001; 20:65-76. 22. Ferro J, Melo T, Oliveira V, Crespo M, Canhão P, Pinto A:

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

51

An analysis of the admission delay of acute stroke. Cerebrovasc Dis 1994; 4:72-75. Moser DK, Kimble LP, Alberts MJ, Alonzo A, Croft JB, Dracup K, Evenson KR, Go AS, Hand MM, Kothari RU, Mensah GA, Morris DL, Pancioli AM, Riegel B, Zerwic JJ: Reducing delay in seeking treatment by patients with acute coronary syndrome and stroke: a scientific statement from the American Heart Association Council on cardiovascular nursing and stroke council. Circulation 2006;114:168-182. Gil Nunez AC, Vivancos Mora J: Organization of medical care in acute stroke:importance of a good network. Cerebrovasc Dis 2004; 17 Suppl 1:113-123. Keskin O, Kalemoglu M, Ulusoy RE: A clinic investigation into prehospital and emergency department delays in acute stroke care. Med Princ Pract 2005; 14:408-412. Chang K, Tseng M, Tan T: Prehospital delay after acute stroke in Kaohsiung, Taiwan. Stroke 2004; 35:700-704. Yu RF, San Jose MC, Manzanilla BM, Oris MY, Gan R: Sources and reasons for delays in the care of acute stroke patients. J Neurol Sci 2002; 199:49-54. Mosley I, Nicol M, Donnan G, Patrick I, Kerr F, Dewey H: The impact of ambulance practice on acute stroke care. Stroke 2007; 38:2765-2770. Wein TH, Staub L, Felberg R, Hickenbottom SL, Chan W, Grotta JC, Demchuk AM, Groff J, Bartholomew LK, Morgenstern LB: Activation of emergency medical services for acute stroke in a nonurban population: the T.L.L. Temple Foundation Stroke Project. Stroke 2000; 31:1925-1928. Rosamond WD, Evenson KR, Schroeder EB, Morris DL,

52

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Johnson AM, Brice JH: Calling emergency medical services for acute stroke: a study of 9-1-1 tapes. Prehosp Emerg Care 2005; 9:19-23. Mandelzweig L, Goldbourt U, Boyko V, Tanne D: Perceptual, social, and behavioral factors associated with delays in seeking medical care in patients with symptoms of acute stroke. Stroke 2006; 37:1248-1253. Montaner J, Vidal C, Molina C, Alvarez-Sabin J: Selecting the target and the message for a stroke public education campaign: a local survey conducted by neurologists. Eur J Epidemiol 2001; 17:581-586. Porteous GH, Corry MD, Smith WS: Emergency medical services dispatcher identification of stroke and transient ischemic attack. Prehosp Emerg Care 1999;3:211- 216. DeLemos CD, Atkinson RP, Croopnick SL, Wentworth DA, Akins PT: How effective are “community” stroke screening programs at improving stroke knowledge and prevention practices? Results of a 3month follow-up study. Stroke 2003;34:e247-249. Agyeman O, Nedeltchev K, Arnold M, Fischer U, Remonda L, Isenegger J, Schroth G, Mattle HP: Time to admission in acute ischemic stroke and transient ischemic attack. Stroke 2006;37:963-966. Harraf F, Sharma AK, Brown MM, Lees KR, Vass RI, Kalra L: A multicentre observational study of presentation and early assessment of acute stroke. BMJ 2002; 325:17-21. Schneider AT, Pancioli AM, Khoury JC, Rademacher E, Tuchfarber A, Miller R, Woo D, Kissela B, Broderick JP: Trends in community knowledge of the warning signs and risk factors for

stroke. JAMA 2003; 289:343-346. 38. Nedeltchev K, Fischer U, Arnold M, Kappeler L, Mattle HP: Low awareness of transient ischemic attacks and risk factors of stroke in a Swiss urban community. J Neurol 2007; 254:179-184. 39. Müller-Nordhorn J, Nolte C, Rossnagel K, Jungehülsing G, Reich A, Roll S, Villringer A, Willich S: Knowledge about risk factors for stroke. A population-base survey with 28 090 participants. Stroke 2006; 37:946-950. 40. Parahoo K, Thompson K, Cooper M, Stringer M, Ennis E, McCollam P: Stroke: awareness of the signs, symptoms and risk factors--a population-based survey. Cerebrovasc Dis 2003; 16:134-140. 41. Evci ED, Memis S, Ergin F, Beser E: A population-based study on awareness of stroke in Turkey. Eur J Neurol 2007; 14:517-522. 42. Sug Yoon S, Heller RF, Levi C, Wiggers J, Fitzgerald PE: Knowledge of stroke risk factors, warning symptoms, and treatment among an Australian urban population. Stroke 2001; 32:1926-1930. 43. Pandian JD, Jaison A, Deepak SS, Kalra G, Shamsher S, Lincoln DJ, Abraham G: Public awareness of warning symptoms, risk factors, and treatment of stroke in northwest India. Stroke 2005; 36:644-648. 44. DuBard CA, Garrett J, Gizlice Z: Effect of language on heart attack and stroke awareness among U.S Hispanics. Am J Prev Med 2006; 30:189-196. 45. Luiz T, Moosmann A, Koch C, Behrens S, Daffertshofer M, Ellinger K: [Optimized logistics in the prehospital management of acute stroke]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2001; 36:735-741.

46. Schmidt NK, Huwel J, Weisner B: [Causes of a prolonged prehospital phase in patients admitted to a stroke unit. Can it be influenced by campaigns to educate the public?]. Nervenarzt 2005; 76:181-185. 47. Alberts MJ, Perry A, Dawson DV, Bertels C: Effects of public and professional education on reducing the delay in presentation and referral of stroke patients. Stroke 1992; 23:352-356. 48. Barsan W, Brott T, Broderick J, Haley EC J, Levy D, Marler J: Urgent therapy for acute stroke. Effects of a stroke trial on untreated patients. Stroke 1994; 25: 2132-2137. 49. Hodgson C, Lindsay P, Rubini F: Can mass media influence emergency department visits for stroke? Stroke 2007; 38: 2115-2122. 50. Morgenstern L, Staub L, Chan W, Wein T, Bartholomew L, King M, Felberg R, Burgin W, Groff J, Hickenbottom S, Saldin K, Demchuk A, Kalra A, Dhingra A, Grotta J: Improving delivery of acute stroke therapy: The TLL Temple Foundation Stroke Project. Stroke 2002; 33: 160166. 51. Morgenstern L, Bartholomew L, Grotta J, Staub L, King M, Chan W: Sustained benefit of a community and professional intervention to increase acute stroke therapy. Arch Intern Med 2003; 163:2198-2202. 52. Wojner-Alexandrov AW, Alexandrov AV, Rodriguez D, Persse D, Grotta JC: Houston paramedic and emergency stroke treatment and outcomes study (HoPSTO). Stroke 2005; 36:1512-1518. 53. Kwan J, Hand P, Sandercock P: Improving the efficiency of delivery of thrombolysis for acute stroke: a systematic review. QJM 2004; 97:273-279.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE 54. Behrens S, Daffertshofer M, Interthal C, Ellinger K, van Ackern K, Hennerici M: Improvement in stroke quality management by an educational programme. Cerebrovasc Dis 2002; 13:262-266. 55. Billings-Gagliardi S, Fontneau NM, Wolf MK, Barrett SV, Hademenos G, Mazor KM: Educating the next generation of physicians about stroke: incorporating stroke prevention into the medical school curriculum. Stroke 2001; 32:2854-2859. 56. Wang MY, Lavine SD, Soukiasian H, Tabrizi R, Levy ML, Giannotta SL: Treating stroke as a medical emergency: a survey of resident physicians’ attitudes toward “brain attack” and carotid endarterectomy. Neurosurgery 2001; 48:11091115; discussion 1115-1107. 57. Derex L, Adeleine P, Nighoghossian N, Honnorat J, Trouillas P: Factors influencing early admission in a French stroke unit. Stroke 2002; 33:153-159. 58. Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD, Buchan AM: Why are stroke patients excluded from TPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 2001; 56:1015- 1020. 59. Camerlingo M, Casto L, Censori B, Ferraro B, Gazzaniga G, Partziguian T, Signore M, Panagia C, Fascendini A, Cesana BM, Mamoli A: Experience with a questionnaire administered by emergency medical service for pre-hospital identification of patients with acute stroke. Neurol Sci 2001; 22:357-361. 60. Nor AM, McAllister C, Louw SJ, Dyker AG, Davis M, Jenkinson D, Ford GA: Agreement between ambulance paramedic- and physicianrecorded neurological signs with Face Arm Speech Test

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

(FAST) in acute stroke patients. Stroke 2004; 35:1355-1359. ***Stroke Unit Trialists’ Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD000197. Stroke Unit Trialists’ Collaboration: A systematic review of the randomised trials of organised impatient (stroke unit) care after stroke. BMJ 1997; 314:1151-1159. Barsan WG, Brott TG, Broderick JP, Haley EC, Levy DE, Marler JR: Time of hospital presentation in patients with acute stroke. Arch Intern Med 1993; 153:25582561. Harbison J, Massey A, Barnett L, Hodge D, Ford GA: Rapid ambulance protocol for acute stroke. Lancet 1999; 353:1935. Sobesky J, Frackowiak M, Zaro Weber O, Hahn M, Moller-Hartmann W, Rudolf J, Neveling M, Grond M, Schmulling S, Jacobs A, Heiss WD: The Cologne stroke experience: safety and outcome in 450 patients treated with intravenous thrombolysis. Cerebrovasc Dis 2007; 24:56-65. Thomas SH, Kociszewski C, Schwamm LH, Wedel SK: The evolving role of helicopter emergency medical services in the transfer of stroke patients to specialized centers. Prehosp Emerg Care 2002; 6:210-214. Svenson JE, O’Connor JE, Lindsay MB: Is air transport faster? A comparison of air versus ground transport times for interfacility transfers in a regional referral system. Air Med J 2006; 25:170-172. Silliman SL, Quinn B, Huggett V, Merino JG: Use of a fieldto-stroke center helicopter transport program to extend thrombolytic therapy to rural residents. Stroke 2003; 34:729733.

53

69. Diaz M, Hendey G, Winters R: How far is by air? The derivation of an air: ground coefficient. J Emerg Med 2003; 24:199-202. 70. Diaz M, Hendey G, Bivins H: When is helicopter faster? A comparison of helicopter and ground ambulance transport times. J Trauma 2005; 58:148153. 71. Silbergleit R, Scott PA, Lowell MJ: Cost-effectiveness of helicopter transport of stroke patients for thrombolysis. Acad Emerg Med 2003; 10:966-972. 72. Shafqat S, Kvedar JC, Guanci MM, Chang Y, Schwamm LH: Role for telemedicine in acute stroke. Feasibility and reliability of remote administration of the NIH stroke scale. Stroke 1999; 30:2141–2145. 73. Wiborg A, Widder B: Teleneurology to improve stroke care in rural areas: The Telemedicine in Stroke in Swabia (TESS) Project. Stroke 2003; 34:2951-2956. 74. Handschu R, Littmann R, Reulbach U, Gaul C, Heckmann J, Neundorfer B, Scibor M: Telemedicine in emergency evaluation of acute stroke: interrater agreement in remote video examination with a novel multimedia system. Stroke 2003; 34:2842-2846. 75. Wang S, Lee SB, Pardue C, Ramsingh D, Waller J, Gross H, Nichols FT, 3rd, Hess DC, Adams RJ: Remote evaluation of acute ischemic stroke: reliability of National Institutes of Health Stroke Scale via telestroke. Stroke 2003; 34:188-191. 76. Audebert HJ, Kukla C, Clarmann von Claranau S, Kuhn J, Vatankhah B, Schenkel J, Ickenstein GW, Haberl RL, Horn M: Telemedicine for safe and extended use of thrombolysis in stroke: the Telemedical Pilot Project for Integrative Stroke

54

77.

78.

79.

80.

81.

82.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Care (TEMPiS) in Bavaria. Stroke 2005; 36:287-291. Audebert HJ, Kukla C, Vatankhah B, Gotzler B, Schenkel J, Hofer S, Furst A, Haberl RL: Comparison of tissue plasminogen activator administration management between Telestroke Network hospitals and academic stroke centers: the Telemedical Pilot Project for Integrative Stroke Care in Bavaria/Germany. Stroke 2006; 37:1822–1827. Hess DC, Wang S, Hamilton W, Lee S, Pardue C, Waller JL, Gross H, Nichols F, Hall C, Adams RJ: REACH: clinical feasibility of a rural telestroke network. Stroke 2005; 36:2018-2020. Schwab S, Vatankhah B, Kukla C, Hauchwitz M, Bogdahn U, Furst A, Audebert HJ, Horn M: Long-term outcome after thrombolysis in telemedical stroke care. Neurology 2007; 69:898-903. Audebert HJ, Schenkel J, Heuschmann PU, Bogdahn U, Haberl RL: Effects of the implementation of a telemedical stroke network: the Telemedic Pilot Project for Integrative Stroke Care (TEMPiS) in Bavaria, Germany. Lancet Neurol 2006; 5:742-748. Schwamm LH, Rosenthal ES, Hirshberg A, Schaefer PW, Little EA, Kvedar JC, Petkovska I, Koroshetz WJ, Levine SR: Virtual TeleStroke support for the emergency department evaluation of acute stroke. Acad Emerg Med 2004; 11:1193-1197. Bélvis R, Cocho D, MartíFàbregas, Pagonabarraga J, Aleu A, García-Bargo M, Pons j, Coma E, García-Alfranca F, Jimémez-Fàbrega X, Martí-Vilalta J: Benefits of a prehospital stroke code system. Feasibility and efficacy in the first year of clinical practice in

83.

84.

85.

86.

87.

Barcelona//Spain. Cerebrovasc Dis 2005;19:96-101. de la Ossa NP, SanchezOjanguren J, Palomeras E, Millan M, Arenillas JF, Dorado L, Guerrero C, Abilleira S, Davalos A: Influence of the stroke code activation source on the outcome of acute ischemic stroke patients. Neurology 2008;70:1238-1243. 84. Giles MF, Rothwell PM: Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2007; 6:1063-1072. Lavallee PC, Meseguer E, Abboud H, Cabrejo L, Olivot JM, Simon O, Mazighi M, Nifle C, Niclot P, Lapergue B, Klein IF, Brochet E, Steg PG, Leseche G, Labreuche J, Touboul PJ, Amarenco P: A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOSTIA): feasibility and effects. Lancet Neurol 2007;6:953-960. ** Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JN, Lovelock CE, Binney LE, Bull LM, Cuthbertson FC, Welch SJ, Bosch S, Carasco-Alexander F, Silver LE, Gutnikov SA, Mehta Z: Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007; 370:1432-1442. Kwan J, Sandercock P: Inhospital care pathways for stroke: a Cochrane systematic review. Stroke 2003; 34:587588. Suzuki M, Imai A, Honda M, Kobayashi K, Ohtsuka S: Role of a critical pathway for door-to-CT-completion interval in the management of acute ischemic stroke patients in the emergency room. Keio J Med 2004; 53:247-250.

88. Mehdiratta M, Woolfenden AR, Chapman KM, Johnston DC, Schulzer M, Beckman J, Teal PA: Reduction in IV t-PA door to needle times using an Acute Stroke Triage Pathway. Can J Neurol Sci 2006; 33:214-216. 89. NINDS rt-PA Stroke Study Group: A systems approach to immediate evaluation and management of hyperacute stroke. Experience at eight centers and implications for community practice and patient care. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke Study Group. Stroke 1997; 28:1530-1540. 90. Acker JE, 3rd, Pancioli AM, Crocco TJ, Eckstein MK, Jauch EC, Larrabee H, Meltzer NM, Mergendahl WC, Munn JW, Prentiss SM, Sand C, Saver JL, Eigel B, Gilpin BR, Schoeberl M, Solis P, Bailey JR, Horton KB, Stranne SK: Implementation strategies for emergency medical services within stroke systems of care: a policy statement from the American Heart Association/American Stroke Association Expert Panel on Emergency Medical Services Systems and the Stroke Council. Stroke 2007; 38:3097-3115. 91. Alberts MJ, Latchaw RE, Selman WR, Shephard T, Hadley MN, Brass LM,Koroshetz W, Marler JR, Booss J, Zorowitz RD, Croft JB, Magnis E, Mulligan D, Jagoda A, O`Connor R, Cawley CM, Connors JJ, Rose- DeRenzy JA, Emr M, Warren M, Walker MD: Recommendations for comprehensive stroke centers: a consensus statement from the Brain Attaack Coalition. Stroke 2005; 36:1597-1616 92. Douglas VC, Tong DC, Gillum LA, Zhao S, Brass LM, Dostal J, Johnston SC: Do the Brain Attack Coalition’s criteria for stroke centers improve care

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

for ischemic stroke? Neurology 2005; 64:422-427. Alvarez Sabín J, Molina C, Abilleira S, Montaner J, García F, Alijotas J: „Stroke code”. Shortening the delay in reperfusion treatment of acute ischemic stroke. Med Clin (Barc) 1999; 113:481-483. Lindsberg PJ, Happola O, Kallela M, Valanne L, Kuisma M, Kaste M: Door to thrombolysis: ER reorganization and reduced delays to acute stroke treatment. Neurology 2006; 67:334-336. Hamidon BB, Dewey HM: Impact of acute stroke team emergency calls on inhospital delays in acute stroke care. J Clin Neurosci 2007; 14:831834. Goldstein LB, Simel DL: Is this patient having a stroke? JAMA 2005;293:2391-2402. Harbison J, Hossain O, Jenkinson D, Davis J, Louw SJ, Ford GA: Diagnostic accuracy of stroke referrals from primary care, emergency room physicians and ambulance staff using the face arm speech test. Stroke 2003;34:71-76. Hand PJ, Kwan J, Lindley RI, Dennis MS, Wardlaw JM: Distinguishing between stroke and mimic at the bedside: the brain attack study. Stroke 2006;37:769-775. Nor AM, Davis J, Sen B, Shipsey D, Louw SJ, Dyker AG, Davis M, Ford GA: The Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) scale: development and validation of a stroke recognition instrument. Lancet Neurol 2005;4:727-734. Mitchell JB, Ballard DJ, Whisnant JP, Ammering CJ, Samsa GP, Matchar DB: What role do neurologists play in determining the costs and outcomes of stroke patients? Stroke 1996;27:1937-1943.

101. Goldstein LB, Matchar DB, Hoff-Lindquist J, Samsa GP, Horner RD: VA Stroke Study: neurologist care is associated with increased testing but improved outcomes. Neurology 2003;61:792-796. 102. Tilley B, Lyden P, Brott T, Lu M, Levine S, Welch K: Total Quality improvement method for reduction of delays between emergency department admission and treatment of acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Arch Neurol 2007;64:1466-1474. 103. Lyden P, Brott T, Tilley B, Welch KM, Mascha EJ, Levine S, Haley EC, Grotta J, Marler J: Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training. NINDS TPA Stroke Study Group. Stroke 1994;25:2220-2226. 104. Trapl M, Enderle P, Nowotny M, Teuschl Y, Matz K, Dachenhausen A, Brainin M: Dysphagia bedside screening for acute-stroke patients: the Gugging Swallowing Screen. Stroke 2007;38:2948-2952. 105. Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W: The main components of stroke unit care: results of a European expert survey. Cerebrovasc Dis 2007;23:344-352. 106. LaMonte MP, Bahouth MN, Hu P, Pathan MY, Yarbrough KL, Gunawardane R, Crarey P, Page W: Telemedicine for acute stroke: triumphs and pitfalls. Stroke 2003;34:725-728. 107. Wu O, Langhorne P: The challenge of acute-stroke management: Does telemedicine offer a solution? International Journal of Stroke 2006;1:201-207. 108. Ronning OM, Guldvog B, Stavem K: The benefit of an acute stroke unit in patients

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115.

116.

55

with intracranial haemorrhage: a controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:631-634. Seenan P, Long M, Langhorne P: Stroke units in their natural habitat: systematic review of observational studies. Stroke 2007;38:1886-1892. Candelise L, Gattinoni M, Bersano A, Micieli G, Sterzi R, Morabito A: Stroke-unit care for acute stroke patients: an observational follow-up study. Lancet 2007;369:299- 305. Walsh T, Cotter S, Boland M, Greally T, O’Riordan R, Lyons D: Stroke unit care is superior to general rehabilitation unit care. Ir Med J 2006;99:300-302. Launois R, Giroud M, Megnigbeto AC, Le Lay K, Presente G, Mahagne MH, Durand I, Gaudin AF: Estimating the cost-effectiveness of stroke units in France compared with conventional care. Stroke 2004;35:770-775. Epifanov Y, Dodel R, Haacke C, Schaeg M, Schoffski O, Hennerici M, Back T: Costs of acute stroke care on regular neurological wards: a comparison with stroke unit setting. Health Policy 2007;81:339-349. Patel A, Knapp M, Perez I, Evans A, Kalra L: Alternative strategies for stroke care: costeffectiveness and cost-utility analyses from a prospective randomized controlled trial. Stroke 2004;35:196-203. *** Brady BK, McGahan L, Skidmore B: Systematic review of economic evidence on stroke rehabilitation services. Int J Technol Assess Health Care 2005;21:15-21. Moodie M, Cadilhac D, Pearce D, Mihalopoulos C, Carter R, Davis S, Donnan G: Economic evaluation of Australian stroke services: a prospective,

56

117.

118.

119.

120.

121.

122.

123.

124.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE multicenter study comparing dedicated stroke units with other care modalities. Stroke 2006;37:2790-2795. Dewey HM, Sherry LJ, Collier JM: Stroke rehabilitation 2007: what should it be? International Jornal of Stroke 2007;2:191-200. Langhorne P, Pollock A: What are the components of effective stroke unit care? Age Ageing 2002;31:365-371. Teasell R, Foley N, Bhogal S, Bagg S, Jutai J: Evidencebased practice and setting basic standards for stroke rehabilitation in Canada. Top Stroke Rehabil 2006;13:59-65. Langhorne P, Dey P, Woodman M, Kalra L, Wood-Dauphinee S, Patel N, Hamrin E: Is stroke unit care portable? A systematic review of the clinical trials. Age Ageing 2005;34:324-330. Fryback D, Thornbury J: The efficacy of diagnostic imaging. Med Decis Making 1991:88-94. Schramm P, Schellinger PD, Klotz E, Kallenberg K, Fiebach JB, Kulkens S, Heiland S, Knauth M, Sartor K: Comparison of perfusion computed tomography and computed tomography angiography source images with perfusionweighted imaging and diffusionweighted imaging in patients with acute stroke of less than 6 hours’ duration. Stroke 2004;35:1562-1568. Barber PA, Hill MD, Eliasziw M, Demchuk AM, Pexman JH, Hudon ME, Tomanek A, Frayne R, Buchan AM: Imaging of the brain in acute ischaemic stroke: comparison of computed tomography and magnetic resonance diffusion-weighted imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1528-1533. Hand PJ, Wardlaw JM, Rowat AM, Haisma JA, Lindley RI, Dennis MS: Magnetic

125.

126.

127.

128.

129.

130.

resonance brain imaging in patients with acute stroke: feasibility and patient related difficulties. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1525-1527. *** The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-1587. *** Wardlaw JM, Keir SL, Dennis MS: The impact of delays in computed tomography of the brain on the accuracy of diagnosis and subsequent management in patients with minor stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:77-81. *** Kidwell CS, Chalela JA, Saver JL, Starkman S, Hill MD, Demchuk AM, Butman JA, Patronas N, Alger JR, Latour LL, Luby ML, Baird AE, Leary MC, Tremwel M, Ovbiagele B, Fredieu A, Suzuki S, Villablanca JP, Davis S, Dunn B, Todd JW, Ezzeddine MA, Haymore J, Lynch JK, Davis L, Warach S: Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage. JAMA 2004;292:1823-1830. *** Schellinger PD, Fiebach JB: Intracranial hemorrhage: the role of magnetic resonance imaging. Neurocrit Care 2004;1:31-45. Wardlaw JM, Keir SL, Seymour J, Lewis S, Sandercock PA, Dennis MS, Cairns J: What is the best imaging strategy for acute stroke? Health Technol Assess 2004;8:iii, ixx, 1-180. *** Chalela JA, Kidwell CS, Nentwich LM, Luby M, Butman JA, Demchuk AM, Hill MD, Patronas N, Latour L, Warach S: Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

suspected acute stroke: a prospective comparison. Lancet 2007;369:293-298. von Kummer R, Bourquain H, Bastianello S, Bozzao L, Manelfe C, Meier D, Hacke W: Early prediction of irreversible brain damage after ischemic stroke at CT. Radiology 2001;219:95-100. von Kummer R, Allen KL, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, Bluhmki E, Ringleb P, Meier DH, Hacke W: Acute stroke: usefulness of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology 1997;205:327-333. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM: Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet 2000;355:1670-1674. Wardlaw JM, Mielke O: Early signs of brain infarction at CT: observer reliability and outcome after thrombolytic treatment--systematic review. Radiology 2005;235:444-453. Wardlaw JM, West TM, Sandercock PA, Lewis SC, Mielke O: Visible infarction on computed tomography is an independent predictor of poor functional outcome after stroke, and not of haemorrhagic transformation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:452-458. von Kummer R: Effect of training in reading CT scans on patient selection for ECASS II. Neurology 1998;51:S50-S52. Wardlaw JM, Farrall AJ, Perry D, von Kummer R, Mielke O, Moulin T, Ciccone A, Hill M: Factors influencing the detection of early CT signs of cerebral ischemia: an

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

138.

139.

140.

141.

142.

143.

144.

internet-based, international multiobserver study. Stroke 2007;38:1250-1256. von Kummer R, MeydingLamade U, Forsting M, Rosin L, Rieke K, Hacke W, Sartor K: Sensitivity and prognostic value of early CT in occlusion of the middle cerebral artery trunk. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15:9-15; discussion 16-18. Dzialowski I, Weber J, Doerfler A, Forsting M, von Kummer R: Brain tissue water uptake after middle cerebral artery occlusion assessed with CT. J Neuroimaging 2004;14:42-48. Dzialowski I, Klotz E, Goericke S, Doerfler A, Forsting M, von Kummer R: Ischemic brain tissue water content: CT monitoring during middle cerebral artery occlusion and reperfusion in rats. Radiology 2007;243:720-726. Hill MD, Rowley HA, Adler F, Eliasziw M, Furlan A, Higashida RT, Wechsler LR, Roberts HC, Dillon WP, Fischbein NJ, Firszt CM, Schulz GA, Buchan AM: Selection of acute ischemic stroke patients for intra-arterial thrombolysis with prourokinase by using ASPECTS. Stroke 2003;34:1925-1931. Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, Haley EC, Jr., Brott TG, Broderick JP, Horowitz S, Lyden PD, Lewandowski CA, Marler JR, Welch KM: Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001;286:2830-2838. ** Dimigen M, Keir S, Dennis M, Wardlaw J: Longterm visibility of primary intracerebral hemorrhage on magnetic resonance imaging. J Stroke Cerebrovasc Dis 2004;13:104-108. Ay H, Oliveira-Filho J, Buonanno FS, Schaefer PW,

145.

146.

147.

148.

149.

150.

Furie KL, Chang YC, Rordorf G, Schwamm LH, Gonzalez RG, Koroshetz WJ: ‘Footprints’ of transient ischemic attacks: a diffusion-weighted MRI study. Cerebrovasc Dis 2002;14:177186. Fiehler J, Knudsen K, Kucinski T, Kidwell CS, Alger JR, Thomalla G, Eckert B, Wittkugel O, Weiller C, Zeumer H, Rother J: Predictors of apparent diffusion coefficient normalization in stroke patients. Stroke 2004;35:514-519. ** Oppenheim C, Lamy C, Touze E, Calvet D, Hamon M, Mas JL, Meder JF: Do transient ischemic attacks with diffusion-weighted imaging abnormalities correspond to brain infarctions? AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:17821787. Wardlaw JM, Keir SL, Bastin ME, Armitage PA, Rana AK: Is diffusion imaging appearance an independent predictor of outcome after ischemic stroke? Neurology 2002;59:1381-1387. Hand PJ, Wardlaw JM, Rivers CS, Armitage PA, Bastin ME, Lindley RI, Dennis MS: MR diffusion-weighted imaging and outcome prediction after ischemic stroke. Neurology 2006;66:1159-1163. Kane I, Carpenter T, Chappell F, Rivers C, Armitage P, Sandercock P, Wardlaw J: Comparison of 10 different magnetic resonance perfusion imaging processing methods in acute ischemic stroke: effect on lesion size, proportion of patients with diffusion/perfusion mismatch, clinical scores, and radiologic outcomes. Stroke 2007;38:3158-3164. Wintermark M, Reichhart M, Thiran JP, Maeder P, Chalaron M, Schnyder P, Bogousslavsky J, Meuli R: Prognostic accuracy

151.

152.

153.

154.

155.

156.

57

of cerebral blood flow measurement by perfusion computed tomography, at the time of emergency room admission, in acute stroke patients. Ann Neurol 2002;51:417-432. Lev MH, Gonzalez RG, Schaefer PW, Koroshetz WJ, Dillon WP, Wintermark M: Cerebral blood flow thresholds in acute stroke triage. Stroke 2006;37:1334-1339. *** Kane I, Sandercock P, Wardlaw J: Magnetic resonance perfusion diffusion mismatch and thrombolysis in acute ischaemic stroke: A systematic review of the evidence to date. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:485-490. ** Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F: Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003-2011. Mattle HP, Arnold M, Georgiadis D, Baumann C, Nedeltchev K, Benninger D, Remonda L, von Budingen C, Diana A, Pangalu A, Schroth G, Baumgartner RW: Comparison of Intraarterial and Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke With Hyperdense Middle Cerebral Artery Sign. Stroke 2008;39:379-383. Rubiera M, Ribo M, DelgadoMederos R, Santamarina E, Delgado P, Montaner J, AlvarezSabin J, Molina CA: Tandem internal carotid artery/middle cerebral artery occlusion: an independent predictor of poor outcome after systemic thrombolysis. Stroke 2006;37:2301-2305. Fischer U, Arnold M, Nedeltchev K, Brekenfeld C,

58

157.

158.

159.

160.

161.

162.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Ballinari P, Remonda L, Schroth G, Mattle HP: NIHSS score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 2005;36:2121-2125. Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern G: Prognostic relevance of ultra-early doppler sonography in acute ischaemic stroke: a prospective multicentre study. Lancet Neurology 2005;5:835-840. Coutts SB, Simon JE, Tomanek AI, Barber PA, Chan J, Hudon ME, Mitchell JR, Frayne R, Eliasziw M, Buchan AM, Demchuk AM: Reliability of assessing percentage of diffusion-perfusion mismatch. Stroke 2003;34:1681-1683. *** Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, Kemp S, Schlaug G, Skalabrin E, Bammer R, Kakuda W, Lansberg MG, Shuaib A, Coplin W, Hamilton S, Moseley M, Marks MP: Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol 2006;60:508517. *** Bandera E, Botteri M, Minelli C, Sutton A, Abrams KR, Latronico N: Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2006;37:1334-1339. Carpenter TK, Armitage PA, Bastin ME, Wardlaw JM: DSC perfusion MRIQuantification and reduction of systematic errors arising in areas of reduced cerebral blood flow. Magn Reson Med 2006;55:1342-1349. Rivers CS, Wardlaw JM, Armitage PA, Bastin ME, Carpenter TK, Cvoro V, Hand PJ, Dennis MS: Do acute diffusion-

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169.

and perfusion-weighted MRI lesions identify final infarct volume in ischaemic stroke? Stroke 2006;37:98-104. Dávalos A, Blanco M, Pedraza S, Leira R, Castellanos M, Pumar J, Silva Y, Serena J, Castillo J: The clinical-DWI mismatch: a new diagnostic approach to the brain tissue at risk of infarction. Neurology 2004;62:2187-2192. Kent DM, Hill MD, Ruthazer R, Coutts SB, Demchuk AM, Dzialowski I, Wunderlich O, von Kummer R: “Clinical-CT mismatch” and the response to systemic thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. Stroke 2005;36:1695-1699. Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J: Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain 2007;130:1988-2003. Fiehler J, Albers GW, Boulanger JM, Derex L, Gass A, Hjort N, Kim JS, Liebeskind DS, Neumann-Haefelin T, Pedraza S, Rother J, Rothwell P, Rovira A, Schellinger PD, Trenkler J: Bleeding risk analysis in stroke imaging before thromboLysis (BRASIL): pooled analysis of T2*-weighted magnetic resonance imaging data from 570 patients. Stroke 2007;38:2738-2744. Forsting M, Wanke I: Funeral for a friend. Stroke 2003;34:1324-1332. Willinsky RA, Taylor SM, TerBrugge K, Farb RI, Tomlinson G, Montanera W: Neurologic complications of cerebral angiography: prospective analysis of 2,899 procedures and review of the literature. Radiology 2003;227:522-528. *** Wardlaw JM, Chappell FM, Best JJ, Wartolowska K, Berry E: Non-invasive imaging compared with intra-arterial

170.

171.

172.

173.

174.

175.

176.

angiography in the diagnosis of symptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. Lancet 2006;367:1503-1512. Wardlaw JM, Chappell FM, Stevenson M, De Nigris E, Thomas S, Gillard J, Berry E, Young G, Rothwell P, Roditi G, Gough M, Brennan A, Bamford J, Best J: Accurate, practical and cost-effective assessment of carotid stenosis in the UK. Health Technol Assess 2006;10: iii-iv, ix-x, 1-182. Flossmann E, Rothwell PM: Prognosis of vertebrobasilar transient ischaemic attack and minor stroke. Brain 2003;126:1940-1954. Khan S, Cloud GC, Kerry S, Markus HS: Imaging of vertebral artery stenosis: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:1218-1225. Postert T, Federlein J, Przuntek H, Buttner T: Insufficient and absent acoustic temporal bone window: potential and limitations of transcranial contrast-enhanced colorcoded sonography and contrastenhanced power-based sonography. Ultrasound Med Biol 1997;23:857-862. Alexandrov AV, Burgin WS, Demchuk AM, El-Mitwalli A, Grotta JC: Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy: sonographic classification and short-term improvement. Circulation 2001;103:2897-2902. Droste DW, Jurgens R, Nabavi DG, Schuierer G, Weber S, Ringelstein EB: Echocontrastenhanced ultrasound of extracranial internal carotid artery high-grade stenosis and occlusion. Stroke 1999;30:2302-2306. Droste DW, Jurgens R, Weber S, Tietje R, Ringelstein EB: Benefit

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

177.

178.

179.

180.

181.

182.

of echocontrastenhanced transcranial color-coded duplex ultrasound in the assessment of intracranial collateral pathways. Stroke 2000;31:920-923. Droste DW, Nabavi DG, Kemeny V, SchulteAltedorneburg G, Ritter MA, Weber S, Ringelstein EB: Echocontrast enhanced transcranial colour-coded duplex offers improved visualization of the vertebrobasilar system. Acta Neurol Scand 1998;98:193199. Ringelstein E, Van Eyck S, Mertens I: Evaluation of cerebral vasomotor reactivity by various vasodilating stimuli: comparison of CO2 to acetazolamide. Cereb Blood Flow Metab 1992;12:162-168. *** Nederkoorn PJ, van der Graaf Y, Hunink MG: Duplex ultrasound and magnetic resonance angiography compared with digital subtraction angiography in carotid artery stenosis: a systematic review. Stroke 2003;34:1324-1332. Markus H, Cullinane M: Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis and occlusion. Brain 2001;124:457-467. Blaser T, Hofmann K, Buerger T, Effenberger O, Wallesch CW, Goertler M: Risk of stroke, transient ischemic attack, and vessel occlusion before endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis. Stroke 2002;33:1057-1062. Ringelstein EB, Droste DW, Babikian VL, Evans DH, Grosset DG, Kaps M, Markus HS, Russell D, Siebler M: Consensus on microembolus

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189.

detection by TCD. International Consensus Group on Microembolus Detection. Stroke 1998;29:725-729. Markus HS, MacKinnon A: Asymptomatic embolization detected by Doppler ultrasound predicts stroke risk in symptomatic carotid artery stenosis. Stroke 2005;36:971975. Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, Ringelstein EB: Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation 2005;111:2233-2240. Klötzsch C, Janssen G, Berlit P: Transesophageal echocardiography and contrast- TCD in the detection of a patent foramen ovale: experiences with 111 patients. Neurology 1994;44:16031606. Rothwell P, Buchan A, Johnston S: Recent advances in management of transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes. Lancet Neurol 2005;5:323-331. Daffertshofer M, Mielke O, Pullwitt A, Felsenstein M, Hennerici M: Transient ischemic attacks are more than “ministrokes”. Stroke 2004;35:2453-2458. Crisostomo RA, Garcia MM, Tong DC: Detection of diffusion-weighted MRI abnormalities in patients with transient ischemic attack: correlation with clinical characteristics. Stroke 2003;34:932-937. Coutts SB, Simon JE, Eliasziw M, Sohn CH, Hill MD, Barber

190.

191.

192.

193.

194.

195.

59

PA, Palumbo V, Kennedy J, Roy J, Gagnon A, Scott JN, Buchan AM, Demchuk AM: Triaging transient ischemic attack and minor stroke patients using acute magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2005;57:848-854. Redgrave JN, Coutts SB, Schulz UG, Briley D, Rothwell PM: Systematic review of associations between the presence of acute ischemic lesions on diffusion-weighted imaging and clinical predictors of early stroke risk after transient ischemic attack. Stroke 2007;38:1482-1488. Douglas VC, Johnston CM, Elkins J, Sidney S, Gress DR, Johnston SC: Head computed tomography findings predict short-term stroke risk after transient ischemic attack. Stroke 2003;34:2894-2898. Christensen H, Fogh Christensen A, Boysen GG: Abnormalities on ECG and telemetry predict stroke outcome at 3 months. J Neurol Sci 2005;234:99 –103. Fure B, Bruun Wyller T, Thommessen B: Electrocardiographic and troponin T changes in acute ischaemic stroke. J Intern Med 2006;259:592-597. Tatschl C, Stollberger C, Matz K, Yilmaz N, Eckhardt R, Nowotny M, Dachenhausen A, Brainin M: Insular involvement is associated with QT prolongation: ECG abnormalities in patients with acute stroke. Cerebrovasc Dis 2006;21:47-53. Gunalp M, Atalar E, Coskun F, Yilmaz A, Aksoyek S, Aksu NM, Sivri B: Holter monitoring for 24 hours in patients with thromboembolic stroke and sinus rhythm diagnosed in the emergency department. Adv Ther 2006;23:854-860.

60

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

196. Douen AG, Pageau N, Medic S: Serial Electrocardiographic Assessments Significantly Improve Detection of Atrial Fibrillation 2.6-Fold in Patients With Acute Stroke. Stroke 2008;39:480-482. 197. Liao J, Khalid Z, Scallan C, Morillo C, O’Donnell M: Noninvasive cardiac monitoring for detecting paroxysmal atrial fibrillation or flutter after acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2007;38:29352940. 198. Jabaudon D, Sztajzel J, Sievert K, Landis T, Sztajzel R: Usefulness of ambulatory 7-day ECG monitoring for the detection of atrial fibrillation and flutter after acute stroke and transient ischemic attack. Stroke 2004;35:1647-1651. 199. Lerakis S, Nicholson WJ: Part I: use of echocardiography in the evaluation of patients with suspected cardioembolic stroke. Am J Med Sci 2005;329:310-316. 200. Kapral MK, Silver FL: Preventive health care, 1999 update: 2. Echocardiography for the detection of a cardiac source of embolus in patients with stroke. Canadian Task Force on Preventive Health Care. Cmaj 1999;161:989-996. 201. de Bruijn SF, Agema WR, Lammers GJ, van der Wall EE, Wolterbeek R, Holman ER, Bollen EL, Bax JJ: Transesophageal echocardiography is superior to transthoracic echocardiography in management of patients of any age with transient ischemic attack or stroke. Stroke 2006;37:2531-2534. 202. Chiarella F, Santoro E, Domenicucci S, Maggioni A, Vecchio C: Predischarge twodimensional echocardiographic evaluation of left ventricular thrombosis

203.

204.

205.

206.

207.

after acute myocardial infarction in the GISSI-3 study. Am J Cardiol 1998;81:822-827. Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA, Blackshear JL, Asinger RW, Hart RG:Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators. J Am Coll Cardiol 1998;31:16221626. Kurth T, Moore S, Gaziano J, Kase C, Stampfer M, Berger K, Buring J: Healthy lifestyle and the risk of stroke in women. Arch Intern Med 2006;166:1403-1409. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R: Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:19031913. Neal B, MacMahon S, Chapman N: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000;356:1955-1964. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, O’Brien ET, Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A: Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.

Lancet 1997;350:757-764. 208. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, Casiglia E, Kerlikowske K, Coope J: Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup metaanalysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet 1999;353:793796. 209. ** Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Manolis A, Nilsson PM, Redon J, StruijkerBoudier HA, Viigimaa M, Adamopoulos S, Bertomeu V, Clement D, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, O’Brien E, Ponikowski P, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of H, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of C: 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-1536. 210. *** Mancia G: Optimal control of blood pressure in patients with diabetes reduces the incidence of macro- and

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

211.

212.

213.

214.

microvascular events. J Hypertens Suppl 2007;25 Suppl 1:S7-12. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, Neaton JD, Grimm RH, Jr., Hansson L, Lacourciere Y, Muller J, Sleight P, Weber MA, Williams G, Wittes J, Zanchetti A, Anders RJ: Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289:2073- 2082. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, LederballePedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:9951003. Kizer JR, Dahlof B, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristianson K, LederballePedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Wachtell K, Edelman JM, Snapinn SM, Harris KE, Devereux RB: Stroke reduction in hypertensive adults with cardiac hypertrophy randomized to losartan versus atenolol: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005;45:46-52. ALLHAT investigators: Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent

215.

216.

217.

218.

219.

Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998-3007. Ekbom T, Linjer E, Hedner T, Lanke J, De Faire U, Wester PO, Dahlof B, Schersten B: Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP-Hypertension-2. Blood Press 2004;13:137-141. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005-2012. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, CharltonMenys V, Fuller JH: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Collins R, Beevers G, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--lipidlowering arm (ASCOTLLA). Diabetes Care 2005;28:11511157. *** Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with

220.

221.

222.

223.

224.

225.

226.

227.

61

diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet 2008;371:117125. *** Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date metaanalysis. Stroke 2004;35:29022909. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Wolf PA, D’Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, Belanger AJ: Cigarette smoking as a risk factor for stroke. The Framingham Study. JAMA 1988;259:1025-1029. Abbott RD, Yin Y, Reed DM, Yano K: Risk of stroke in male cigarette smokers. N Engl J Med 1986;315:717-720. Colditz GA, Bonita R, Stampfer MJ, Willett WC, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH: Cigarette smoking and risk of stroke in middle-aged women. N Engl J Med 1988;318:937941. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH: Smoking cessation and decreased risk of stroke in women. JAMA 1993;269:232-236. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M: Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men. JAMA 1995;274:155-160. Iso H, Date C, Yamamoto A, Toyoshima H, Watanabe Y, Kikuchi S, Koizumi A, Wada Y, Kondo T, Inaba Y, Tamakoshi A: Smoking cessation and mortality from cardiovascular

62

228.

229.

230.

231.

232.

233.

234.

235.

236.

237.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE disease among Japanese men and women: the JACC Study. Am J Epidemiol 2005;161:170179. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, Divani AA: Cigarette smoking among spouses: another risk factor for stroke in women. Stroke 2005;36:e74-76. Shinton R, Beevers G: Metaanalysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ 1989;298:789-794. Ong MK, Glantz SA: Cardiovascular health and economic effects of smokefree workplaces. Am J Med 2004;117:32-38. Reynolds K, Lewis B, Nolen JD, Kinney GL, Sathya B, He J: Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA 2003;289:579-588. Mukamal KJ, Ascherio A, Mittleman MA, Conigrave KM, Camargo CA, Jr., KawachiI, Stampfer MJ, Willett WC, Rimm EB: Alcohol and risk for ischemic stroke in men: The role of drinking patterns and usual beverage. Ann Intern Med 2005;142:11-19. Bazzano LA, Gu D, Reynolds K, Wu X, Chen CS, Duan X, Chen J, Wildman RP, Klag MJ, He J: Alcohol consumption and risk for stroke among Chinese men. Ann Neurol 2007;62:569-578. Lee C, Folsom A, Blair S: Physical activity and stroke risk: A meta-analysis. Stroke 2003;34:2475-2481. Deplanque D, Masse I, Lefebvre C, Libersa C, Leys D, Bordet R: Prior TIA, lipidlowering drug use, and physical activity decrease ischemic stroke severity. Neurology 2006;67:1403-1410. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Hennekens CH, Spiegelman D, Willett WC: Fruit and

238.

239.

240.

241.

242.

vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA 1999;282:1233-1239. He K, Song Y, Daviglus M, Liu K, Van Horn L, Dyer A, Goldbourt U, Greenland P: Fish consumption and incidence of stroke: A meta-analysis of cohort studies. Stroke 2004;35:1538-1542. Mellen PB, Walsh TF, Herrington DM: Whole grain intake and cardiovascular disease: A meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;85:1495-1502. Umesawa M, Iso H, Date C, Yamamoto A, Toyoshima H, Watanabe Y, Kikuchi S, Koizumi A, Kondo T, Inaba Y, Tanabe N, Tamakoshi A: Dietary intake of calcium in relation to mortality from cardiovascular disease: the JACC Study. Stroke 2006;37:20- 26. He K, Merchant A, Rimm EB, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, Ascherio A: Dietary fat intake and risk of stroke in male US healthcare professionals: 14 year prospective cohort study. BMJ 2003;327:777-782. Howard BV, Van Horn L, Hsia J, Manson JE, Stefanick ML, Wassertheil-Smoller S, Kuller LH, LaCroix AZ, Langer RD, Lasser NL, Lewis CE, Limacher MC, Margolis KL, Mysiw WJ, Ockene JK, Parker LM, Perri MG, Phillips L, Prentice RL, Robbins J, Rossouw JE, Sarto GE, Schatz IJ, Snetselaar LG, Stevens VJ, Tinker LF, Trevisan M, Vitolins MZ, Anderson GL, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black HR, Brunner RL, Brzyski RG, Caan B, Chlebowski RT, Gass M, Granek I, Greenland P, Hays J, Heber D, Heiss G, Hendrix SL, Hubbell FA, Johnson KC, Kotchen JM: Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative

243.

244.

245.

246.

247.

248.

249.

Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006;295:655-666. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE: Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med 2002;162:2557-2562. Kurth T, Gaziano JM, Rexrode KM, Kase CS, Cook NR, Manson JE, Buring JE: Prospective study of body mass index and risk of stroke in apparently healthy women. Circulation 2005;111:1992-1998. Hu G, Tuomilehto J, Silventoinen K, Sarti C, Mannisto S, Jousilahti P: Body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio on the risk of total and type-specific stroke. Arch Intern Med 2007;167:1420-1427. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM: Influence of weight reduction on blood pressure: A metaanalysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003;42:878-884. Curioni C, Andre C, Veras R: Weight reduction for primary prevention of stroke in adults with overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD006062 Marniemi J, Alanen E, Impivaara O, Seppanen R, Hakala P, Rajala T, Ronnemaa T: Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:188-197. Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan NC, Greenland P, Heckbert SR, Johnson KC, Manson JE, Sidney S, Trevisan M: Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007;115:846-854.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE 250. Tornwall ME, Virtamo J, Korhonen PA, Virtanen MJ, Albanes D, Huttunen JK: Postintervention effect of alpha tocopherol and beta carotene on different strokes: a 6- year follow-up of the Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study. Stroke 2004;35:1908-1913. 251. *** Miller ER, 3rd, PastorBarriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E: Metaanalysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:37-46. 252. The Homocysteine Studies Collaboration: Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a metaanalysis. JAMA 2002;288:20152022. 253. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM: Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006;113:1335-1343. 254. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369:1876- 1882. 255. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ: Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses’ health study. a prospective, observational study. Ann Intern Med 2001;135:1-8. 256. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hulley S, Herd A, Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger N: 257. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up

258.

259.

260.

261.

262.

263.

264.

(HERS II). JAMA 2002;288:4957. *** Gabriel S, Carmona L, Roque M, Sanchez G, Bonfill X: Hormone replacement therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002229. Brunner RL, Gass M, Aragaki A, Hays J, Granek I, Woods N, Mason E, Brzyski R, Ockene J, Assaf A, LaCroix A, Matthews K, Wallace R: Effects of conjugated equine estrogen on health-related quality of life in postmenopausal women with hysterectomy: results from the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trial. Arch Intern Med 2005;165:1976-1986. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML: Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, Warlow C, Hafner B, Thompson E, Norton S: Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:313-316. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-135. ETDRS Investigators: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1292-1300. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B,

265.

266.

267.

268.

269.

270.

63

Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S: Effects of intensive bloodpressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-1762. de Gaetano G: Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: arandomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001;357:89-95. Iso H, Hennekens CH, Stampfer MJ, Rexrode KM, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Manson JE: Prospective study of aspirin use and risk of stroke in women. Stroke 1999;30:17641771. Bartolucci AA, Howard G: Meta-analysis of data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol 2006;98:746-750. *** Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sexspecific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295:306-313. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE: A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-1304. *** Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA,

64

271.

272.

273.

274.

275.

276.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, FabryRibaudo L, Booth J, Topol EJ: Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:17061717. Hobson RW, 2nd, Krupski WC, Weiss DG: Influence of aspirin in the management of asymptomatic carotid artery stenosis. VA Cooperative Study Group on Asymptomatic Carotid Stenosis. J Vasc Surg 1993;17:257-263; discussion 263-255. Engelter S, Lyrer P: Antiplatelet therapy for preventing stroke and other vascular events after carotid endarterectomy. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD001458. *** Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI: Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-867. *** Rash A, Downes T, Portner R, Yeo WW, Morgan N, Channer KS: A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age Ageing 2007;36:151-156. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E: Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S: Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for

277.

278.

279.

280.

281.

282.

283.

atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, van der Meer FJ, Vandenbroucke JP, Briet E: Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-17. ••• Chambers BR, Donnan GA: Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD001923. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study: Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273:14211428. ••• Halliday A, Mansfield A, Marro J, Peto C, Peto R, Potter J, Thomas D: Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomised controlled trial. Lancet 2004;363:1491-1502. ••• North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators: Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991;325:445-453. Baker WH, Howard VJ, Howard G, Toole JF: Effect of contralateral occlusion on long-term efficacy of endarterectomy in the asymptomatic carotid atherosclerosis study (ACAS). ACAS Investigators. Stroke 2000;31:2330-2334. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA: New evidence

284.

285.

286.

287.

288.

289.

290.

291.

292.

for stroke prevention: Scientific review. JAMA 2002;288:13881395. The European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group: Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. Lancet 1995;345:209212. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group: Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Mayo Clin Proc 1992;67:513518. Derdeyn C: Carotid stenting for asymptomatic carotid stenosis: trial it. Stroke 2007;38:715-720. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P: Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003;34:2741-2748. Group P: Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995;108:710– 717. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145153. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, Lonn E, Rangoonwala B, Davies R, Ostergren J, Probstfield J: Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:699-702. PROGRESS collaborative group: Randomised trial of a perindopril-based bloodpressure- lowering

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

293.

294.

295.

296.

297.

regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr., Roccella EJ: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2572. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, Zidek W, Dominiak P, Diener HC: Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218-1226. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, Dormandy J: Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007;38:865873. ••• Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch K, Zivin J: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559. •• Blanco M, Nombela F, Castellanos M, RodriguezYanez M, Garcia-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Davalos A, Castillo J: Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology 2007;69:904-910.

298. Vivekananthan D, Penn M, Sapp S, Hsu A, Topol E: Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: Meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003;361:2017-2023. 299. Eidelman RS, Hollar D, Hebert PR, Lamas GA, Hennekens CH: Randomized trials of vitamin E in the treatment and prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2004;164:1552-1556. 300. ••• Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C: Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: Systematic review and metaanalysis. JAMA 2007;297:842857. 301. Wald DS, Law M, Morris JK: Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202. 302. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M: Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-575. 303. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K: Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:15781588. 304. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J: Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a

305.

306.

307.

308.

309.

310.

311.

312.

65

meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;296:2720-2726. VITATOPS Trial Study Group: The VITATOPS (Vitamins to Prevent Stroke) Trial: rationale and design of an international, large, simple, randomised trial of homocysteinelowering multivitamin therapy in patients with recent transient ischaemic attack or stroke. Cerebrovasc Dis 2002;13:120126. •• Bassetti CL: Sleep and stroke. Semin Neurol 2005;25:19-32. Handke M, Harloff A, Olschewski M, Hetzel A, Geibel A: Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med 2007;357:2262-2268. Overell JR, Bone I, Lees KR: Interatrial septal abnormalities and stroke: a metaanalysis of case-control studies. Neurology 2000;55:1172-1179. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, Jin Z, Homma S: Patent foramen ovale and the risk of ischemic stroke in a multiethnic population. J Am Coll Cardiol 2007;49:797- 802. Meissner I, Khandheria BK, Heit JA, Petty GW, Sheps SG, Schwartz GL, Whisnant JP, Wiebers DO, Covalt JL, Petterson TM, Christianson TJ, Agmon Y: Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective population-based study. J Am Coll Cardiol 2006;47:440-445. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, Zuber M, Cabanes L, Derumeaux G, Coste J: Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001;345:1740-1746. Wahl A, Krumsdorf U, Meier B, Sievert H, Ostermayer S,

66

313.

314.

315.

316.

317.

318.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Billinger K, Schwerzmann M, Becker U, Seiler C, Arnold M, Mattle HP, Windecker S: Transcatheter treatment of atrial septal aneurysm associated with patent foramen ovale for prevention of recurrent paradoxical embolism in high-risk patients. J Am Coll Cardiol 2005;45:377-380. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K, Arnold M, Schwerzmann M, Seiler C, Mattle HP, Meier B: Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol 2004;44:750-758. ••• Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI: A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-1249. ••• Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. Algra A, van Gijn J: Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197-199. The Dutch TIA Trial Study Group: A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261-1266. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C: The United Kingdom transient ischaemic attack (UKTIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044-1054.

319. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR: Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review. JAMA 2007;297:2018-2024. 320. ••• Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, Stern BJ, Hertzberg VS, Frankel MR, Levine SR, Chaturvedi S, Kasner SE, Benesch CG, Sila CA, Jovin TG, Romano JG: Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005;352:1305-1316. 321. ••• CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 322. ••• Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A: European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13. 323. •• Costa J, Ferro JM, MatiasGuiu J, Alvarez-Sabin J, Torres F: Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004296. 324. ••• Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A: Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-1673. 325. Chang YJ, Ryu SJ, Lee TH: Dose titration to reduce dipyridamole-related headache. Cerebrovasc Dis 2006;22:258-262. 326. Diener H, Davidai G: Dipyridamole and headache. Future Neurology 2007;2:279- 283. 327. ••• Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba

328.

329.

330.

331.

332.

333.

L, Kaste M, Leys D, MatiasGuiu J, Rupprecht HJ: Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-337. Yusuf S, Zhao F, Mehta S, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox K, and the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndroms without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502. ••• Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP, Jr., Jackson CM, Pullicino P: A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:14441451. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group: A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-865. ••• Algra A: Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007;6:115-124. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group: Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-1262. Visser CA, Kan G, Meltzer RS, Lie KI, Durrer D: Long-term

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

334.

335.

336.

337.

338.

339.

follow-up of left ventricular thrombus after acute myocardial infarction. A twodimensional echocardiographic study in 96 patients. Chest 1984;86:532-536. Flaker GC, Gruber M, Connolly SJ, Goldman S, Chaparro S, Vahanian A, Halinen MO, Horrow J, Halperin JL: Risks and benefits of combining aspirin with anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: an exploratory analysis of stroke prevention using an oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation (SPORTIF) trials. Am Heart J 2006;152:967-973. Dressler FA, Craig WR, Castello R, Labovitz AJ: Mobile aortic atheroma and systemic emboli: efficacy of anticoagulation and influence of plaque morphology on recurrent stroke. J Am Coll Cardiol 1998;31:134-138. Echiverri HC, Rubino FA, Gupta SR, Gujrati M: Fusiform aneurysm of the vertebrobasilar arterial system. Stroke 1989;20:1741-1747. Engelter ST, Brandt T, Debette S, Caso V, Lichy C, Pezzini A, Abboud S, Bersano A, Dittrich R, Grond-Ginsbach C, Hausser I, Kloss M, Grau AJ, Tatlisumak T, Leys D, Lyrer PA: Antiplatelets versus anticoagulation in cervical artery dissection. Stroke 2007;38:2605-2611. •• Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Fox AJ, Taylor DW, Mayberg MR, Warlow CP, Barnett HJ: Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-116. ••• European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group: Endarterectomy for moderate symptomatic carotid stenosis: Interim results from the mrc

340.

341.

342.

343.

344.

345.

346.

european carotid surgery trial. Lancet 1996;347:1591-1593. ••• Cina C, Clase C, Haynes R: Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999 •• Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ: Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery.Lancet 2004;363:915-924. Bond R, Rerkasem K, AbuRahma AF, Naylor AR, Rothwell PM: Patch angioplastyversus primary closure for carotid endarterectomy. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD000160. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ: Sex difference in the effect of time from symptoms to surgery on benefit from carotid endarterectomy for transient ischemic attack and nondisabling stroke. Stroke 2004;35:2855-2861. Inzitari D, Eliasziw M, Sharpe BL, Fox AJ, Barnett HJ: Risk factors and outcome of patients with carotid artery stenosis presenting with lacunar stroke. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Group. Neurology 2000;54:660666. Streifler JY, Eliasziw M, Benavente OR, Alamowitch S, Fox AJ, Hachinski VC, Barnett HJ: Prognostic importance of leukoaraiosis in patients with symptomatic internal carotid artery stenosis. Stroke 2002;33:1651-1655. ••• Mas JL, Chatellier G, Beyssen B, Branchereau A, Moulin T, Becquemin J-P, Larrue V, Lièvre M, Leys D, Bonneville J-F, Watelet J, Pruvo J-P, Albucher J-F, Viguier A, Piquet

347.

348.

349.

350.

351.

67

P, Garnier P, Viader F, Touzé E, Giroud M, Hosseini H, Pillet J-C, Favrole P, Neau J-P, Ducrocq X, for the EVA-3S Investigators: Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis. N Engl J Med 2006;355:1660-1671. ••• Ringleb PA, Allenberg JR, Berger J, Brückmann H, Eckstein HH, Fraedrich G, Hartmann M, Hennerici M, Jansen O, Klein G, Kunze A, Marx P, Niederkorn K, Schmiedt W, Solymosi L, Stingele R, Zeumer H, Hacke W: 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006;368:12391247. Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, Fayad P, Katzen BT, Mishkel GJ, Bajwa TK, Whitlow P, Strickman NE, Jaff MR, Popma JJ, Snead DB, Cutlip DE, Firth BG, Ouriel K: Protected carotid-artery stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med 2004;351:1493-1501. ••• Cavatas Group: Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial. Lancet 2001;357:1729-1737. Kastrup A, Groschel K: Carotid endarterectomy versus carotid stenting: an updated review of randomized trials and subgroup analyses. Acta Chir Belg 2007;107:119-128. The EC/IC Bypass Study Group: Failure of extracranialintracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke. Results of an international randomized trial. N EnglJ Med 1985;313:11911200.

68

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

352. Kasner SE, Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, Stern BJ, Hertzberg VS, Frankel MR, Levine SR, Chaturvedi S, Benesch CG, Sila CA, Jovin TG, Romano JG, Cloft HJ: Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis. Circulation 2006;113:555-563. 353. Jiang WJ, Xu XT, Du B, Dong KH, Jin M, Wang QH, Ma N: Long-term outcome of elective stenting for symptomatic intracranial vertebrobasilar stenosis. Neurology2007;68:856-858. 354. Jiang WJ, Xu XT, Du B, Dong KH, Jin M, Wang QH, Ma N: Comparison of elective stenting of severe vs moderate intracranial atherosclerotic stenosis. Neurology 2007;68:420-426. 355. Marks MP, Wojak JC, Al-Ali F, Jayaraman M, Marcellus ML, Connors JJ, Do HM: Angioplasty for symptomatic intracranial stenosis: clinical outcome. Stroke 2006;37:1016-1020. 356. Fiorella D, Levy EI, Turk AS, Albuquerque FC, Niemann DB, Aagaard-Kienitz B, Hanel RA, Woo H, Rasmussen PA, Hopkins LN, Masaryk TJ, McDougall CG: US multicenter experience with the wingspan stent system for the treatment of intracranial atheromatous disease: periprocedural results. Stroke 2007;38:881-887. 357. •• Bose A, Hartmann M, Henkes H, Liu HM, Teng MM, Szikora I, Berlis A, Reul J, Yu SC, Forsting M, Lui M, Lim W, Sit SP: A novel, self-expanding, nitinol stent in medically refractory intracranial atherosclerotic stenoses: the Wingspan study. Stroke 2007;38:1531-1537. 358. •• SSYLVIA Study investigators: Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in

359.

360.

361.

362.

363.

364.

365.

366.

the Vertebral or Intracranial Arteries (SSYLVIA): study results. Stroke 2004;35:13881392. Lindstrom E, Boysen G, Christiansen L, Nansen B, Nielsen P: Reliability of Scandinavian neurological stroke scale. Cerebrosvasc Dis 1991;1:103-107. Sulter G, Elting JW, Langedijk M, Maurits NM, De Keyser J: Admitting acute ischemic stroke patients to a stroke care monitoring unit versus a conventional stroke unit: a randomized pilot study. Stroke 2003;34:101-104. Cavallini A, Micieli G, Marcheselli S, Quaglini S: Role of monitoring in management of acute ischemic stroke patients. Stroke 2003;34:25992603. Ronning OM, Guldvog B: Should stroke victims routinely receive supplemental oxygen? A quasi-randomized controlled trial. Stroke 1999;30:20332037. Bamford J, Dennis M, Sandercock P, Burn J, Warlow C: The frequency, causes and timing of death within 30 days of a first stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:824-829. Broderick JP, Phillips SJ, O’Fallon WM, Frye RL, Whisnant JP: Relationship of cardiac disease to stroke occurrence, recurrence, and mortality. Stroke 1992;23:1250-1256. Barber M, Morton JJ, Macfarlane PW, Barlow N, Roditi G, Stott DJ: Elevated troponin levels are associated with sympathoadrenal activation in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2007;23:260-266. Bhalla A, Sankaralingam S, Dundas R, Swaminathan R,

367.

368.

369.

370.

371.

372.

373.

Wolfe CD, Rudd AG: Influence of raised plasma osmolality on clinical outcome after acute stroke. Stroke 2000;31:20432048. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O’Connell JE, Johnston DE, Cartlidge NE, Bamford JM, James OF, Alberti KG: Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 2007;6:397-406. Asplund K, Marke LA, Terent A, Gustafsson C, Wester P: Costs and gains in stroke prevention: European perspective. Cerebrosvasc Dis 1993;3 (suppl):34-42. Castillo J, Leira R, Garcia MM, Serena J, Blanco M, Davalos A: Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke 2004;35:520-526. Leonardi-Bee J, Bath PM, Phillips SJ, Sandercock PA: Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial. Stroke 2002;33:1315-1320. Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC): Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000039. Nazir FS, Overell JR, Bolster A, Hilditch TE, Lees KR: Effect of perindopril on cerebral and renal perfusion on normotensives in mild early ischaemic stroke: a randomized controlled trial. Cerebrovasc Dis 2005;19:77-83. COSSACS investigators: COSSACS (Continue or Stop post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study): rationale and design. J Hypertens 2005;23:455-458.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE 374. Thomas GN, Chan P, Tomlinson B: The role of angiotensin II type 1 receptor antagonists in elderly patients with hypertension. Drugs Aging 2006;23:131-155. 375. Grossman E, Messerli FH, Grodzicki T, Kowey P: Should a moratorium be placedm on sublingual nifedipine capsules given for hypertensive emergencies and pseudoemergencies? JAMA 1996;276:1328-1331. 376. Kiers L, Davis SM, Larkins R, Hopper J, Tress B, Rossiter SC, Carlin J, Ratnaike S: Stroke topography and outcome in relation to hyperglycaemia and diabetes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:263-270. 377. van Kooten F, Hoogerbrugge N, Naarding P, Koudstaal PJ: Hyperglycemia in the acute phase of stroke is not caused by stress. Stroke 1993;24:11291132. 378. Baird TA, Parsons MW, Phanh T, Butcher KS, Desmond PM, Tress BM, Colman PG, Chambers BR, Davis SM: Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome. Stroke 2003;34:2208- 2214. 379. Baird TA, Parsons MW, Barber PA, Butcher KS, Desmond PM, Tress BM, Colman PG, Jerums G, Chambers BR, Davis SM: The influence of diabetes mellitus and hyperglycaemia on stroke incidence and outcome. J Clin Neurosci 2002;9:618-626. 380. Parsons MW, Barber PA, Desmond PM, Baird TA, Darby DG, Byrnes G, Tress BM, Davis SM: Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol 2002;52:20-28. 381. Huff JS: Stroke mimics and chameleons. Emerg Med Clin North Am 2002;20:583- 595.

382. Fukuda H, Kitani M, Takahashi K: Body temperature correlates with functional outcome and the lesion size of cerebral infarction. Acta Neurol Scand 1999;100:385- 390. 383. Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL, Olsen TS: Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet 1996;347:422-425. 384. Castillo J, Davalos A, Noya M: Aggravation of acute ischemic stroke by hyperthermia is related to an excitotoxic mechanism. Cerebrovasc Dis 1999;9:22-27. 385. Hajat C, Hajat S, Sharma P: Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome: a metaanalysis of studies in patients. Stroke 2000;31:410-414. 386. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Scheider D, Diez-Tejedor E, Trouilas P: Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998;352:1245-1251. 387. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Höxter G, Mahagne MH, Hennerici M: Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke. JAMA 1995;274:1017- 1025. 388. ••• Wardlaw JM, Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E: Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD000213. 389. ••• Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott

390.

391.

392.

393.

394.

395.

69

T, Frankel M, Grotta JC, Haley EC, Jr., Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G: Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-774. Demchuk AM, Hill MD, Barber PA, Silver B, Patel SC, Levine SR: Importance of early ischemic computed tomography changes using ASPECTS in NINDS rtPA Stroke Study. Stroke 2005;36:2110-2115. Sylaja PN, Cote R, Buchan AM, Hill MD: Thrombolysis in patients older than 80 years with acute ischaemic stroke: Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:826-829. van Oostenbrugge RJ, Hupperts RM, Lodder J: Thrombolysis for acute stroke with special emphasis on the very old: experience from a single Dutch centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:375-377. Ringleb PA, Schwark C, Köhrmann M, Külkens S, Jüttler E, Hacke W, Schellinger PD: Thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke in octogenarians: selection by magnetic resonance imaging improves safety but does not improve outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:690-693. Elkind MS, Prabhakaran S, Pittman J, Koroshetz W, Jacoby M, Johnston KC: Sex as a predictor of outcomes in patients treated with thrombolysis for acute stroke. Neurology 2007;68:842-848. Hill MD, Buchan AM: Thrombolysis for acute ischemic stroke: results of the Canadian Alteplase for Stroke

70

396.

397.

398.

399.

400.

401.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Effectiveness Study (CASES). CMAJ 2005;172:1307- 1312. Bateman BT, Schumacher HC, Boden-Albala B, Berman MF, Mohr JP, Sacco RL, PileSpellman J: Factors associated with in-hospital mortality after administration of thrombolysis in acute ischemic stroke patients: an analysis of the nationwide inpatient sample 1999 to 2002. Stroke 2006;37:440-446. ••• Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Külkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G: Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-282. Katzan IL, Hammer MD, Furlan AJ, Hixson ED, Nadzam DM: Quality improvement and tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: a Cleveland update. Stroke 2003;34:799-800. Graham GD: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a metaanalysis of safety data. Stroke 2003;34:2847-2850. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J, Montaner J, Saqqur M, Demchuk AM, Moye LA, Hill MD, Wojner AW: Ultrasoundenhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004;351:2170-2178. Molina CA, Ribo M, Rubiera M, Montaner J, Santamarina E, Delgado-Mederos R, Arenillas JF, Huertas R, Purroy F, Delgado P, Alvarez-Sabin J: Microbubble administration accelerates

402.

403.

404.

405.

406.

407.

clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2006;37:425429. Köhrmann M, Jüttler E, Fiebach JB, Huttner HB, Siebert S, Schwark C, Ringleb PA,Schellinger PD, Hacke W: MRI versus CT-based thrombolysis treatment within and beyond the 3 h time window after stroke onset: a cohort study. Lancet Neurol 2006;5:661-667. Schellinger PD, Thomalla G, Fiehler J, Kohrmann M, Molina CA, Neumann- Haefelin T, Ribo M, Singer OC, Zaro-Weber O, Sobesky J: MRI-based and CTbased thrombolytic therapy in acute stroke within and beyond established time windows: an analysis of 1210 patients. Stroke 2007;38:2640-2645. •• Lansberg MG, Thijs VN, Bammer R, Kemp S, Wijman CA, Marks MP, Albers GW: Risk factors of symptomatic intracerebral hemorrhage after tPA therapy for acute stroke. Stroke 2007;38:2275-2278. The Multicenter Acute Stroke Trial – Europe Study Group: Thrombolytic Therapywith Streptokinase in Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 1996;335:145-150. (MAST-I) Group: Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial-Italy. Lancet 1995;346:1509-1514. •• Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, Bogousslavsky J, Davalos A, Eliasziw M, Fischer M, Furlan A, Kaste M, Lees KR, Soehngen M, Warach S: The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based

408.

409.

410.

411.

412.

413.

9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005;36:66-73. •• Furlan AJ, Eyding D, Albers GW, Al-Rawi Y, Lees KR, Rowley HA, Sachara C, Soehngen M, Warach S, Hacke W: Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset. Stroke 2006;37:1227-1231. Ogawa A, Mori E, Minematsu K, Taki W, Takahashi A, Nemoto S, Miyamoto S, Sasaki M, Inoue T: Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial (MELT) Japan. Stroke 2007;38:2633-2639. Nedeltchev K, Fischer U, Arnold M, Ballinari P, Haefeli T, Kappeler L, Brekenfeld C, Remonda L, Schroth G, Mattle HP: Long-term effect of intraarterial thrombolysis in stroke. Stroke 2006;37:3002-3007. IMS investigators: The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38:2127-2135. Macleod MR, Davis SM, Mitchell PJ, Gerraty RP, Fitt G, Hankey GJ, Stewart- Wynne EG, Rosen D, McNeil JJ, Bladin CF, Chambers BR, Herkes GK, Young D, Donnan GA: Results of a multicentre, randomised controlled trial of intra-arterial urokinase in the treatment of acute posterior circulation ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2005;20:12-17. Brandt T, von Kummer R, Muller Kuppers M, Hacke W: Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion. Variables affecting recanalization and outcome. Stroke 1996;27:875-881.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE 414. Hacke W, Zeumer H, Ferbert A, Bruckmann H, del Zoppo GJ: Intra-arterial thrombolytic therapy improves outcome in patients with acute vertebrobasilar occlusive disease. Stroke 1988;19:12161222. 415. •• Lindsberg PJ, Mattle HP: Therapy of basilar artery occlusion: a systematic analysis comparing intra-arterial and intravenous thrombolysis. Stroke 2006;37:922-928. 416. •• Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, Lutsep HL, Nesbit GM, Grobelny T, Rymer MM, Silverman IE, Higashida RT, Budzik RF, Marks MP: Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005;36:14321438. 417. ••• International-Stroke-TrialCollaborative-Group: The International Stroke Trial (IST): a randomised trial if aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1569-1581. 418. ••• CAST-Collaborative-Group: CAST:randomised placebocontrolled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischeaemic stroke. Lancet 1997;349:1641-1649. 419. Rödén-Jüllig A, Britton M, Malmkvist K, Leijd B: Aspirin in the prevention of progressing stroke: a randomized controlled study. J Intern Med 2003;254:584-590. 420. ••• AbESST investigators: Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of a randomized phase 2 trial. Stroke 2005;36:880-890. 421. ••• Adams HP, Jr., Effron MB, Torner J, Davalos A, Frayne

422.

423.

424.

425.

426.

J, Teal P, Leclerc J, Oemar B, Padgett L, Barnathan ES, Hacke W: Emergency Administration of Abciximab for Treatment of Patients With Acute Ischemic Stroke: Results of an International Phase III Trial. Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke 2008;39:87-99. ••• Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, Chan FL, Fong KY, Law CB, Wong A: Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1588-1593. ••• Wong KS, Chen C, Ng PW, Tsoi TH, Li HL, Fong WC, Yeung J, Wong CK, Yip KK, Gao H, Wong HB: Low-molecularweight heparin compared with aspirin for the treatment of acute ischaemic stroke in Asian patients with large artery occlusive disease: a randomised study. Lancet Neurol 2007;6:407-413. ••• Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, Langohr HD, Bewermeyer H, Landgraf H, Hennerici M, Welzel D, Grave M, Brom J, Weidinger G: Treatment of acute ischemic stroke with the low-molecularweight heparin certoparin: results of the TOPAS trial. Therapy of Patients With Acute Stroke (TOPAS) Investigators. Stroke 2001;32:22- 29. •• Bath PM, Lindenstrom E, Boysen G, De Deyn P, Friis P, Leys D, Marttila R, Olsson J, O’Neill D, Orgogozo J, Ringelstein B, van der Sande J, Turpie AG: Tinzaparin in acute ischaemic stroke (TAIST): a randomised aspirin-controlled trial. Lancet 2001;358:702-710. ••• Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM: Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and

427.

428.

429.

430.

431.

432.

433.

71

atrial fibrillation: a doubleblind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355:1205-1210. ••• The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators: Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 1998;279:1265-1272. ••• Gubitz G, Sandercock P, Counsell C: Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD000024. Camerlingo M, Salvi P, Belloni G, Gamba T, Cesana BM, Mamoli A: Intravenous heparin started within the first 3 hours after onset of symptoms as a treatment for acute nonlacunar hemispheric cerebral infarctions. Stroke 2005;36:2415-2420. Chamorro A, Busse O, Obach V, Toni D, Sandercock P, Reverter JC, Cervera A, Torres F, Davalos A: The rapid anticoagulation prevents ischemic damage study in acute stroke--final results from the writing committee. Cerebrovasc Dis 2005;19:402-404. Chamorro A: Immediate anticoagulation for acute stroke in atrial fibrillation: yes.Stroke 2006;37:3052-3053. Sandercock P: Immediate anticoagulation for acute stroke in atrial fibrillation: no. Stroke 2006;37:3054-3055. ••• Paciaroni M, Agnelli G, Micheli S, Caso V: Efficacy and safety of anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2007;38:423-430.

72

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

434. •• Shuaib A, Lees KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Ashwood T, Wasiewski WW, Emeribe U: NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007;357:562-571. 435. ••• Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S: Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:439- 445. 436. Amaro S, Soy D, Obach V, Cervera A, Planas AM, Chamorro A: A pilot study of dual treatment with recombinant tissue plasminogen activator and uric acid in acute ischemic stroke. Stroke 2007;38:2173-2175. 437. Davalos A, Castillo J, AlvarezSabin J, Secades JJ, Mercadal J, Lopez S, Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark WM, Lozano R: Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002;33:2850-2857. 438. Hacke W, Schwab S, Horn M, Spranger M, De Georgia M, von Kummer R: ‘Malignant’ middle cerebral artery territory infarction: clinical course and prognostic signs. Arch Neurol 1996;53:309-315. 439. Qureshi AI, Suarez JI, Yahia AM, Mohammad Y, Uzun G, Suri MF, Zaidat OO, Ayata C, Ali Z, Wityk RJ: Timing of neurologic deterioration in massive middle cerebral artery infarction: a multicenter review. Crit Care Med 2003;31:272-277. 440. Unterberg AW, Kiening KL, Hartl R, Bardt T, Sarrafzadeh AS, Lanksch WR: Multimodal monitoring in patients with head injury: evaluation of the effects of treatment on cerebral oxygenation. J Trauma 1997;42: S32-37.

441. Righetti E, Celani MG, Cantisani TA, Sterzi R, Boysen G, Ricci S: Glycerol for acutestroke: a Cochrane systematic review. J Neurol 2002;249:445-451. 442. Bereczki D, Liu M, do Prado GF, Fekete I: Mannitol for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD001153. 443. Schwarz S, Georgiadis D, Aschoff A, Schwab S: Effects of hypertonic (10%) saline in patients with raised intracranial pressure after stroke. Stroke 2002;33:136-140. 444. •• Qizilbash N, Lewington SL, Lopez-Arrieta JM: Corticosteroids for acute ischaemicstroke. Cochrane Database Syst Rev 2002;2: CD000064. 445. Schwab S, Schwarz S, Spranger M, Keller E, Bertram M, Hacke W: Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998;29:2461-2466. 446. Steiner T, Ringleb P, Hacke W: Treatment options for large hemispheric stroke. Neurology 2001;57(5 Suppl 2):S61-68. 447. Els T, Oehm E, Voigt S, Klisch J, Hetzel A, Kassubek J: Safety and therapeutical benefit of hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison withhemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006;21:79-85. 448. ••• Vahedi K, Hofmeijer J, Jüttler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ, Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB, Hacke W: Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:215-222.

449. Jüttler E, Schwab S, Schmiedek P, Unterberg A, Hennerici M, Woitzik J, Witte S, Jenetzky E, Hacke W: Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery (DESTINY): a randomized, controlled trial. Stroke 2007;38:2518-2525. 450. Gupta R, Connolly ES, Mayer S, Elkind MS: Hemicraniectomy for massive middle cerebral artery territory infarction: a systematic review. Stroke 2004;35:539-543. 451. Weimar C, Roth MP, Zillessen G, Glahn J, Wimmer ML, Busse O, Haberl RL, Diener HC: Complications following acute ischemic stroke. Eur Neurol 2002;48:133-140. 452. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN: Aspiration following stroke: clinical correlates and outcome. Neurology 1988;38:1359-1362. 453. Prass K, Meisel C, Höflich C, Braun J, Halle E, Wolf T, Ruscher K, Victorov IV, Priller J, Dirnagl U, Volk HD, Meisel A: Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation. J Exp Med 2003;198:725-736. 454. Chamorro A, Amaro S, Vargas M, Obach V, Cervera A, Torres F, Planas AM: Interleukin 10, monocytes and increased risk of early infection in ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1279-1281. 455. Chamorro A, Horcajada JP, Obach V, Vargas M, Revilla M, Torres F, Cervera A, Planas AM, Mensa J: The Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke study: a randomized clinical trial. Stroke 2005;36:1495-1500.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE 456. •• Mazzone C, Chiodo GF, Sandercock P, Miccio M, Salvi R: Physical methods for preventing deep vein thrombosis in stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD001922. 457. Kamphuisen PW, Agnelli G, Sebastianelli M: Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke. J Thromb Haemost 2005;3:11871194. 458. ••• Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, Landgraf H, Koppenhagen K, Harenberg J, Rektor I, Csanyi A, Schneider D, Klingelhofer J, Brom J, Weidinger G: Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischemic stroke with the lowmolecular- weight heparin certoparin: results of the PROTECT Trial. Stroke 2006;37:139- 144. 459. ••• Sherman DG, Albers GW, Bladin C, Fieschi C, Gabbai AA, Kase CS, O’Riordan W, Pineo GF: The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an openlabel randomised comparison. Lancet 2007;369:1347-1355. 460. Reddy M, Gill SS, Rochon PA: Preventing pressure ulcers: a systematic review. JAMA 2006;296:974-984. 461. Forster A, Young J: Incidence and consequences of falls due to stroke: a systematic inquiry. BMJ 1995;311:83-86. 462. Mackintosh SF, Goldie P, Hill K: Falls incidence and factors associated with falling in older, community-dwelling, chronic stroke survivors (> 1 year after stroke) and matched controls. Aging Clin Exp Res 2005;17:74-81. 463. Mackintosh SF, Hill KD, Dodd KJ, Goldie PA, Culham EG: Balance

464.

465.

466.

467.

468.

469.

470.

score and a history of falls in hospital predict recurrent falls in the 6 months following stroke rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 2006;87:15831589. Lamb SE, Ferrucci L, Volapto S, Fried LP, Guralnik JM: Risk factors for falling in homedwelling older women with stroke: the Women’s Health and Aging Study. Stroke 2003;34:494-501. Aizen E, Shugaev I, Lenger R: Risk factors and characteristics of falls during inpatient rehabilitation of elderly patients. Arch Gerontol Geriatr 2007;44:1-12. Teasell R, McRae M, Foley N, Bhardwaj A: The incidence and consequences of falls in stroke patients during inpatient rehabilitation: factors associated with high risk. Arch Phys Med Rehabil 2002;83:329333. Vassallo M, Vignaraja R, Sharma JC, Hallam H, Binns K, Briggs R, Ross I, Allen S: The effect of changing practice on fall prevention in a rehabilitative hospital: the Hospital Injury Prevention Study. J Am Geriatr Soc 2004;52:335-339. Oliver D, Connelly JB, Victor CR, Shaw FE, Whitehead A, Genc Y, Vanoli A, Martin FC, Gosney MA: Strategies to prevent falls and fractures in hospitals and care homes and effect of cognitive impairment: systematic review and metaanalyses. BMJ 2007;334:82. Ramnemark A, Nyberg L, Borssen B, Olsson T, Gustafson Y: Fractures after stroke. Osteoporos Int 1998;8:92-95. Ramnemark A, Nilsson M, Borssen B, Gustafson Y: Stroke, a major and increasing risk factor for femoral neck fracture. Stroke 2000;31:15721577.

73

471. ••• Pang MY, Eng JJ, Dawson AS, Gylfadottir S: The use of aerobic exercise training in improving aerobic capacity in individuals with stroke: a meta-analysis. Clin Rehabil 2006;20:97-111. 472. Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K: Low-dose vitamin D prevents muscular atrophy and reduces falls and hip fractures in women after stroke: a randomized controlled trial. Cerebrovasc Dis 2005;20:187192. 473. Sato Y, Asoh T, Kaji M, Oizumi K: Beneficial effect of intermittent cyclical etidronate therapy in hemiplegic patients following an acute stroke. J Bone Miner Res 2000;15:2487-2494. 474. Parker MJ, Gillespie LD, Gillespie WJ: Hip protectors for preventing hip fractures in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD001255. 475. Gerberding JL: Hospitalonset infections: a patient safety issue. Ann Intern Med 2002;137:665-670. 476. Thomas L, Cross S, Barrett J, French B, Leathley M, Sutton C, Watkins C: Treatment of urinary incontinence after stroke in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD004462. 477. Jorgensen L, Engstad T, Jacobsen BK: Self-reported urinary incontinence in noninstitutionalized long-term stroke survivors: A populationbased study. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:416-420. 478. Thomas LH, Barrett J, Cross S, French B, Leathley M, Sutton C, Watkins C: Prevention and treatment of urinary incontinence after stroke in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004462. 479. Meijer R, Ihnenfeldt DS, de Groot IJ, van Limbeek J, Vermeulen M, de Haan RJ: Prognostic factors for

74

480.

481.

482.

483.

484.

485.

486.

487.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE ambulation and activities of daily living in the subacute phase after stroke. A systematic review of the literature. Clin Rehabil 2003;17:119-129. Dumoulin C, Korner-Bitensky N, Tannenbaum C: Urinary incontinence after stroke: does rehabilitation make a difference? A systematic review of the effectiveness of behavioral therapy. Top Stroke Rehabil 2005;12:66-76. Martino R, Foley N, Bhogal S, Diamant N, Speechley M, Teasell R: Dysphagia after stroke: incidence, diagnosis, and pulmonary complications. Stroke 2005;36:2756-2763. Mann G, Hankey GJ, Cameron D: Swallowing function after stroke: prognosis and prognostic factors at 6 months. Stroke 1999;30:744-748. Dennis MS, Lewis SC, Warlow C: Routine oral nutritional supplementation for stroke patients in hospital (FOOD): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;365:755-763. Axelsson K, Asplund K, Norberg A, Alafuzoff I: Nutritional status in patients with acute stroke. Acta Med Scand 1988;224:217224. Axelsson K, Asplund K, Norberg A, Eriksson S: Eating problems and nutritional status during hospital stay of patients with severe stroke. J Am Diet Assoc 1989;89:1092-1096. Finestone HM, GreeneFinestone LS, Wilson ES, Teasell RW: Malnutrition in stroke patients on the rehabilitation service and at follow-up: prevalence and predictors. Arch Phys Med Rehabil 1995;76:310316. Finestone HM, GreeneFinestone LS, Wilson ES, Teasell RW: Prolonged length of stay and reduced

488.

489.

490.

491.

492.

493.

494.

functional improvement rate in malnourished stroke rehabilitation patients. Arch Phys Med Rehabil 1996;77:340345. Dávalos A, Ricart W, GonzalezHuix F, Soler S, Marrugat J, Molins A, Suner R, Genis D: Effect of malnutrition after acute stroke on clinical outcome. Stroke 1996;27:10281032. Food trial collaboration: Poor nutritional status on admission predicts poor outcomes after stroke: observational data from the FOOD trial. Stroke 2003;34:1450- 1456. •• Dennis MS, Lewis SC, Warlow C: Effect of timing and method of enteral tube feeding for dysphagic stroke patients (FOOD): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;365:764-772. Norton B, Homer-Ward M, Donnelly MT, Long RG, Holmes GK: A randomised prospective comparison of percutaneous endoscopic gastrostomy and nasogastric tube feeding after acute dysphagic stroke. BMJ 1996;312:13-16. Hamidon BB, Abdullah SA, Zawawi MF, Sukumar N, Aminuddin A, Raymond AA: A prospective comparison of percutaneous endoscopic gastrostomy and nasogastric tube feeding in patients with acute dysphagic stroke. Med J Malaysia 2006;61:59-66. Callahan CM, Haag KM, Weinberger M, Tierney WM, Buchanan NN, Stump TE, Nisi R: Outcomes of percutaneous endoscopic gastrostomy among older adults in a community setting. J Am Geriatr Soc 2000;48:1048-1054. Rickman J: Percutaneous endoscopic gastrostomy: psychological effects. Br J Nurs 1998;7:723-729.

495. WHO: International classification of functioning disability and Health. Geneva World Health Organisation. 2001 496. Langhorne P, Dennis MS. Stroke units, an evidence based approach. London: BMJ Publishing group; 1998. 497. Lincoln NB, Husbands S, Trescoli C, Drummond AE, Gladman JR, Berman P: Five year follow up of a randomised controlled trial of a stroke rehabilitation unit. BMJ 2000;320:549. 498. Indredavik B, Slordahl SA, Bakke F, Rokseth R, Haheim LL: Stroke unit treatment. Long-term effects. Stroke 1997;28:1861-1866. 499. Early Supported Discharge Trialists: Services for reducing duration of hospital care for acute stroke patients. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD000443. 500. Langhorne P, Taylor G, Murray G, Dennis M, Anderson C, Bautz-Holter E, Dey P, Indredavik B, Mayo N, Power M, Rodgers H, Ronning OM, Rudd A, Suwanwela N, WidenHolmqvist L, Wolfe C: Early supported discharge services for stroke patients: a metaanalysis of individual patients’ data. Lancet 2005;365:501-506. 501. Ronning OM, Guldvog B: Outcome of subacute stroke rehabilitation: a randomized controlled trial. Stroke 1998;29:779-784. 502. ••• Legg L, Langhorne P: Rehabilitation therapy services for stroke patients living at home: systematic review of randomised trials. Lancet 2004;363:352-356. 503. Baron JC, Cohen LG, Cramer SC, Dobkin BH, Johansen-Berg H, Loubinoux I, Marshall RS, Ward NS: Neuroimaging in stroke recovery: a position paper from the First International

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

504.

505.

506.

507.

508.

509.

510.

511.

Workshop on Neuroimaging and Stroke Recovery. Cerebrovasc Dis 2004;18:260267. Barbay S, Plautz E, Friel KM, Frost F, Stowe A, Dancause N, Wang H, Nudo RJ: Delayed rehabilitative training following a small ischaemic infarct in non-human primate primary cortex. Soc Neurosci abstr 2001;27:931-934. Biernaskie J, Chernenko G, Corbett D: Efficacy of rehabilitative experience declines with time after focal ischemic brain injury. J Neurosci 2004;24:1245-1254. Paolucci S, Antonucci G, Grasso MG, Morelli D, Troisi E, Coiro P, Bragoni M: Early versus delayed inpatient stroke rehabilitation: a matched comparison conducted in Italy. Arch Phys Med Rehabil 2000;81:695-700. Salter K, Jutai J, Hartley M, Foley N, Bhogal S, Bayona N, Teasell R: Impact of early vs delayed admission to rehabilitation on functional outcomes in persons with stroke. J Rehabil Med 2006;38:113-117. Langhorne P, Stott DJ, Robertson L, MacDonald J, Jones L, McAlpine C, Dick F, Taylor GS, Murray G: Medical complications after stroke: a multicenter study. Stroke 2000;31:1223-1229. Diserens K, Michel P, Bogousslavsky J: Early mobilisation after stroke: Review of the literature. Cerebrovasc Dis 2006;22:183190. Bernhardt J, Dewey H, Thrift A, Donnan G: Inactive and alone: physical activity within the first 14 days of acute stroke unit care. Stroke 2004;35:10051009. ••• Aziz N, Leonardi-Bee J, Walker M, Phillips M, Gladman

512.

513.

514.

515.

516.

517.

518.

J, Legg L: Therapy based rehabilitation services for patients living at home more than one year after stroke – A Cochrane review. Cochrane database of systematic reviews 2007 ••• Kwakkel G, van Peppen R, Wagenaar RC, Wood Dauphinee S, Richards C, Ashburn A, Miller K, Lincoln N, Partridge C, Wellwood I, Langhorne P: Effects of augmented exercise therapy time after stroke: a metaanalysis. Stroke 2004;35:25292539. ••• Langhorne P, Wagenaar R, Partridge C: Physiotherapy after stroke: more is better? Physiother Res Int 1996;1:75-88. ••• van der Lee JH, Snels IA, Beckerman H, Lankhorst GJ, Wagenaar RC, Bouter LM: Exercise therapy for arm function in stroke patients: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Rehabil 2001;15:20-31. Evans A, Perez I, Harraf F, Melbourn A, Steadman J, Donaldson N, Kalra L: Can differences in management processes explain different outcomes between stroke unit and stroke-team care? Lancet 2001;358:1586-1592. Kalra L, Dale P, Crome P: Improving stroke rehabilitation. A controlled study. Stroke 1993;24:1462-1467. ••• Stroke Unit Trialists’ Collaboration: How do stroke units improve patient outcomes? A collaborative systematic review of the randomized trials. Stroke Unit Trialists Collaboration. Stroke 1997;28:2139-2144. ••• van Peppen RP, Kwakkel G, Wood-Dauphinee S, Hendriks HJ, Van der Wees PJ, Dekker J: The impact of physical therapy on functional outcomes after

519.

520.

521.

522.

523.

524.

75

stroke: what’s the evidence? Clin Rehabil 2004;18:833-862. ••• Pollock A, Baer G, Langhorne P, Pomeroy V: Physiotherapy treatment approaches for the recovery of postural control and lower limb function following stroke: a systematic review. Clin Rehabil 2007;21:395-410. ••• Pomeroy VM, King LM, Pollock A, Baily-Hallam A, Langhorne P: Electrostimulation for Promoting Recovery of Movement or Functional Ability After Stroke. Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke 2006;37:2441 – 2442. ••• Moseley AM, Stark A, Cameron ID, Pollock A: Treadmill training and body weight support for walking after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD002840. Mehrholz J, Werner C, Kugler J, Pohl M: Electromechanicalassisted training for walking after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD006185. de Wit DC, Buurke JH, Nijlant JM, Ijzerman MJ, Hermens HJ: The effect of an ankle-foot orthosis on walking ability in chronic stroke patients: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2004;18:550-557. Gordon NF, Gulanick M, Costa F, Fletcher G, Franklin BA, Roth EJ, Shephard T: Physical activity and exercise recommendations for stroke survivors: an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology, Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention; the Council on Cardiovascular Nursing; the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; and the Stroke Council. Stroke 2004;35:1230-1240.

76

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

525. Wolf SL, Winstein CJ, Miller JP, Taub E, Uswatte G, Morris D, Giuliani C, Light KE, NicholsLarsen D: Effect of constraintinduced movement therapy on upper extremity function 3 to 9 months after stroke: the EXCITE randomized clinical trial. JAMA 2006;296:2095-2104. 526. ••• Legg LA, Drummond AE, Langhorne P: Occupational therapy for patients with problems in activities of daily living after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD003585. 527. ••• Walker MF, Leonardi-Bee J, Bath P, Langhorne P, Dewey M, Corr S, Drummond A, Gilbertson L, Gladman JR, Jongbloed L, Logan P, Parker C: Individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials of community occupational therapy for stroke patients. Stroke 2004;35:2226-2232. 528. Sackley C, Wade DT, Mant D, Atkinson JC, Yudkin P, Cardoso K, Levin S, Lee VB, Reel K: Cluster randomized pilot controlled trial of an occupational therapy interventionfor residents with stroke in UK care homes. Stroke 2006;37:2336-2341. 529. Bath PMW, Bath-Hextall FJ, Smithard DG: Interventions for dysphagia in acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007 530. DePippo KL, Holas MA, Reding MJ, Mandel FS, Lesser ML: Dysphagia therapy following stroke: a controlled trial. Neurology 1994;44:1655-1660. 531. Engelter ST, Gostynski M, Papa S, Frei M, Born C, Ajdacic-Gross V, Gutzwiller F, Lyrer PA: Epidemiology of aphasia attributable to first ischemic stroke: incidence, severity, fluency, etiology, and thrombolysis. Stroke 2006;37:1379-1384.

532. ••• Sellars C, Hughes T, Langhorne P: Speech and language therapy for dysarthria due to non-progressive brain damage. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002088. 533. ••• Greener J, Enderby P, Whurr R: Speech and language therapy for aphasia following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000425. 534. Robey RR: The efficacy of treatment for aphasic persons: a meta-analysis. Brain Lang 1994;47:582-608. 535. Robey RR: A meta-analysis of clinical outcomes in the treatment of aphasia. J Speech Lang Hear Res 1998;41:172187. 536. Pulvermuller F, Neininger B, Elbert T, Mohr B, Rockstroh B, Koebbel P, Taub E: Constraintinduced therapy of chronic aphasia after stroke. Stroke 2001;32:1621-1626. 537. Bhogal SK, Teasell R, Speechley M: Intensity of aphasia therapy, impact on recovery. Stroke 2003;34:987-993. 538. ••• Stroke Liaison Workers Collaboration: Meta-analysis of stroke liaison workers for patients and carers: results by intervention characteristic. Cerebrovasc Dis 2006;21:120. 539. O’Mahony PG, Rodgers H, Thomson RG, Dobson R, James OF: Satisfaction with information and advice received by stroke patients. Clin Rehabil 1997;11:68-72. 540. ••• Forster A, Young J, Langhorne P: Medical day hospital care for the elderly versus alternative forms of care. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD001730. 541. Kalra L, Evans A, Perez I, Melbourn A, Patel A, Knapp M, Donaldson N: Training carers of stroke patients: randomised controlled trial. BMJ 2004;328:1099.

542. Johansson BB: Brain plasticity and stroke rehabilitation. The Willis lecture. Stroke 2000;31:223-230. 543. Nair RD, Lincoln NB: Cognitive rehabilitation for memory deficits following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD002293. 544. Lincoln NB, Majid MJ, Weyman N: Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD002842. 545. Bowen A, Lincoln NB: Cognitive rehabilitation for spatial neglect following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003586. 546. Cicerone KD, Dahlberg C, Malec JF, Langenbahn DM, Felicetti T, Kneipp S, Ellmo W, Kalmar K, Giacino JT, Harley JP, Laatsch L, Morse PA, Catanese J: Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 1998 through 2002. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1681-1692. 547. Marinkovic S, Badlani G: Voiding and sexual dysfunction after cerebrovascular accidents. J Urol 2001;165:359-370. 548. Sjogren K, Fugl-Meyer AR: Adjustment to life after stroke with special reference to sexual intercourse and leisure. J Psychosom Res 1982;26:409417. 549. Muller JE: Triggering of cardiac events by sexual activity: findings from a casecrossover analysis. Am J Cardiol 2000;86:14F-18F. 550. McLean DE: Medical complications experienced by a cohort of stroke survivors during inpatient, tertiary-level stroke rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:466- 469. 551. Paolucci S, Antonucci G, Pratesi L, Traballesi M, Lubich S, Grasso MG: Functional outcome in stroke inpatient rehabilitation:

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

552.

553.

554.

555.

556.

557.

558.

559.

560.

predicting no, low and high response patients. Cerebrovasc Dis 1998;8:228-234. Hackett ML, Anderson CS: Predictors of depression after stroke: a systematic review of observational studies. Stroke 2005;36:2296-2301. Paolucci S, Gandolfo C, Provinciali L, Torta R, Toso V: The Italian multicenter observational study on poststroke depression (DESTRO). J Neurol 2006;253:556-562. Linden T, Blomstrand C, Skoog I: Depressive disorders after 20 months in elderly stroke patients: a case-control study. Stroke 2007;38:1860-1863. Thomas SA, Lincoln NB: Factors relating to depression after stroke. Br J Clin Psychol 2006;45:49-61. Kauhanen M, Korpelainen JT, Hiltunen P, Brusin E, Mononen H, Maatta R, Nieminen P, Sotaniemi KA, Myllyla VV: Poststroke depression correlates with cognitive impairment and neurological deficits. Stroke 1999;30:18751880. ••• van de Meent H, Geurts AC, Van Limbeek J: Pharmacologic treatment of poststroke depression: a systematic review of the literature. Top Stroke Rehabil 2003;10:79-92. ••• Hackett ML, Anderson CS, House AO: Management of depression after stroke: a systematic review of pharmacological therapies. Stroke 2005;36:1098-1103. ••• Bhogal SK, Teasell R, Foley N, Speechley M: Heterocyclics and selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment and prevention of poststroke depression. J Am Geriatr Soc 2005;53:1051-1057. ••• Anderson CS, Hackett ML, House AO: Interventions for

561.

562.

563.

564.

565.

566.

567.

568.

569.

preventing depression after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003689. ••• House AO, Hackett ML, Anderson CS, Horrocks JA: Pharmaceutical interventions for emotionalism after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003690. Lindgren I, Jonsson AC, Norrving B, Lindgren A: Shoulder pain after stroke: a prospective population-based study. Stroke 2007;38:343-348. Vuagnat H, Chantraine A: Shoulder pain in hemiplegia revisited: contribution of functional electrical stimulation and other therapies. J Rehabil Med 2003;35:49-54. ••• Price CI, Pandyan AD: Electrical stimulation for preventing and treating poststroke shoulder pain: a systematic Cochrane review. Clin Rehabil 2001;15:5-19. Ada L, Foongchomcheay A, Canning C: Supportive devices for preventing and treating subluxation of the shoulder after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD003863. ••• Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A: Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD001133. ••• Satkunam LE: Rehabilitation medicine: 3. Management of adult spasticity. CMAJ 2003;169:1173-1179. Lannin NA, Herbert RD: Is hand splinting effective for adults following stroke? A systematic review and methodologic critique of published research. Clin Rehabil 2003;17:807-816. Brashear A, Gordon MF, Elovic E, Kassicieh VD, Marciniak C, Do M, Lee CH, Jenkins S, Turkel C: Intramuscular injection

570.

571.

572.

573.

574.

575.

576.

77

of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med 2002;347:395-400. van Kuijk AA, Geurts AC, Bevaart BJ, van Limbeek J: Treatment of upper extremity spasticity in stroke patients by focal neuronal or neuromuscular blockade: a systematic review of the literature. J Rehabil Med 2002;34:51-61. Pittock SJ, Moore AP, Hardiman O, Ehler E, Kovac M, Bojakowski J, Al Khawaja I, Brozman M, Kanovsky P, Skorometz A, Slawek J, Reichel G, Stenner A, Timerbaeva S, Stelmasiak Z, Zifko UA, Bhakta B, Coxon E: A double-blind randomised placebocontrolled evaluation of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of spastic equinovarus deformity after stroke. Cerebrovasc Dis 2003;15:289-300. Meythaler JM, Guin-Renfroe S, Johnson A, Brunner RM: Prospective assessment of tizanidine for spasticity due to acquired brain injury. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1155-1163. Shah S, Vanclay F, Cooper B: Efficiency, effectiveness, and duration of stroke rehabilitation. Stroke 1990;21:241-246. Wyller TB, Sodring KM, Sveen U, Ljunggren AE, Bautz-Holter E: Are there gender differences in functional outcome after stroke? Clin Rehabil 1997;11:171-179. Chae J, Zorowitz RD, Johnston MV: Functional outcome of hemorrhagic and nonhemorrhagic stroke patients after in-patient rehabilitation. Am J Phys Med Rehabil 1996;75:177-182. Falconer JA, Naughton BJ, Strasser DC, Sinacore JM:

78

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Stroke inpatient rehabilitation: a comparison across age groups. J Am Geriatr Soc 1994;42:39-44. 577. Katz N, Hartman-Maeir A, Ring H, Soroker N: Functional disability and rehabilitation outcome in right hemisphere damaged patients with and without unilateral spatial neglect. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:379-384. 578. Ween JE, Alexander MP, D’Esposito M, Roberts M: Factors predictive of stroke outcome in a rehabilitation setting. Neurology 1996;47:388-392. 579. Gladman JR, Sackley CM: The scope for rehabilitation in severely disabled stroke patients. Disabil Rehabil

1998;20:391-394. 580. Rodgers H: The scope for rehabilitation in severely disabled stroke patients. Disabil Rehabil 2000;22:199-200. 581. van Peppen RP, Hendriks HJ, van Meeteren NL, Helders PJ, Kwakkel G: The development of a clinical practice stroke guideline for physiotherapists in The Netherlands: a systematic review of available evidence. Disabil Rehabil 2007;29:767- 783. 582. Kalra L, Eade J: Role of stroke rehabilitation units in managing severe disability after stroke. Stroke 1995;26:2031-2034. 583. Schmidt JG, Drew-Cates J, Dombovy ML: Severe Disability After Stroke: Outcome after inpatient rehabilitation.

Neurorehab Neural Repair 1999;13:199-203. 584. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K, Waldemar G: Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004;11:577-581. 585. Hankey GJ, Warlow CP: Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999;354:1457-1463. 586. Ringleb PA, Hacke W: [Stent and surgery for symptomatic carotid stenosis. SPACE study results]. Nervenarzt 2007;78:1130-1137.

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMÂNIA

Ghid de diagnostic şi tratament pentru accidentele vasculare cerebrale hemoragice Textul proiectului iniţial al acestui ghid a fost redactat de Prof. Dr. Ana Câmpeanu şi Prof. Dr. Mihaela Simu, la solicitarea Comisiei de Neurologie a Ministerului Sănătăţii.

C

u ocazia Congresului anual al Societăţii de Neurologie din România desfăşurat în Bucureşti, în perioada 13-16 mai 2009, acest text a fost dezbătut în detaliu în cadrul adunării generale a Societăţii de Neurologie din România, iar în forma finală, rezultată din aceste dezbateri, care constituie prezentul text, a fost adoptat în unanimitate de către comunitatea profesională a medicilor neurologi din România.

nivel mondial. S-au observat mari diferenţe între Europa de Est şi de Vest în ceea ce priveşte incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea din cauza AVC. Acestea au fost atribuite diferenţelor în ceea ce priveşte factorii de risc, cu niveluri mai mari ale hipertensiunii, rezultând accidente vasculare cerebrale mai severe în Europa de Est. Au fost, de asemenea, evidenţiate variaţii regionale în Europa de Vest. Accidentul vascular cerebral este cea mai importantă cauză de morbiditate şi dizabilitate pe termen lung şi modificările demografice vor determina o creştere atât a incidenţei, cât şi a prevalenţei accidentului vascular cerebral. Este, de asemenea, a doua cauză de demenţă în ordinea frecvenţei, cea mai frecventă cauză de epilepsie la vârstnici şi o cauză frecventă de depresie.

A. GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT AL HEMORAGIEI CEREBRALE ACCIDENT VASCULAR HEMORAGIC INTRAPARENCHIMATOS Acest ghid reprezintă recomandările experţilor din Societatea Română de Neurologie pentru diagnosticul şi tratamentul hemoragiei intracerebrale (parenchimatoase). La baza documentării şi formulării acestora au stat publicaţii în reviste de specialitate, consensul opinei experţilor europeni şi americani după analiza trialurilor clinice publicate în revistele de specialitate, sintezele, ghidurile Asociaţiei Americane (AHA, ASA) şi Europene de AVC (EUSI, ESO) publicate în anul 2007, actualizate şi adaptate la condiţiile din România. Aceste recomandări sunt orientative şi vor fi individualizate în funcţie de particularităţile fiecărui caz. Clasele de recomandare au fost bazate pe nivelele de evidenţă şi sunt definite în funcţie de criteriile Federaţiei Europene a Societăţii de Neurologie. Accidentul vascular cerebral este una dintre cauzele principale de morbiditate şi mortalitate la

DEFINIŢIA hemoragiei intracerebrale (intraparenchimatoase cerebrale – HIP) se referă la sângerarea spontană în parenchimul cerebral sau ventriculi datorită rupturii unor artere, vene sau altei structuri vasculare cerebrale. Este important să se distingă HIP primară de transfomare hemoragică a unui infarct cerebral. În HIP primară evenimentul iniţial este ruptura vasculară, în timp ce în transformarea hemoragică este ocluzia vasculară. Este esenţială diferenţierea pentru stabilirea etiologiei şi tratamentului care sunt total diferite. EPIDEMIOLOGIE Hemoragia cerebrală reprezintă 10-15% dintre toate AVC la nivel mondial şi în România frecvenţa este mai mare (cca. 30%). Se asociază cu mortalitate 79

80

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE Clasa I Beneficiu >>> Risc Procedură/tratament Trebuie (este recomandat) efectuată procedura /administrat tratamentul.

Clasa IIa Beneficiu >> Risc Sunt necesare studii adiţionale concentrate pe un obiectiv stabilit. Este considerată rezonabilă efectuarea procedurii sau administrarea tratamentului Există recomandări Există recomandări în care certifică faptul favoarea procedurii că procedura sau sau tratamentului ca tratamentul sunt utile fiind utile sau eficace. sau eficace. Câteva dovezi Dovezi suficiente din contradictorii din studii randomizate studii randomizate sau meta-analize sau meta-analize multiple. multiple.

Clasa IIb Beneficiu ≥ Risc Sunt necesare studii adiţionale cu obiective cu spectru larg – un registru de date adiţional ar fi util. Procedura sau tratamentul pot fi luate în considerare. Recomandările de utilitate sau eficacitate sunt mai puţin dovedite. Mai multe dovezi contradictorii din studii randomizate sau meta-analize multiple.

NIVEL B A fost evaluat un număr limitat de sectoare de populaţie*. Date obţinute dintr-un singur procedeu clinic aleatoriu sau din studii care nu au fost făcute aleatoriu. NIVEL C A fost evaluat un număr foarte limitat de sectoare de populaţie*. Doar păreri general acceptate ale experţilor, studii de caz sau îngrijirile standard.

Există recomandări care certifică faptul că procedura sau tratamentul sunt utile sau eficace. Dovezi dintr-un singur studiu randomizat sau studiu nerandomizat.

Există recomandări în favoarea procedurii sau tratamentului ca fiind utile sau eficace. Câteva dovezi contradictorii dintr-un singur studiu randomizat sau studiu nerandomizat.

Recomandările de utilitate sau eficacitate sunt mai puţin dovedite. Mai multe dovezi contradictorii dintr-un singur studiu randomizat sau studiu nerandomizat.

Există recomandări care certifică faptul ca procedura sau tratamentul sunt utile sau eficace. Informaţii obţinute doar din părerea experţilor, studii de caz sau îngrijirile standard.

Există recomandări în favoarea procedurii sau tratamentului ca fiind utile sau eficace. Informaţii strânse doar din părerea experţilor, studii de caz sau îngrijirile standard.

Recomandările de utilitate sau eficacitate sunt mai puţin dovedite. Informaţii strânse doar din părerea experţilor, studii de caz sau îngrijirile standard.

*Exprimări sugerate pentru recomandări scrise

– – – –

NIVEL A Au fost evaluate multiple sectoare de populaţie*. Date obţinute din multiple studii clinice randomizate sau meta-analize

trebuie se recomandă este indicat este folositor/ eficient/benefic

– este rezonabil – ar putea fi luat în – poate fi util/eficient/ considerare benefic – ar putea fi rezonabil – probabil că este – utilitatea/eficienţa recomandat sau este necunoscută/ indicat neclară/nesigură sau nu este bine stabilită

Clasa III Beneficiu ≥Risc Procedura sau tratamentul nu ar trebui efectuate sau administrate deoarece nu sunt utile şi pot fi chiar dăunătoare.

Se recomandă: procedura sau tratamentul nu sunt utile sau eficiente şi pot fi chiar dăunătoare. Dovezi suficiente din studii randomizate sau meta-analize multiple. Se recomandă: procedura sau tratamentul nu sunt utile sau eficiente şi pot fi chiar dăunătoare. Dovezi suficiente dintr-un singur studiu randomizat sau studiu nerandomizat. Se recomandă: procedura sau tratamentul nu sunt utile sau eficiente şi pot fi chiar dăunătoare. Informaţii strânse doar din părerea experţilor, studii de caz sau îngrijirile standard. – – – –

nu se recomandă nu este indicat nu ar trebui nu este folositor/ eficient/benefic/ar putea fi dăunător

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

şi morbiditate mare, incidenţa reprezintă 10-15% dintre toate evenimentele vasculare şi este influenţată de factori rasiali. Rata mortalităţii în primele 30 de zile de la debutul simptomatologiei este de 35-52%, jumătate fiind în primele 2 zile. Clasificarea hemoragiilor intraparenchimatoase: 1. primară (80-85%-50% se asociază cu HTA şi 30% asociate cu angiopatia amiloidă); 2. secundară (15-20%) şi se datorează rupturii anevrismelor, malformaţiilor arterio-venoase (MAV), angioamelor, cavernoamelor cerebrale, tratamentului anticoagulant, antitrombotic, cirozei hepatice, neoplaziilor, traumatismelor, vasculitelor, bolii Moya-Moya, trombozei sinusurilor venoase, eclampsiei, endometriozei cerebrale, coagulopatiilor. Localizarea hemoragiei intracerebrale: • 50% profund • 35% lobar • 10% cerebeloasă • 6% în trunchiul cerebral Mortalitatea în primul an este diferită în funcţie de localizare, astfel: • 51% în hemoragia profundă, • 57% în hemoragia lobară • 42% în hemoragia cerebeloasă • 65% în hemoragia din trunchiul cerebral. Numai 20% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrală sunt independenţi funcţional la 6 luni. FACTORI DE RISC Factorii de risc cei mai importanţi sunt: • HTA (70-80%). Rolul HTA şi efectul benefic al tratamentului antihipertensiv sunt binecunoscute (studiul PROGRESS – Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study), riscul relativ al hemoragiei cerebrale fiind redus cu 50% în comparaţie cu placebo, după 4 ani. Hemoragia intracerebrală din HTA este produsă de factori multipli, încă parţial neelucidaţi, la care se asociază modificările histopatologice ale vaselor cerebrale şi alterarea hemodinamică a fluxului cerebral; • vârsta, etnia, fumatul, consumul de alcool, de droguri, valorile scăzute ale colesterolului seric. De menţionat că tratamentul cu statine nu creşte riscul de hemoragie intracerebrală.

81

• riscul de hemoragie este mai mare de 2,5% la fumători (Physicians Health Study, Women‘s Health Study); • creşterea indexului masei corporale este corelată cu volumul crescut al hemoragiei; • coagulopatiile, tratamentul anticoagulant şi antitrombotic determină la 4-20% HIP, creşte riscul de 8-11 ori. O meta-analiză pe 16 studii clinice randomizate (55462 bolnavi) evidenţiază că terapia cu aspirină creşte riscul de hemoragie cerebrală (12 evenimente la 10000), efect cu greutate mai mică faţă de riscul infarctului de miocard (137 de evenimente la 10000) şi accidentul ischemic cerebral (39 de evenimente la 10000). Riscul crescut de hemoragie este la asocierea aspirinei cu clopidogrel administrate la pacienţii cu risc de recurenţă mare după AIT sau accident ischemic. Toyoda consideră că tratamentul antitrombotic este un factor independent în creşterea hematomului măsurat în a 2-a zi de spitalizare; • consumul de droguri (amfetamina, cocaina, fenilpropanolamina) reprezintă factori de risc la bolnavii tineri fără altă cauză de boală vasculară; • tromboliza efectuată în infarctul ischemic sau infarctul miocardic creşte riscul de hemoragie cerebrală. Factorii importanţi în riscul de mortalitate în 30 de zile de la debutul simptomatologiei sunt: • mărimea şi localizarea sângerării iniţiale (hemoragia profundă este asociată cu mortalitate mai mare). Rata mortalităţii Volum

Hemoragia profundă

Hemoragia lobară

Hemoragia cerebeloasă

30-60 cm3 45 ani. 2. Angiopatia amiloidă cerebrală – localizare lobară, sau multiplă, mai puţin asociată cu HTA, vârsta >70 ani. 3. Malformaţii arteriovenoase sau cavernoame – localizare variată, aspect tipic IRM, cea mai comună cauză la vârsta mai mică de 45 ani. 4. Anevrisme saculare – pattern sugestiv şi localizare lobară, asociate cu hemoragie subarahnoidiană. 5. Coagulopatii sau tratamente anticoagulante, terapie antitrombotică, tratament trombolitic, trombocitopenie, deficienţa unor factori ai coagulării. 6. Tumori – (melanoame, carcinoame pulmonare, renale, testiculare, choriocarcinoame, glioblastoame). 7. Tromboza venoasă intracraniană – vârsta tânără, frecvenţă mai mare la femei, se asociază cu crize epileptice, cefalee, hemoragii multiple. 8. Traumatisme – localizare frecventă bifrontală sau temporală, asociată cu hemoragie subarahnoidiană, subdurală, contuzii cerebrale, istoric de traumatism. 9. Endocardita infecţioasă cu anevrisme micotice – semnele clinice de endocardită bacteriană sunt asociate hemoragiei cerebrale. 10. Administrare de medicamente (amfetamine), alcool, droguri (cocaină). 11. Hipertensiune acută incluzând IRA, eclampsia. Complicaţiile precoce ale hemoragiei intracerebrale: • creşterea mărimii hematomului are o frecvenţă ridicată (cauza este neclară, resângerarea sau sângerarea continuă). Creşterea cu 33% a volumului hematomului (definit CT) apare la 26% dintre cazuri la 4 ore de la debut şi la 12% în următoarele 20 de ore; creşterea semnificativă a hematomului se poate produce şi în primele

48 de ore. Se asociază cu deteriorare semnificativă a tabloului clinic (3 studii retrospective). Factorii predictivi ai expansiunii hematomului sunt: timpul dintre debut şi momentul efectuării CT, volumul iniţial al hematomului, forma neregulată, boala hepatică, HTA, hiperglicemia, consumul de alcool, hipofibrinogenemia; • inundaţia intraventriculară (36-50% dintre pacienţi) creşte rata mortalităţii şi probabilitatea de prognostic nefavorabil. Rata mortalităţii la 30 de zile este de 43%, comparativ cu 9%, fără hemoragie intraventriculară, iar probabilitatea de mortalitate la 30 de zile este mai mare. Localizarea intraparenchimatoasă, prezenţa sângelui în sistemul ventricular şi volumul total reprezintă factori predictivi ai evoluţiei sângerării, iar extensia intraventriculară cu hidrocefalie este factor independent de mortalitate precoce; • edemul cerebral este observat în fază acută şi subacută şi se poate accentua până la 14 zile. Retracţia cheagului duce la acumulare de ser. Trombina şi proteinele serice sunt participante la reacţia inflamatorie din zona perihematomului cu extensia secundară a hematomului pe seama necrozei parenchimului cerebral înconjurător şi alterărilor severe în microcirculaţia locală perihematică; factorii proveniţi din eliberarea plachetelor la locul sângerării (de exemplu, factorul de creştere endotelial) pot reacţiona cu trombină şi cresc permeabilitatea vasculară contribuind la creşterea edemului. Rolul ischemiei perihemoragice este mic. Studiile IRM găsesc perfuzie scăzută, dar nu ischemie în zona perihematom, în timp ce PET (Positron Emission Tomography) găseşte intactă autoreglarea în aria respectivă şi numai o reducere reactivă a fluxului cerebral legată de oligoemie şi diaschizis. Criterii de diagnostic clinic şi paraclinic ale hemoragiei intracerebrale Criterii de diagnostic clinic 1. Tabloul clinic neurologic variază în funcţie de localizare (supratentoriale lobare sau în ganglionii bazali, subtentoriale cerebeloase sau în trunchiul cerebral – cel mai frecvent pontine), de mărimea sângerării, precum şi de prezenţa sau de absenţa sângelui în sistemul ventricular. 2. Caracteristic este debutul brusc cu cefalee, greţuri şi vărsături, accese de epilepsie şi/sau

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

apariţia unui deficit motor. În perioada de stare există o alterare a stării de conştienţă (de la obnubilare la comă), cu semne de iritaţie meningeală, deficite motorii (hemipareze, hemiplegii), sindroame cerebeloase, pareze ale nervilor cranieni (în special ale oculomotorilor), tulburări vegetative, epilepsie. 3. Din punct de vedere evolutiv se descriu formele supraacută şi acută, subacută, cronică. 4. Tabloul clinic este completat de examenul general şi în special al aparatului cardiovascular, pentru identificarea afectării organelor ţintă (în cazul HTA). Se vor cerceta factorii de risc vascular şi metabolici. Localizarea şi simptomatologia clinică Simptomatologia depinde de localizarea, mărimea hematomului şi viteza dezvoltării lui. Corpul striat (nucleul caudat şi mai frecvent putamenul) este cel mai obişnuit loc al hemoragiei cerebrale spontane. Debutează gradual cu progresie în decurs de minute sau ore, obişnuit cu deficit motor. Se datorează rupturii vaselor mici perforante, sub presiunea arterială sau capilară. Alt tip de debut este brutal, cu modificarea rapidă a stării de conştienţă. Dacă hematomul debutează în putamen se asociază şi hemianestezie sau în talamus, când tabloul clinic este dominat de tulburările de sensibilitate. Dacă singerarea creşte, deficitul devine sever, apar tulburări de vorbire, devierea capului şi globilor oculari cu tulburări ale stării de conştienţă până la comă şi moarte. Vărsăturile sunt un semn obişnuit în hemoragia cerebrală şi se datorează hemoragiei înseşi, hipertensiunii intracraniene, distorsiunii structurilor creierului, localizării infratentoriale; în hemoragia cerebeloasă vărsătura este precoce. Vărsătura asociată cu modificări ale stării de conştienţă poate fi singura manifestare a hemoragiei din nucleul caudat şi care se extinde în spaţiul ventricular. Evaluarea iniţială a pacientului cu hemoragie cerebrală Se axează pe cunoaşterea simptomatologiei şi asocierea de semne clinice la debut. Este importantă cunoaşterea momentului debutului, vârsta şi alţi factori de risc (diabet zaharat, alte accidente vasculare cerebrale, consumul de alcool, droguri, antitrombotice, tulburări hematologice, alte boli care evoluează cu sângerare – ex: boala hepatică).

83

Anamneza şi examenul clinic, neurologic (atenţie la semnele de traumatism) sunt concentrate pe starea de conştienţă (scala stării de conştienţă Glasgow, reflexe de trunchi cerebral), gradul deficitului neurologic (scor NIHSS), evaluarea căilor respiratorii, a respiraţiei, circulaţiei, semnelor vitale, creşterea TA>180 mmHg – toate se asociază cu expansiunea hematomului. Febra >37,5, dacă persistă mai mult de 24 de ore reprezintă factor de prognostic defavorabil la 83% dintre pacienţi şi se corelează cu pătrunderea sângelui în ventriculi. Investigaţiile biochimice de rutină (glicemie, uree, creatinină, ionograma serică, transaminaze serice, CPK şi CPK-MB), hematologice (hemoleucograma, trombocite, coagulograma – INR, PTT), EKG sunt recomandate, de regulă, ori de câte ori există suspiciunea de AVC; în situaţii particulare, individualizate se recomandă şi investigaţii toxicologice şi/sau test de sarcină. Creşterea glucozei poate fi răspuns la stres, dar reprezintă şi factor de gravitate a hemoragiei cerebrale. Probe biologice în prezent facultative, dar care în viitor pot reprezenta factor de prognostic: creşterea numărului de neutrofile şi a fibrinogenului, creşterea matrix-metaloproteinazelor (care sunt activate de factori proinflamatori; MMP9 la 24 de ore după debutul hemoragiei este corelată cu edemul cerebral, MMP3 la 24-48 de ore corelată cu riscul de moarte). Nivelul ambelor este corelat cu volumul cavităţii reziduale. Fibronectina (o glicoproteină importantă pentru adeziunea plachetară la fibrină) cu valori crescute reprezintă marker pentru leziunile vasculare şi nivelul IL-6 (marker de inflamaţie – 24 picograme la ml) sunt independent asociate cu mărimea hematomulu; TNF-alfa este corelat cu edemul perihematom, nivelul glutamatului corelat cu mărimea cavităţii reziduale. Utilizarea acestor markeri rămâne de stabilit prin rezultatele studiilor viitoare. Simptomatologia hemoragiei nu poate fi diferenţiată prin criterii clinice de accidentul ischemic. De aceea este absolut necesară investigaţia imagistică prin examen tomodensitometric (CT) craniocerebral de urgenţă. Evaluarea clinică generală şi neurologică trebuie efectuată repetat şi particularizată la pacientul cu hemoragie cerebrală pentru depistarea precoce a deteriorării neurologice, a complicaţiilor hemoragiei, a complicaţiilor medicale pentru intervenţia terapeutică promptă.

84

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Creşterea hematomului apare în 20-35% dintre cazuri şi se asociază cu prognostic nefavorabil. Apare în toate localizările, de obicei în primele 24 de ore, mai ales în primele ore după debutul simptomelor. Poate apărea şi tardiv la pacienţii cu coagulopatii. Scăderea agresivă a HTAS la 140 mg/l, peste 24h, se asociază cu evoluţie nefavorabilă astfel că trebuie tratată cu administrare de insulină (Clasa II a, Nivel C). MANAGEMENTUL TA Monitorizarea TA şi tratamenul ei rămân probleme critice în tratamentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrală; controversele rămân în legătură cu limita de tratament a HTA după hemoragie şi ischemia din jurul hematomului (nu există studii clinice randomizate mari). Nivelul optim al TA trebuie să se bazeze şi pe factori individuali: hipertensiune intracraniană, vârsta, intervalul de timp de la debut. Teoretic creşterea presiunii arteriale măreşte riscul continuării sângerării, presiunii intracraniene, creşterii volumului

hematomului, fiind dificil de găsit cauza reală a înrăutăţirii stării pacientului. Contrar tratamentul agresiv al HTA poate reduce presiunea de perfuzie cerebrală (PPC), care poate compromite fluxul cerebral adecvat în condiţii de presiune intracraniană crescută şi teoretic ar accentua leziunile cerebrale. În general, bolnavul cu accident vascular cerebral cu HTA are curba autoreglării debitului sanguin cerebral spre dreapta, ceea ce înseamnă că pacienţii hipertensivi pot tolera presiunea arterială mai mare. În mod obişnuit, presiunea arterială medie trebuie să fie scăzută gradual, sub 120 mmHg, la persoanele hipertensive cronic şi scăderea trebuie făcută lent, cu aproximativ 20%. Bazate pe aceste date, nivelul optim al TA la pacienţii cu hemoragie cerebrală este de 180/105 mmHg pentru pacienţii cu HTA cunoscută sau cu semne de HTA cronică (EKG, modificări retiniene). Dacă tratamentul este necesar, ţinta TA trebuie să fie 160-100 mmHg. La pacienţii fără HTA cunoscută, limita superioară este 160/95 mmHg; dacă tratamentul este necesar, ţinta TA trebuie să fie 150/90 mmHg. Aceste limite trebuie adaptate la valori mai mari la pacienţii cu HTA intracraniană pentru a garanta presiunea de perfuzie cerebrală la cel puţin 60-70 mmHg. Altă indicaţie pentru antihipertensive este tratamentul adaptat în cazul infarctului de miocard acut concomitent, insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală acută, encefalopatie hipertensivă acută sau disecţie de aortă când ţinta şi nivelul tratamentului HTA sunt mai mici. Trebuie evitaţi antagoniştii de canale de calciu sublingual pentru riscul de scădere bruscă a TA, posibil furt ischemic şi rebound hipertensiv. Se poate administra captopril 6,25-12,5 mg oral. Se administrează antihipertensive intravenos cu perioada de înjumătăţire scurtă de prima intenţie: Labetalol 10-80 mg (încă nefolosit în România), Esmol, Nicardipin, Enalapril, Urapidil, Nitroprusiatul de sodium este uneori necesar, în ciuda unor efecte secundare, ca tahicardia reflexă, ischemia coronariană, acţiunea antiplachetară şi creşterea hipertensiunii intracraniene, care pot duce la scăderea PPC. Recomandări • Tratamentul antihipertensiv imediat este recomandat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, disecţie de aortă, infarct miocardic acut şi

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

89

Antihipertensive care pot fi folosite în hemoragia intracerebrală acută Medicament

Doză

Răspuns

Durată

Labetalol

20-80 mg bolus la fiecare 10 minute, până la 300mg; 0,5-2,0 mg/min

5-10 min

3-6 ore

Esmolol

250-500µg/kg/min bolus, apoi 50-500µg/kg/min

1-2 min

10-30 min

Urapidil

12,5-25 mg bolus 5-40 mg/h

3-5 min

4-6 ore

0,2-10µg/kg/min 5-15 mg/h 1,25-5 mg la fiecare 6 ore 10-20 mg bolus 0,1-0,3 µg/kg/min

5-10 min 15-30 min 10-20 min 180 mm Hg şi/sau TAD >105 mm Hg. TA ţinta ar trebui să fie 170/100 mm Hg (TA medie 120 mm Hg) La pacienţi fără istoric de HTA – dacă TAS >160 şi/sau TAD >95. TA ţinta= 150/90 mm Hg (TA medie 110 mmHg). Trebuie evitată scăderea TA medii cu mai mult de 20%. În cazul pacienţilor monitorizaţi pentru PIC crescută, valorile ţintă ale TA trebuie adaptate pentru a asigura o CPP> de 70mm Hg. Medicamentele recomandate pentru scăderea TA sunt: labetalol I.V., urapidil, nitroprusiat de Na, nitroglicerina I.V., captopril po. Se evită nifedipina po şi scăderea bruscă a TA.

PREVENIREA TROMBOZEI VENOASE PROFUNDE ŞI A TROMBOEMBOLISMULUI PULMONAR Are o importanţă majoră în îngrijirea bolnavului cu hemoragie cerebrală prin administrarea subcutanată a heparinei nefracţionate sau a heparinelor cu greutate moleculară mică care reduc riscul tromboembolic, dar este posibil ca efectul lor să fie contrabalansat de complicaţiile hematomului cerebral (creşterea hematomului).

În primele zile ale debutului hemoragiei cerebrale de regulă se evită astfel de tratamente, dar se pot administra numai la pacienţii cu risc înalt de tromboze venoase profunde şi tromboembolism pulmonar la jumătate din doza uzuală recomandată. Trebuie monitorizat nivelul de anticoagulare. Rata recurenţei hemoragiei intracraniene în primele 3 luni după hemoragia acută este de 1%, teoretic anticoagularea creşte riscul hemoragiei de 2 ori astfel trebuie cântărit riscul apariţiei tromboembolismului vs riscul recurenţei hemoragiei în care rata mortalităţii este de 50%. Riscul recurenţei hemoragiei este dependent de vârstă şi localizare (risc mai mare au pacienţii cu hemoragia lobară, din cauza angiopatiei amiloide). Se pot folosi metode mecanice (compresie mecanică intermitentă). O altă opţiune este plasarea unui filtru pe vena cavă inferioară, dar nu sunt studii clinice. Recomandarea curentă este ca la pacientul stabil neurologic să se administreze o doză mică de heparină subcutanat sau heparină cu greutate moleculară mică, începând din ziua a doua după debutul hemoragiei. (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.) Recomandări pentru prevenirea trombozei venoase şi embolismului pulmonar • Pacienţilor cu hemoragie primară li se recomandă să aibă compresie mecanică (ciorapi medicinali, compresie pneumatică intermitentă) pentru prevenţia trombembolismului,

90

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

mai ales la cei cu deficite motorii, imobilizaţi (opinia experţilor). • După încetarea sângerării (prin documentare imagistică) se recomandă doze mici de heparină cu greutate moleculară mică, subcutanat sau heparină nefracţionată la pacienţii cu hemiplegie după 3-4 zile de la debut (Clasa II b, Nivel B). • Decizia de terapie anti trombotică pe termen lung sau plasarea unui filtru pe vena cavă inferioară trebuie să fie discutată în legătură cu cauza hemoragiei (amiloidoza are risc crescut de recurenţă a hemoragiei vs hipertensiune), condiţiile asociate riscului crescut de tromboză arterială (fibrilaţia trială) şi alte comorbidităţi care modifică mobilitatea pacientului (Clasa II b, Nivel B). TRATAMENTUL COMPLICAŢIILOR HEMORAGIEI CEREBRALE Tratamentul hipertensiunii intracraniene Creşterea presiunii intracraniene, edemul cerebral şi efectul de masă sunt asociate cu morbiditate şi mortalitate mare după hemoragie cerebrală. Hipertensiunea intracraniană modifică starea de conştienţă a pacientului cu hemoragie cerebrală deci necesită monitorizare. Ţinta tratamentului presiunii intracraniene crescute este să se menţină PPC în jur de 60-70 mmHg. Metodele pentru decompresiunea medicală includ: • Metode generale (ridicarea capului la 30 de grade îmbunătăţeşe scurgerea jugulară şi scade hiperensiunea intracraniană, trebuie să se evite la bolnavii cu hipotensiune hipovolemică, înlăturarea durerii şi sedarea). • Hiperventilaţie controlată, diuretice osmotice şi barbiturice administrate IV. Aceste tehnici sunt folosite mai ales în temporizarea intervenţiei neurochirurgicale. Nu se administrează corticosteroizi. Pragul de hiperventilaţie terapeutică este să se ajungă PCO2 arterial la 30-35 mmHg. Efectul hiperventilaţiei controlate este tranzitoriu, lipsa reducerii presiunii intracraniene reprezintă factor de pronostic nefavorabil. • Soluţiile hiperosmolare ca manitol 20%, care produce o scădere răpida a presiunii intracraniene şi este observat în primele 20 de minute de administrare în bolus iv. Efectul poate fi independent de diureza secundară. Doza de

manitol 20% este de 0,75-1 g/kg corp administrat în bolus urmat de 0,25-0,5 g/kg corp la 3-6 ore, în funcţie de starea neurologică, balanţa hidrică şi osmolaritatea serului care poate creşte la dozele repetate de manitol. Osmolaritatea trebuie menţinută între 300-320 mos/litru. Manitolul poate produce insuficienţă renală şi tulburări electrolitice. • Dacă hipertensiunea intracraniană nu poate fi controlată cu terapie osmotică şi hiperventilaţie poate fi discutată posibiliatea inducerii comei barbiturice care reduce fluxul sanguin cerebral, scade metabolismul şi, secundar, scade presiunea intracraniană. Coma se induce cu Pentobarbital (3-10 mg/kg corp cu rata de administrare 1 mg/ kg/minut sau Thiopental 10 mg/kg în perfuzie continuă. Dozele sunt adaptate folosind monitorizare EEG. Experienţa cu doze mari de barbiturice este limitată, necesită studii ulterioare. Recomandări Monitorizarea continuă a presiunii intracraniene trebuie luată în considerare la pacienţii care necesită ventilaţie mecanică (Clasa IIa). Tratamentul medical al hipertensiunii intracraniene trebuie iniţiat dacă deteriorarea clinică poate fi corelată cu creşterea edemului cerebralvizualizat CT şi IRM (Clasa IIa). Tratamentul medical al presiunii intracraniene crescute include – manitol, hiperventilaţia pe termen scurt aplicată intermitent (Clasa IIa). CRIZELE TIP EPILEPTIC În studiile prospective, incidenţa crizelor posthemoragie cerebrală s-a găsit mai crescută decât în accidentul vascular ischemic. 28% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrală au modificări EEG comparativ cu 6% la cei cu accident ischemic. Crizele pot apărea la 21% dintre hemoragiile subcorticale şi se asociază cu agravare neurologică (creştere NIHSS). Vârsta şi scorul NIHSS iniţial sunt factori independenţi de predicţie a evoluţiei. În alte studii prospective, 4,2% dintre pacienţi au crize la debut sau în primele 24 de ore, 3,8 % au avut crize în primele 29 de zile. Apariţia crizelor este crescută în hemoragiile lobare şi hemoragiile cerebrale mici. Crize non-convulsivante ca status epilepticus au fost detectate la 28% dintre pacienţii aflaţi în stupor sau comă.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Recomandări • Tratamentul profilactic precoce al crizelor epileptice nu este recomandabil tuturor pacienţilor. Poate fi luat în considerare la pacienţi cu hemoragie lobară. • Tratamentul antiepileptic va fi administrat doar în cazul apariţiei crizelor (Nivel C). • Apariţia crizelor de tip epileptic necesită folosirea terapiei antiepileptice specifice (Clasa I, Nivel B). • Tratamentul antiepileptic trebuie continuat 30 de zile, apoi trebuie întrerupt treptat. • Dacă reapar crize, trebuie administrat tratament anticonvulsivant cronic. TRATAMENTUL SPECIFIC AVC HEMORAGIC Hemoragia intracerebrală reprezintă un grup heterogen de condiţii patologice la care tratamentul neurochirurgical este diferenţiat în funcţie de localizarea hemoragiei (supra sau infra tentorială), prezenţa sau absenţa anevrismelor sau altor cauze ale hemoragiei cerebrale spontane. De reţinut că după producerea hemoragiei cerebrale, aceasta poate atinge dimensiunile maxime în 15-20 de minute, uneori sângerarea continuând până la 24 de ore. Dificultăţile indicaţiilor de tratament (medical sau chirurgical) şi mai ales ale tratamentului chirurgical justifică unele internări şi tratarea hemoragiei intracerebrale în secţii de neurochirurgie unde există o dotare corespunzătoare şi specialişti cu experienţă. Tratamentul paleativ este cel mai adecvat managenent pentru pacienţii bătrâni cu tulburări ale stării de conştienţă şi cu volum mare, probabilitatea de evoluţie bună fiind foarte mică. HEMORAGIA SUPRATENTORIALĂ FĂRĂ ANEVRISM Evidenţe Sunt 12 studii prospective ale căror rezultate au fost în favoarea chirurgiei precoce, nediscutându-se hemoragiile cu extensie intraventriculară. Rezultatele studiului STICH (International Surgical Trial in Intracerebal Haemorrage) arată per global că evacuarea chirurgicală precoce (24 de ore) nu este diferită de tratamentul conservator iniţial. Observaţiile clinice recomandă politica conservatoare. Analizele posthoc din studiul STICH arată că în cele 2 subgrupuri (pacienţi cu stare de conştienţă cu scala

91

GCS între 9-12 şi localizarea profundă/superficială) există un beneficiu semnificativ al intervenţiei chirurgicale precoce în următoarele situaţii: craniotomia modifică starea de conştienţă după scala GCS de la 9 la 12 şi când hematomul este superficial, mai mic de 1 cm. Pornind de la aceste date, în prezent este în desfăşurare un mare studiu internaţional multicentric (STICH II) care urmăreşte să diferenţieze mai bine subgrupurile de pacienţi cu AVC hemoragic care beneficiază de evacuare chirurgicală precoce de cei care beneficiază mai mult de tratament medical exclusiv. Hematoamele profunde nu au un beneficiu de craniotomie. Se poate considera aspiraţia sterotaxică, ambele necesită studii clinice suplimentare. HEMORAGIA CEREBELOASĂ Determină leziuni directe prin compresiunea sau distrucţia cerebelului sau poate produce hidrocefalie. Evidenţe Evacuarea hematomului poate fi facută dacă examenul clinic şi imagistic evidenţiază obliterarea spaţiilor lichidiene infratentoriale. Sunt raportate rezultate bune după evacuarea chirurgicală a hematomului cerebelos, dar perioada optimă de intervenţie nu este stabilită şi nu sunt studii clinice prospective. Este universal acceptat drenajul ventricular pentru hidrocefalie în orice perioadă după debut. Pentru aceasta drenajul ventricular şi evacuarea hematomului cerebelos trebuie efectuate dacă hidrocefalia apare sau dacă hematomul este mai mare de 2-3 cm în diametru. Vârsta avansată şi coma sunt factori de pronostic nefavorabil. HEMORAGIA INTRAVENTRICULARĂ Evoluţia hemoragiei intracerebrale este mult mai gravă dacă se asociază cu hemoragia intraventriculară când hidrocefalia este obişnuită, iar cheagul blochează adesea drenajul LCR. Pentru aceste motive se discută tromboliza intraventriculară cu urokinaza sau rtPA prin drenaj ventricular extern care este mai eficient. Sunt necesare mai multe studii clinice. TRATAMENTUL HIDROCEFALIEI Hidrocefalia apare în orice tip de hemoragie intracerebrală, în hemoragia subarahnoidiană este

92

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

adesea nonobstructivă sau comunicantă, în timp ce în hemoragia intracerebrală sau intraventriculară este mai sigur obstructivă sau de tip necomunicant; în hemoragia cerebeloasă este totdeauna obstructivă. Metodele de tratament depind de tipul hidrocefaliei, de altfel toate tipurile pot fi tratate cu acces ventricular. Drenajul extern poate fi ventricular sau lombar. Calea lombară este absolut contraindicată pentru toate tipurile de hidrocefalie obstructivă sau dacă etiologia este dubioasă. Drenajul intern se face cu shunt peritoneal. Ventriculostomia endoscopică a ventricului III este rareori cu succes în hidrocefalia asociată hemoragiei intracraniene cu excepţia nou-născutului. Sunt studii puţine pentru alte metode care să compare diferite tipuri de drenaj. Este necesară terapia antibiotică în shuntul LCR. HEMORAGIA INTRACRANIANĂ DETERMINATĂ DE MALFORMAŢII ARTERIOVENOASE Aproximativ jumătate dintre malformaţiile arteriovenoase se manifestă cu hemoragii intracraniene, iar riscul de resângerare este mare (18% în primul an după hemoragia iniţială). Intervenţia chirurgicală sau endovasculară a malformaţiilor nu trebuie considerată urgenţă în aceeaşi măsură ca ruptura anevrismală. În afară de cazul când se găseşte anevrismul ca sursă de hemoragie, cea mai bună metodă este stabilizarea pacientului astfel încât să fie expus minim la complicaţiile perioperatorii acute şi apoi să se efectueze tratamentul MAV în 4-12 săptămâni de la sângerare. Managementul include observarea, embolizarea, excizia chirurgicală sau radioterapia stereotaxică. Combinaţia acestor tratamente a oferit cele mai bune rezultate însă nu sunt studii prospective, dar neurochirurgii recomandă tratamentul chirurgical al MAV. În general, embolizarea endovasculară este opţională în tratamentul patologiei vasculare de tip anevrisme, MAV şi MAV durale cu excepţia cavernoamelor. Angioamele cavernoase sunt leziuni vasculare cu rata de sângerare anuală 0,7% pe leziune. Pacientul cu o hemoragie în antecedente are un risc de resângerare de 4,45%. Obişnuit, hemoragia consecutivă nu este gravă pentru angiomul cavernos (sistemul low flow). Opţiunea de tratament în cavernom depinde de evoluţia naturală a bolii,

localizarea şi accesibilitatea chirurgicală. Indicaţia principală pentru tratamentul neurochirurgical este prevenţia hemoragiilor intracerebrale, dar trebuie evaluat riscul individual de hemoragie, riscul de morbiditate şi mortalitate din timpul procedurii chirurgicale. Chirurgia minim invazivă (evacuarea cheagului) Reduce timpul operator, se efectuează cu anestezie locală, reduce leziunile profunde. Aspiraţia endoscopică pentru hemoragiile supratentoriale au fost studiate în studii clinice mici, dar rezultatele evacuării endoscopice în hematoamele mici conduc la o semnificativă îmbunătăţire a calităţii vieţii decât cele tratate medical, mai ales dacă bolnavii au sub 60 de ani şi hematoame lobare. Terapia trombolitică şi aspiraţia hematomului Zuccarello raportează un studiu în care pacienţii au fost trataţi conservator sau chirurgical în primele 24h de la debut şi randomizaţi în primele 3h. Infuzia stereotaxică de urokinază a condus la reducerea semnificativă a deceselor, dar fără semnificaţie statistică în evoluţia funcţională. Instilarea rtPA intraventicular pentru evacuarea cheagului la pacienţii cu hemoragie intraventriculară severă în primele 13 zile, comparativ cu ventriculostomia singură, scade mortalitatea cu 60-90% vs 5%. Trecerea în revistă a datelor din literatură sugerează că folosirea intraventriculară a fibrinoliticelor conduce la o incidenţă scăzută a complicaţiilor (infecţii şi hemoragie). De asemenea, administrarea dozelor repetate de rtPA scade edemul perihematom, creşterea scorului NIHSS şi mortalitatea. Rezultate, studiului multicentric cu administrarea rtPA în cavitatea hematomului vs. tratamentul medicamentos în studiul MISTIE-(minimally invasive stereotatic surgery rtPa for ICH evacuation) au condus la următoarele ipoteze: 1. folosirea chirurgiei minimal invasive plus rtPA pentru 3 zile este sigura pentru tratamentul bolnavilor cu hemoragii intracerebrale; 2. folosirea precoce produce reducerea dimensiunilor hematomului; aspiraţia ghidată CT reduce 71% dintre hematoamele originale şi prin ghidaj ultra sonic reduce cu 81%. Aceste procentaje variază semnificativ cu perioada intervenţiei.

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Momentul evacuării hematomului Decizia în ceea ce priveşte momentul când trebuie intervenit rămâne controversat; studii clinice au raportat date variabile (de la 7h până la 72 h, de la debutul simptomatologiei), dar nu s-au găsit diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea şi evoluţia între tratamentul chirurgical şi conservator. Unele date clinice au arătat că evacuarea ultraprecoce (7h) poate fi benefică. De asemenea, s-a concluzionat că hematomul spontan supratentorial trebuie tratat conservator.

• •

Recomandări pentru timpul operator Clasa II 1. Nu există evidenţe dacă craniotomia ultraprecoce îmbunătăţeşte evoluţia sau mortalitatea. Intervenţiile în primele 12h cu metode puţin invazive arată un oarecare beneficiu, dar numărul de pacienţi trataţi este foarte mic (Clasa II b, Nivel B). Craniotomia foarte precoce poate fi asociată cu risc crescut de resângerare (Clasa II b, Nivel B).

•

Clasa III 1. Evacuarea întârziată prin craniotomie oferă beneficiu minimal, dar cu un alt grad de nesiguranţă; la pacienţii în comă şi hemoragii profunde, evacuarea hematomului prin craniotomie poate să agraveze evoluţia şi nu se recomandă (Clasa III, Nivel A).

•

Terapia hemostatică Folosirea terapiei hemostatice în tratamentul hemoragiei intracerebrale cu diverşi agenţi (acid epsilonaminocaproic) nu a dovedit eficacitate, administrarea rFVIIa (recombinat factor 7A) ca tratament pentru pacienţii cu hemofilie şi folosit pentru oprirea sângerării intracraniene a condus la efecte trombotice şi fără dovezi de beneficii clinice la pacienţii cu hemoragie cerebrală primară. Recomandări pentru tratamentul specific al hemoragiei cerebrale • Craniotomia trebuie luată în considerare dacă apare deteriorarea stării de conştienţă (de la scor GCS 9-12 la mai mic sau egal cu 8), dacă hemoragia este superficială (subcortical la sub 1 cm de la suprafaţă şi nu ajunge până la

•

•

93

ganglionii bazali) sau dacă hemoragia este localizată la nivelul cerebelului şi este mai mare de 3 cm, cu tablou neurologic spre agravare sau compresie pe trunchiul cerebral şi/sau hidrocefalie care necesită terapie chirurgicală evacuatorie cât mai curând posibil (Clasa I, Nivel B). Hematoamele profunde nu au indicaţie de craniotomie (Nivel C). Aspiraţia stereotactică poate fi luată în considerare (Clasa IIb), mai ales dacă există efect de masă. Opţiunile de tratament pentru MAV includ: monitorizarea, embolizarea, excizia chirurgicală sau radioterapia ţintită. Aceste tratamente pot fi combinate. În cazul în care se ia în considerare excizia chirugicală, aceasta trebuie efectuată în primele 2-3 luni de la debut (Clasa IIb). În cazul în care starea de conştienţă a pacientului este alterată, iar hematomul este mai mare sau egal cu 3 cm în diametru, se poate efectua evacuarea în urgenţă cu excizia MAV în acelaşi timp operator (Clasa IIb). Nu se recomandă utilizarea de factor VII activat recombinat (rFVIIa) în afara studiilor clinice de faza III (Nivel B). Hidrocefalia comunicantă poate fi tratată prin drenaj extern – ventricular sau lombar (Clasa IIb). Drenajul lombar este contraindicat în toate tipurile de hidrocefalie obstructivă sau dacă nu este stabilită etiologia. Tromboliza intraventriculară poate fi luată în considerare dacă devine necesar un drenaj ventricular extern (Clasa IIb), dar nu la sugari.

ASPECTE SPECIALE ÎN MANAGEMENTUL HEMORAGIEI CEREBRALE Hemoragia din cauza tratamentului anticoagulant şi fibrinoliza. Managementul hemoragiei şi reluarea terapiei antitrombotice Datele recente raportează că hemoragia cerebrală apare cu o frecvenţă de aproximativ 0.3-0.6/ an la pacienţii cu tratament anticoagulant şi condiţii asociate cu: angiopatia amiloidă cerebrală şi leucoaraioza. Creşterea INR între 2-3 este asociată cu riscul hemoragiei cerebrale, în special peste valorile de

94

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

3,5-4,5. Riscul de hemoragie se dublează cu 0,5 peste INR=4,5. De asemenea, creşterea INR este corelată cu expansiunea hematomului şi prognosticul. Leucaraioza reprezintă un alt factor de risc de hemoragie la bolnavii anticoagulaţi. În legătură cu reintroducerea anticoagulantelor după hemoragia datorită anticoagulării, pentru prevenţia embolismului cardiogenic la pacienţii cu fibrilaţie adrială non-valvulară, riscul este de 5%, 12% pe an la cei cu accident vascular cerebral ischemic şi 4% la pacienţii cu proteza mecanică valvulară. Este o decizie dificilă şi trebuie cântărit riscul de prevenţie a emboliei cerebrale şi recurenţa hemoragiei cerebrale (nu există studii). Sunt date puţine care sugerează anticoagularea şi administrarea concentratului de protrombină după hemoragia cerebrală la pacienţii cu proteză valvulară sau fibrilaţie cronică non-valvulară (risc relativ mic de evenimente embolice după 7-10 zile), după care se reîncepe anticoagularea. La pacienţii cu risc scăzut de infarct cerebral şi risc crescut de angiopatie amiloidă (pacient vârstnic, cu hemoragie lobară, cu evidenţă imagistică de microsângerări), tratamentul antiplachetar poate fi o soluţie mai bună în prevenţia ischemiei cerebrale decât anticoagularea. Hemoragia legată de fibrinoliză Tratamentul trombolitic pentru infartul cerebral ischemic se poate complica cu hemoragie cerebrală la 3-9% dintre pacienţi. Debutul hemoragiei după tromboliză are un pronostic prost pentru că hemoragia se dezvoltă rapid, poate fi multifocală, iar rata decesului după 30 de zile este mai mare de 60%. Recomandările de tratament sunt infuzie de trombocite 6-8 unităţi şi crioprecipitat care conţine factor VIII, iar tratamentul chirurgical trebuie iniţiat numai după ce este stabilizată hemoragia cerebrală şi coagularea. Recomandări Clasa I 1. Sulfatul de protamină se foloseşte în hemoragia cerebrală după administrare de heparină, doza depinde de timpul de la întreruperea heparinei (Clasa I, Nivel B); 2. Pacienţii cu hemoragie cerebrală după tratament cumarinic se tratează cu vitamina K (Clasa I, Nivel B).

Clasa II 1. Complexul concentrat de protombină, complex de factor IX şi rFVIIa normalizează INR foarte rapid, dar are mare risc de tromboembolism (Clasa II b, Nivel B); 2. Decizia de reîncepere a terapiei antitrombotice după hemoragia secundară terapiei antitrombotice depinde de riscul de tromboembolism arterial sau venos, riscul recurenţei hemoragiei şi comorbidităţile pacientului. Pentru pacienţii cu risc scăzut de embolie cerebrală (fibrilaţia atrială fără alte evenimente ischemice în antecedente) şi cu risc crescut de angiopatie amiloidă (pacient vârstnic cu hemoragie lobară) sau deficite neurologice severe, terapia antiplachetară este cea mai bună alegere; 3. La pacienţii cu risc foarte mare de tromboembolism, terapia anticoagulantă poate fi începută după 7-10 zile de la debutul hemoragiei (Clasa II b, Nivel B); 4. Tratamentul pacienţilor cu hemoragie după terapia trombolitică include administrarea urgentă a factorilor de coagulare şi trombocitări (Clasa II b, Nivel B) Pentru normalizarea INR se foloseşte: Plasma proaspată congelată (FFP) 20ml/kg, vitamina K. Se efectuează CT imediat şi probe de coagulare: INR, timpul de prombină, D-dimeri, fibrinogen, CBC. Se administrează 4 unităţi şi vit. K 10 mgIV la 10 min. şi jumătate din FFP-10ml/kg. Se pot administra diuretice. Se repetă INR şi 10 ml/kg la fiecare 20-30 minute până se normalizează INR. Hemoragia din cauza heparinei: se opreşte heparina, se efectuează CT, INR, PTT, numărătoare de plachete, CBC, fibrinogen, timp trombina, D-dimeri. Se administrează protamină 25 mg doză iniţială, PTT> 10 minute şi dacă este crescut se administrează 10 mg. şi se repetă până PTT se normalizează. Folosirea anticoagulantelor după hemoragia cerebrală Recomandări Pentru pacienţii care dezvoltă HIP, SAH sau HSD, toată medicaţia anticoagulantă şi antiplachetară trebuie întreruptă în timpul perioadei acute pentru cel puţin 1-2 săptămâni după evenimentul hemoragic şi efectul anticoagulant trebuie neutralizat imediat cu agenţi adecvaţi (ex. vitamina K, plasma proaspat congelată) (Clasa III, N ivel B).

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

Pentru pacienţii care necesită anticoagulare la scurt timp după hemoragia cerebrală, heparina nefracţionată în pev poate fi mai sigură decât ACO. ACO pot fi reîncepute după 3-4 săptămâni cu control riguros al coagulării şi menţinerea INR la limita inferioară a intervalului terapeutic (Clasa III b, Nivel C). În circumstanţe speciale se recomandă: • nu se reinstituie anticoagularea după SAH până ce anevrismul nu este rezolvat definitiv chirurgical (Clasa III, Nivel C); • pacienţii cu HIP lobară sau microsângerări şi suspiciune de angiopatie amiloidă au un risc mai mare de resângerare la reinstituirea anticoagulării (Clasa II b, Nivel C); • pentru pacienţii cu infarct transformat hemoagic se poate continua anticoagularea în funcţie de tabloul clinic specific şi indicaţia subiacentă pentru tratamentul anticoagulant (Clasa II b, Nivel C). Managementul hemoragiei cerebrale la purtătorii de valvă mecanică şi la cei cu fibrilaţie atrială nonvalvară 1. Oprirea AVK şi neutralizarea în urgenţă a efectului anticoagulant indus de AVK Hematoamele cerebrale sub AVK au particularitatea de a-şi creşte volumul în timpul primelor 48-60 de ore, ceea ce explică în mare parte gravitatea lor, în raport cu hematoamele spontane. Este motivul pentru care oprirea AVK şi neutralizarea efectului anticoagulant sunt recomandate în urgenţă cu toate că nu a fost demonstrat că INR corectat aduce un beneficiu. Recomandările actuale apelează la administrarea de concentrate de PPSB ce permit o corecţie rapidă a INR şi de vitamina K pe cale intravenoasă în scopul obţinerii unui INR < 1,4. 2. Când trebuie reluată anticoagularea? Pentru PV mecanice, anumiţi autori preconizează o reluare rapidă având în vedere complicaţiile embolice din ziua opririi AVK, alţii preferă o reluare diferită pentru a limita riscul de hemoragie cerebrală. Nici unul dintre aceste două studii nu poate fi validat. În unele studii în care INR n-a fost corectat, s-a produs recidiva hemoragică cerebrală în primele zile după reluarea precoce a heparinei. Invers, în alte studii, o reluare tardivă a anticoagulării începând cu ziua de 10-14 este asociată de complicaţii

95

embolice cerebrale. Pacienţii cu PV mecanice mitrale sunt mai expuşi. Pentru pacienţii cu FANV nu dispunem decât de studiul lui T.G. Phan şi col. care estimează că riscul de a face un AVC ischemic la 30 de zile este mic (2%), în cazul reluării tardive a anticoagulării. Apare deci obligativitatea cunoaşterii aprofundate a fiecărui caz, deoarece în momentul actual atitudinea noastră nu poate fi decât empirică, în încercarea de a identifica factorii de risc tromboembolici şi hemoragici ai fiecărui pacient. Pentru RTE (riscul tromboembolic), în special crescut în PV mecanice, principalii factori de risc de luat în consideraţie sunt: vârsta, starea cardiacă subiacentă, evaluată dacă este posibil prin ecocardiografie transesofagiană, antecedentele de AVC (în special cele apărute în anticoagularea insuficientă). Pentru PV mecanice va trebui ţinut seama în plus de poziţia protezei, mitrală sau aortică, de tipul protezei utilizate şi de o asociere cu FA. Pentru riscul hemoragic trebuie să se determine parametrii ce ar putea fi predictivi ai riscului agravării precoce. Printre aceşti factori de gravitate, reţinem tulburările de conştienţă, volumul iniţial al hematomului şi eventuala sa extensie intraventriculară, ca şi o HTA rău controlată. Din punct de vedere practic, putem schematiza două tipuri de situaţii: 1. Tulburări de conştienţă (hematom de mari dimensiuni), cu extensie intraventriculară. Pacienţii cu FANV ce beneficiază de tratamentul anticoagulant au un risc hemoragic important. Un anumit număr de factori sunt martorii unui RTE crescut şi în acelaşi timp constituie factori de risc hemoragic (vârstă avansată, HTA, antecedente de ischemie cerebrală). Cum este vorba de subiecţii adesea de vârstă înaintată, riscul de a avea leziuni cerebrale predispozante sângerării, cum sunt leucoaraioza, microsângerările sau o angiopatie amiloidă revelată cu ocazia unui hematom, este de asemenea mai mare. Este motivul pentru care este propusă o reluare mai tardivă a anticoagulării (14 zile), cu toate că riscul de a face un AVC ischemic în luna ce urmează opririi AVK pare mic (2% în prima lună). Pentru pacienţii purtători de PV mecanice, riscul de AVC ischemic imediat după oprirea AVK ar putea fi superior celui în raport cu FANV (20% în prima lună). Astfel, o reluare precoce a anticoagulării ar

96

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

putea fi justificată în prima săptămână dacă este vorba de o proteză mitrală, în plus dacă se asociază cu o suferinţă de atriu stâng şi/sau cu o FA şi/sau leziuni ischemice recente infraclinice în IRM de difuzie şi/sau antecedente de AVC. Pentru pacienţii purtători de o PV mecanică aortică, potenţial mai puţin emboligenă decât PV mitrală, reluarea anticoagulării ar putea fi avută în vedere la două săptămâni, în afară de situaţia asocierii unei disfuncţii de ventricul stâng sau leziuni ischemice asimptomatice în IRM de difuzie. 2. Absenţa tulburărilor de conştienţă (hematom de talie mică). În cazul FANV, pentru pacienţii cu un tromb în urechiuşa stângă, leziunile ischemice silenţioase recente la IRM de difuzie, antecedentele de AVC ischemic, o disfuncţionalitate a ventriculului stâng, ar putea fi propusă o reluare precoce (o săptămână). Pentru alţi pacienţi de vârstă înaintată, anticoagularea ar putea fi amânată la 2 săptămâni. Pentru pacienţii cu PV mecanice mitrale sau aortice, anticoagularea precoce poate fi avută în vedere. În toate cazurile, reluarea precoce a anticoagulării trebuie să se facă o dată ce INR a fost corectat (< 1,4) şi după primele 2 sau 3 zile, când există riscul creşterii volumului hematomului. Se recomandă o supraveghere clinică şi imagistică (bazată pe IRM pe cât posibil) sistematică şi indispensabilă pentru a ne asigura că hematomul nu se măreşte şi nu apar noi leziuni ischemice în IRM de difuzie, ce ar putea modifica strategia terapeutică în curs. Locul chirurgiei poate fi discutat în urgenţă după corecţia INR pentru evacuarea unui hematom subdural sau drenaj ventricular în cazul inundaţei ventriculare. În cazul PV mecanice, în special mitrale, va fi necesar să reevaluăm boala cardiacă la distanţă de hemoragia intracraniană. Trebuie să ne asigurăm în cazul întreruperii anticoagulării de absenţa trombozei valvulare prin ecocardiografie transtoracică şi transesofagiană. Prevenirea recurenţei hemoragiei Rata mare de mortalitate a hemoragiei cerebrale impune identificarea factorilor de risc, tratarea lor, pentru evitarea recurenţei hemoragiei. Factorii de risc nemodificabili ca vârstă – 65 de ani este factor

de risc cu OR-2,8 pentru recurenţa hemoragiei. Hipertensiunea rămâne cel mai important factor de risc, cu OR-3,5 pentru pacienţii netrataţi şi 1,4 pentru cei trataţi, ceea ce sugerează că tratamentul hipertensiunii poate preveni hemoragia cerebrală. În studiul PROGRESS cu evenimente cerebrovasculare în antecedente, tratamentul cu perindopril reduce riscul de la 2% la 1% în 3,9 ani. Fumatul la tineri, consumul de alcool şi cocaina sunt asociate cu risc crescut de hemoragie şi deci trebuie evitate. Recomandări Clasa I 1. Tratarea hipertensiunii este cel mai important moment în reducerea riscului de hemoragie şi probabil recurentă ei (Clasa I, Nivel A) 2. Fumatul, consumul de alcool, cocaina, factori de risc importanţi pentru hemoragie şi se recomandă întreruperea lor pentru prevenirea recurenţei (Clasa I, Nivel B). Prevenţia secundară în hemoragia cerebrală Recomandări 1. Diagnosticarea şi controlul HTA după hemoragia intracraniană este recomandată şi este considerată a fi cea mai eficientă măsură de a scădea morbiditatea, mortalitatea şi recurenţa hemoragiei intracerebrale spontane (Nivel A). 2. După o hemoragie intracerebrală, TA ar trebui scăzută cu diuretic şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu efect de durată mai lungă, în funcţie de toleranţa la tratament (Nivel A). Eficienţa altor clase de medicamente antihipertensive nu a fost dovedită prin studii clinice controlate. 3. Deşi nu există dovezi este recomandat ca persoanele cu index al masei corporale crescut să urmeze o dietă pentru scăderea în greutate, cei cu HTA să reducă aportul alimentar de sare, iar fumătorii să renunţe la fumat (opinia experţilor). 4. Nu este recomandat excesul de alcool (opinia experţilor). 5. După hemoragie intracerebrală, tratamentul antiagregant plachetar trebuie individualizat, în funcţie de prezenţa bolii vasculare ischemice, riscul de evenimente ischemice ulterioare, pe de o parte, şi riscul de recurenţă a hemoragiei intracerebrale pe de altă parte (opinia experţilor).

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

97

Prevenţia primară Scopul prevenţiei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice, gestionând factorii de risc. Sunt aceleaşi măsuri ca şi pentru accidentul vascular cerebral de tip ischemic. Durata medie de spitalizare este variabilă în funcţie de tratamentul conservator sau intervenţional şi de factorii individuali care determină o evoluţie capricioasă. Apariţia unor complicaţii pulmonare, renale, trofice şi infecţioase determină prelungiri ale duratei de spitalizare.

stabili din punct de vedere medical cu afectări uşoare sau moderate în cazul în care recuperarea medicală este practicată de o echipă multidisciplinară cu experienţă în AVC (Clasa I, Nivel A). • Se recomandă continuarea recuperării medicale după externare în primul an după AVC (Clasa II, Nivel A). • Se recomandă creşterea duratei şi recuperării medicale (Clasa II, Nivel B). • Trebuie urmate aceleaşi principii ca şi în cazul pacienţilor cu AVC ischemic.

Criterii de externare: • stare de conştienţă bună; • deficit neurologic în regresie evidentă; • HTA controlată sub tratament medicamentos; • lipsa unor complicaţii; • bolnavul va fi supravegheat prin dispensarizare neurologică şi cardiologică, în primele 3 luni, internare în secţii de recuparare în primele 3 luni, urmărirea în teritoriu de medicul de familie.

GLOSAR ACI – artera carotidă internă ACM – artera cerebrală medie ADC – coeficient de difuzie aparentă (apparent diffusion coefficient) ADL – activităţile vieţii curente (activities of daily living) AHA (American Heart Association) ASA (American Stroke Association) AIT – atac ischemic tranzitor AOS – apnee obstructivă de somn ARM – angiografie IRM AVC – accident vascular cerebral BPC – bună practică clinică CI – interval de încredere (confidence interval) TC – tomografie computerizată (computed tomography) ATC – angiografie prin tomografie computerizată CV – cardiovascular DSA – angiografie cu substracţie digitală DU – departamentul de urgenţe DWI – imagistică de difuzie prin rezonanţă magnetică (diffusion-weighted imaging) EKG – electrocardiografie EEG – electroencefalografie EFNS – Federaţia Europeană a Societăţilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP – embolie pulmonară ESO – Organizaţia Europeană de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) EUSI – Iniţiativa Europeană pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA – fibrilaţie atrială FLAIR – fluid attenuated inversion recovery FOP – foramen ovale patent

Recuperarea după hemoragia cerebrală Chiar cu îngrijiri optime în unităţi neurovasculare, mai puţin de o treime dintre pacienţi se recuperează complet după AVC. Recuperarea medicală are scopul de a permite persoanelor cu dizabilităţi să atingă şi să menţină funcţia optimă fizică, intelectuală, psihologică şi/sau socială. Scopurile recuperării medicale se pot extinde de la intervenţiile iniţiale pentru diminuarea dizabilităţilor la intervenţii mai complexe cu scopul de a încuraja participarea activă. Recomandări • Internarea în unitatea neurovasculară este recomandată pentru pacienţii cu AVC acut spre a beneficia de recuperare medicală multidisciplinară coordonată (Clasa I, Nivel A). • Este recomandată recuperarea medicală precoce cu mobilizare precoce dacă nu exista HIC. (Clasa III, Nivel C) şi mobilizarea la pacienţii cu hemoragie intracerebrala care sunt clinic stabili (Clasa I, Nivel C) • Se recomandă posibilitatea externării precoce din unitatea neurovasculară pentru pacienţii

98

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

GEP – gastrostomă enterală percutanată HGMM – heparină cu greutate moleculară mică HIC – hemoragie intracerebrală HNF – heparină nefracţionată HR – raport de risc (hazard ratio) INR – raport internaţional normalizat (international normalized ratio) ISRS – inhibitor selectiv al recaptării serotoninei iv – intravenos LCR – lichid cefalorahidian LDL – lipoproteină cu densitate mică (low density lipoprotein) mRS – scor Rankin modificat NG – nazogastric NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS – National Institute of Neurological Disorders and Stroke

NNH – numărul de pacienţi de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT – numărul de pacienţi de tratat pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR – odds ratio PIC – presiune intracraniană PUK – pro-urokinază QTc – interval QT corectat pentru frecvenţa cardiacă RR – risc relativ rtPA – activator tisular al plasminogenului recombinat SCR – studiu clinic randomizat SMU – servicii medicale de urgenţă TA – tensiune arterială TVP – tromboză venoasă profundă

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

Implementation Strategies for Emergency Medical ServicesWithin Stroke Systems of Care.A Policy Statement From the American Heart Association/American Stroke Association Expert Panel on Emergency Medical Services Systems and the Stroke Council.Joe E. Acker III, EMT-P, MPH, MS; Arthur M. Pancioli, MD, FAHA; Todd J. Crocco, MD;Marc K. Eckstein, MD; Edward C. Jauch, MD, MS; Hollynn Larrabee, MD; Neil M. Meltzer, MPH;William C. Mergendahl, JD, EMT-P; John W. Munn, PhD; Susanne M. Prentiss;Charles Sand, MD, FAHA; Jeffrey L. Saver, MD, FAHA; Brian Eigel, PhD; Brian R. Gilpin, MS;Mark Schoeberl; Penelope Solis, JD; JoAnne R. Bailey, MSPH;Katie B. Horton, RN, MPH, JD; Steven K. Stranne, MD, JD. (Stroke. 2007;38:3097.) Intracerebral Hemorrhage în Adults.2007 Update.A Guideline From the American Heart Association/American Stroke

3.

4.

5.

6.

Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes în Research Interdisciplinary Working Group.Joseph Broderick, MD, FAHA, Chair; Sander Connolly, MD, FAHA, Vice-Chair;Edward Feldmann, MD, FAHA; Daniel Hanley, MD, FAHA; Carlos Kase, MD, FAHA;Derk Krieger, MD; Marc Mayberg, MD, FAHA; Lewis Morgenstern, MD, FAHA;Christopher S. Ogilvy, MD; Paul Vespa, MD; Mario Zuccarello, MD Stroke-practical managementWarlow C,col-Blackwell Publishing third edition-2008 Stroke-your questions answered-Graeme j.Hankey,Churchill Livingstone,2002 Acute stroke care,Cambridge Medicine,KenUchino,Jennifer Pary,James Grotta-2007 Medical management of acute ischaemic and haemorrhagic stroke, Patrick Michael –Six-

teenth Meeting of the European Neurological Society,may 27-31,2006, Lausanne, Switzerland. 7. Recommendation for the management of intracranial haemorrhage – Part. I: spontaneous intracerebral haemorrhage, T. Steiner, Seventeenth Meeting of the European Neurological Society – June 16 – 20, 2007. Rhodes Greece 8. Hyperacute Therapy în acute stroke, D.Toni, L. Durastanti, M. Prencipe, Seventeenth Meeting of the European Neurological Society – June 16 – 20, 2007. Rhodes Greece 9. The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee – Seventeenth Meeting of the European Neurological Society – June 16 – 20, 2007. Treatment of acute stroke, Rhodes Greece 10. Recomandările privind managementul AVC (stroke),

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE Constantin Popa, A VIII-a Conferinţa Naţională de Stroke (AVC) 2005, Asociaţia Naţională Română de Stroke, traducere şi adaptare după recomandările Comitetului European de Stroke (AVC) Bologna, Italia, mai 2528, 2005. 11. Ghid pentru prevenţia secundară a accidentelor

vasculare cerebrale, Asociaţia Naţională de Stroke, Constantin Popa, A X-a Conferinţă Naţională de Stroke (AVC), 2007, traducere aprobată după American Heart Association, 2006, publicată în Stroke, 2006, 37, 577-617. 12. Ghid cu privire la managementul accidentului vascular

99

cerebral ischemic şi al atacului ischemic tranzitor, în 2008, recomandările EUSI-ESO, a 17-a Conferinţă de Stroke, Nice,1316 mai 2008. 13. Intracerebral haemorrhage, Adnan Qureshi, A David Mendelow, Daniel F Hanley, The Lancet, vol. 373, May 9,2009, pg. 1632-1644.

Ghid de management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale Reproduced with permission: Stroke. 2009;40:994-1025 © 2009 American Heart Association, Inc.Translated from English with permission. (Guidelines for the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. A Statement for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the Stroke Council, American Heart Association) Acest ghid are ca referinţă şi se bazează pe ghidul AHA/ASA (American Heart Association / American Stroke Association publicat în revista Stroke 2009; 40:994-1025). El reprezintă rezultatul colaborării unui grup special de lucru al Consiliului pentru AVC şi al Asociaţiei Americane de Cardiologie (AHA) şi reprezintă punctul de vedere al acestora pentru uzul personalului medical. Acest grup de lucru a fost alcătuit din următoarele personalităţi: Joshua B. Bederson, MD, Chair; E. Sander Connolly, Jr, MD, FAHA, Vice-Chair; H. Hunt Batjer, MD; Ralph G. Dacey, MD, FAHA; Jacques E. Dion, MD, FRCPC; Michael N. Diringer, MD, FAHA; John E. Duldner, Jr, MD, MS; Robert E. Harbaugh, MD, FAHA; Aman B. Patel, MD; Robert H. Rosenwasser, MD, FAHA

H

emoragia subarahnoidiană (HSA) este o condiţie patologică frecventă şi adesea devastatoare, care reprezintă aproximativ 5% din totalul AVC-urilor şi care afectează până la 30.000 de americani anual. [1,2] Asociaţia Americană a Inimiii (AHA) a publicat în 1994 „Ghidul de management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale” [3]. De atunci, s-au înregistrat progrese considerabile privind tehnicile endovasculare, metodele de diagnostic precum şi controversele de management operator şi perioperator. Cu toate acestea, prognosticul pacienţilor cu HSA rămâne rezervat, cu rate de mortalitate de până la 45% şi cu o morbiditate semnificativă la supravieţuitori. [4–9] Mai multe studii multicentrice, prospective, trialuri randomizate şi analize de cohortă prospective au influenţat protocoalele de tratament pentru HSA. Evoluţia rapidă a noilor modalităţi terapeutice, precum şi diverse considerente practice şi etice au evidenţiat că există câteva arii importante ale protocoalelor de tratament ale acestei patologii neacoperite de o analiză clinică ştiinţifică riguroasă.

Pentru a răspunde acestor probleme, Consiliul de AVC al AHA (Stroke Council of the AHA) a format un grup care să reevalueze recomandările pentru managementul HSA anevrismale. Un comitet de consens a trecut în revistă datele existente în acest domeniu şi a formulat recomandări în 1994. [3] În intenţia de a actualiza aceste recomandări, s-a efectuat o cercetare sistematică a literaturii bazată pe o căutare pe MEDLINE, pentru a identifica toate studiile clinice randomizate relevante, publicate între 30 iunie 1994 şi 1 noiembrie 2006 (termeni de căutare: subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, trial; Tabelul 1). Fiecare articol identificat a fost parcurs de cel puţin 2 membri ai grupului de lucru. Ca să fie selectate articolele au trebuit să îndeplinească unul dintre criteriile următoare: studiu randomizat sau studiu nerandomizat concurent de cohortă. S-au analizat seriile de cazuri şi studiile de cohortă nerandomizate dacă nu a existat pentru o anumită problemă acoperită în ghiul iniţial un nivel mai înalt de evidenţă. Acestea au fost alese pe baza mărimii lotului şi relevanţa acestor studii particulare pentru subiectele care au fost acoperite

100

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

în ghidul iniţial. [10] Recomandările comitetului au fost conforme cu nivelele de evidenţă standard AHA [11,12] (Tabelul 2, Tabelul 3). Aceste recomandări au ca intenţie să rezume cele mai bune evidenţe existente referitoare la tratamentul pacienţilor cu HSA anevrismală şi să identifice, de asemenea, ariile de cercetare viitoare. În ceea ce priveşte aplicarea nivelului de evidenţă trebuie menţionat că datele disponibile din studiile clinice sau registre referitoare la utilitatea/eficacitatea în diferite subpopulaţii că de exemplu sex, vârstă, antecedente de diabet, de infarct miocardic, de insuficienţă cardiacă şi administrare de aspirină. O recomandare cu nivel de evidenţă B sau C nu implică o recomandare de importanţă scăzută pentru această patologie pentru că multe probleme clinice importante discutate în ghid nu se pretează la studii clinice. Deşi unele trialuri randomizate nu sunt disponibile poate exista un consens clinic clar că un test anume sau o anumită terapie se dovedesc a fi utile sau eficiente. INCIDENŢA ŞI PREVALENŢA A HSA ANEVRISMALĂ Un studiu multinaţional OMS a arătat că incidenţa anuală ajustată la vârstă a HSA a variat de până la 10 ori între ţări diferite de la 2,0 cazuri/10.000 loc. în China la 22,5 cazuri/100.000 în Finlanda. [13] Studiile în comunităţi au raportat o incidenţă care a Clasa I Clasa II

Clasa III

101

variat de la 8,1/100.000 în Australia şi Noua Zeelandă la 23/100.000 în Japonia. [14-16] Un studiu japonez a sugerat că dacă s-ar include decesele datorate HSA rata de incidenţă ar creşte până la 32/100.000. [17] Folosind date colectate din spitale nefederale din SUA, în sondajul din 1990 referitor la externările din spitale naţionale [18], s-a dovedit că 25.000 de pacienţi au avut HSA în anul anterior. Datele de la Rochester, Minn. din 1975 până în 1984 arată că un plus de 12% dintre persoanele cu HSA nu beneficiază de atenţie medicală promptă [19] şi că multe cazuri de HSA sunt diagnosticate greşit. [20-26] Prevalenţa anuală a HSA anevrismală în SUA poate depăşi 30.000 de persoane. Unele studii populaţionale au aratat că incidenţa HSA nu s-a modificat dramatic în ultimele 4 decade [27-28], în timp ce altele sugerează o scădere a incidenţei în Noua Zeelandă din anii ‘80 în anii ‘90 [29] şi o mortalitate scăzută prin HSA în Suedia ca un rezultat al scăderii incidenţei HSA la bărbaţi şi al decesului prin HSA la femei [30]. Incidenţa HSA creşte cu vârsta, apărând mai frecvent între 40 şi 60 de ani (vârsta medie 50), dar HSA poate apărea din copilărie până la vârste înaintate şi este de aproximativ 1,6 ori mai frecventă la sexul feminin decât la sexul masculin [4,31], deşi această diferenţă nu se aplică la toate populaţiile [13]. Studiile sugerează că diferenţele de sex sunt legate de statusul hormonal, de sexul feminin la premenopauză [32]; vârsta mai înaintată la naşterea primului copil,

Situaţiile în care există dovezi pentru şi/sau acceptare generală că o procedură sau tratament se dovedesc a fi utile şi eficiente. Situaţiile pentru care există dovezi contradictorii şi/sau divergenţe de opinii referitoare la utilitatea/eficacitatea unei proceduri sau tratament. Clasa IIa: dovezile sau opiniile înclină în favoarea tratamentului sau procedurii. Clasa IIb: utilitatea/ eficacitatea nu sunt bine stabilite prin evidenţă sau opinii. Condiţii pentru care există dovezi şi/ sau acceptare generală că procedura sau tratamentul nu este utilă/ eficientă, iar în unele cazuri poate fi chiar dăunătoare.

Recomandări terapeutice Nivel de eidenţă A Date obţinute din multiple studii clinice randomizate. Nivel de evidenţă B Date obţinute dintr-un singur studiu randomizat sau studii nerandomizate. Nivel de evidenţă C Consens al opiniei experţilor. Recomandări diagnostice/prognostice Nivel de evidenţă A Date obţinute din studiii multiple prospective de cohortă folosind un standard de referinţă aplicat de un element evaluator mascat. Nivel de evidenţă B Date obţinute dintr-un singur studiu de grad A sau 1 studiu de caz controlat, sau studii care folosesc o referinţă standard aplicată de un element evaluator nemascat. Nivel de evidenţă C Consens al opiniei experţilor.

102

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

precum şi vârsta mai mare la menarhă au scăzut riscul de HSA [33]. Par să existe diferenţe rasiale privitor la riscul de HSA, americanii de culoare au risc mai mare decât cei albi [34]. Populaţia din Pacific şi Maori au risc crescut de HSA comparativ cu neozeelandezii albi [14]. Rata de mortalitate în populaţie pare să fi scăzut din anii ‘70 în anii ‘80. [28] Studii mai recente au sugerat că această tendinţă de scădere continuă s-a stabilizat. [27] Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte mortalitatea s-au conturat, americanii albii au o mortalitate mai scăzută decât americanii negri, americanii hispanici, indieni americani, nativii din Alaska şi insularii Asia/ Pacific care trăiesc în SUA. [35] FACTORI DE RISC A HSA ANEVRISMALE Factorii de risc pentru HSA au fost studiaţi în mai multe contexte. Modelele multivariate au găsit că hipertensiunea, fumatul şi consumul serios de alcool sunt factori de risc independenţi pentru HSA în SUA [36,37], Japonia [38], Olanda [39,40], Finlanda [41,42] şi Portugalia [43]. Drogurile simpatomimetice, care includ cocaina [44,45] şi fenilpropanolamina [46], au fost implicate ca şi cauză a HSA. HSA datorată cocainei apare la pacienţi mai tineri şi are un prognostic similar cu cel al pacienţilor cu HSA de altă cauză. [44] Diabetul nu este un factor de risc pentru HSA. [47] Interesant, unii dintre factorii de risc pentru HSA s-au dovedit aceiaşi şi pentru riscul crescut de anevrisme multiple (exemplu: fumatul, sex feminin, hipertensiune, istoric familial de boală cerebro-vasculară şi statusul post-menopauză) [4850]. De asemenea, există un interes referitor la influenţa factorilor meteorologici şi temporali asupra incidenţei HSA. Studiile au oferit rezultate diferite, totuşi se pare că există o oarecare incidenţă mai crescută în lunile de iarnă [14,51] şi primăvară [52]. Aceste date nu au fost confirmate într-un studiu japonez [53]. Într-un alt studiu s-a găsit o corelaţie modestă între presiunea atmosferică, modificările de presiune şi numărul de HSA pe zi [54]. Anumite sindroame genetice au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut de HSA şi susţin conceptul de susceptibilitate genetică în formarea anevrismelor. Acestea includ boala polichistică renală autozomal dominantă şi tipul IV de sindrom Ehlers-Danlos [5560]. Aceste sindroame susţin teoria fomării de anevrisme prin susceptibilitate genetică [61-76].

Într-o recenzie publicată despre rudele bolnavilor cu HSA, angiografia efectuată la rudele asimptomatice a găsit un anevrism la unul din trei cazuri [77]. Aceste date sunt în contradicţie cu sindromul de anevrism intracranian familial, care apare când două dintre rudele de gradul unul pâna la gradul trei au anevrisme intracraniene [10,78-83]. Aceasta este asociată cu HSA la o vârstă mai tânără, o incidenţă crescută de anevrisme multiple şi hemoragii cerebrale la fraţi şi la pereche de tipul mamă-fiică [78,83,84]. La membrii familiilor cu sindrom familial de anevrism intracranian, riscul de a avea un anevrism nerupt a fost de 8% [73] cu un risc relativ de 4,2 [85]. Un studiu făcut pe 23 de familii cu HSA familială a arătat că existenţa a 3 rude afectate triplează riscul de HSA. Când angiografia prin rezonanţă magnetică (angio-IRM) a fost folosită pentru screening-ul a 8680 de indivizi asimptomatici de anevrism intrancranian, incidenţa globală de anevrism a fost de 7,0%, dar a crescut la 10,5% la cei cu un istoric familial de HSA [86]. Totuşi, un alt studiu IRM a raportat că 4% dintre rudele pacienţilor cu HSA sporadică au avut anevrisme. [87] Într-un studiu extins de cazuri controlate [88] istoricul familial a fost găsit ca un factor independent pentru HSA. Genele specifice responsabile nu au fost încă identificate, iar când s-a studiat polimorfismul genelor pentru metalo-proteinaze nu s-a găsit nici o relaţie cu dezvoltarea anevrismelor [89]. În final, la pacienţii care au fost trataţi pentru un anevrism rupt, rata anuală de formare a unui nou anevrism este între 1% până la 2% / an [81,84,9095]. Pacienţii cu anevrisme intracraniane pot fi în mod special susceptibili pentru formarea unui nou anevrism [47,93,96]. Nu este clar dacă aceasta se datorează unor factori genetici sau dobândiţi. PREVENŢIA HSA Pentru că nici un studiu randomizat controlat nu a cercetat în mod specific dacă tratamentul medical al factorilor de risc reduce apariţia HSA, evidenţele disponibile derivă din studiile de cohortă observaţionale. S-a sugerat că impactul controlului factorilor de risc pentru HSA ar fi mai mare la pacienţii tineri dacât la cei mai în vârstă [97]. Hipertensiunea arterială este un factor de risc comun şi pentru AVC hemoragic. Într-o recenzie a lui Collins et. al. [98], o reducere medie cu 6 mm Hg a tensiuni arteriale diastolice cu medicaţie hipo-

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

tensoare a produs un agregat de 42% reducere în incidenţa AVC. Totuşi există puţine date despre HSA anevrismală în aceste studii, din cauza mărimii limitate a eşantionului de evenimete HSA. Deşi a existat o îmbunătăţire semnificativă a controlului tensiunii arteriale în populaţia generală, există modificări reduse ale incidenţei HSA concomitente [99-101]. Indiferent dacă controlul hipertensiunii arteriale reduce incidenţa HSA, acesta poate reduce severitatea HSA; hipertensiunea arterială netratată pare să fie un factor de risc independent pentru prognosticul rezervat după HSA [102]. Similar, există numai dovezi indirecte care indică faptul că oprirea fumatului reduce riscul de HSA. Într-un studiu de caz control [103], foştii fumători au avut un risc relativ mai scăzut decât fumătorii ocazionali sau moderaţi şi s-a găsit o relaţie inversă între timpul de la ultima ţigară fumata şi riscul de HSA. Într-un studiu prospectiv pe 117 006 femei s-a observat că fostele fumătoare au avut un risc relativ mai scăzut de HSA decât fumătoarele active şi că durata de la oprirea fumatului a fost asociată cu o scădere a riscului [104]. Datorită prognosticului rezervat al HSA şi a frecvenţei relativ crescute a anevrismelor intracraniene asimptomatice, rolul screening-ul selectiv a fost un subiect des discutat în literatură. În evaluările eficacităţii clinice a screening-ului pentru anevrismele intracraniene asimptomatice costul screening-ului trebuie estimat în comparaţie cu riscurile şi consecinţele HSA. Mai multe elemente trebuie luate în considerare în estimarea costurilor, ca de exemplu cum va fi tratat în continuare un anevrism în caz că este descoperit întâmplător, deşi aceasta simplifică în mod nerealist procesul de decizie medicală. Analiza cost eficienţă pentru anevrismele asimptomatice nerupte este influenţată de mai mulţi factori, care includ incidenţa anevrismului, riscul de rupere (istorie naturală) şi riscul indus de tratament [73,85,93,105]. Dintre aceşti factori, riscul de rupere este cel mai important. Până în prezent nu au existat studii clinice populaţionale legate de cost-eficienţa screening-ului pentru anevrismele intracraniene. Astfel, screening-ul pentru anevrismele intracraniene asimptomatice în populaţia generală nu are în prezent un suport pe baza literaturii disponibile. Pacienţii cu factori de risc, ca fumatul şi consumul de alcool, au o incidenţă crescută de HSA, dar aceasta nu s-a asociat cu o

103

incidenţă crescută de anevrisme intracraniene [94, 103,106-108] şi screening-ul general pentru anevrisme nu pare justificat nici pentru acest tip de populaţie. În subpopulaţia cu sindrom familial de anevrism intracranian, de asemenea cost-eficienţa screeningului nu a fost demonstrată cu toate că se detectează o incidenţă crescută a anevrismelor intracraniene [40,105]. Până când eficacitatea screening-ului va fi evaluată într-un studiu clinic populaţional, majoritatea studiilor publicate sugerează ca screening-ul să fie considerat pe bază individuală. În contrast cu indivizii asimptomatici, rata anuală de formare a unui nou anevrism la pacienţii trataţi pentru HSA anevrismală este de 1% până la 2%. Pentru acest grup, evaluările radiologice ulterioare sunt considerate rezonabile de către unii autori [91]. Cu toate acestea, cele mai potrivite tehnici de screening pentru detectarea anevrismelor rămâne un subiect de dezbatere. Toate problemele legate de screening-ul pentru anevrismele descoperite incidental cuprind şi detectarea anevrismului rupt şi sunt discutate în secţiunea de diagnostic. Deşi studii mai vechi au sugerat că angio-IRM nu detectează toate anevrismele pe care tehnicele angiografice convenţionale le evidenţiază [109], există date ce sugerează că angio-IRM combinat cu tomografie computerizată (CT) şi angio-CT sunt comparabile cu angiografia convenţională în detectarea anevrismelor. Un alt studiu prospectiv restrâns sugerează că angiografia cu substracţie digitală şi IRM sunt complementare [110]. Totuşi, într-o recenzie a literaturii disponibile, Wardlaw şi White [111] au ajuns la concluzia că: „calitatea de testare a datelor este limitată pentru angio-IRM şi angio-CT”. Astfel, până când vor fi disponibile alte date, tehnica potrivită pentru screening-ul iniţial trebuie să fie individualizată, iar când este clinic imperativ de a se dovedi existenţa unui anevrism, angiografia prin cateterizare rămâne investigaţia standard. După cum s-a discutat, rata de mortalitate prin HSA anevrismală este crescută [4-7] şi este recunoscut că factorul de prognostic determinant îl reprezintă severitatea sângerării iniţiale [8,112]. Dacă HSA ar putea fi prevenită (înainte de ruptura anevrismală), prognosticul fatal datorat HSA ar putea fi, cel puţin teoretic, evitat. Totuşi, pentru că numai o minoritate a anevrismelor asimptomatice se rup şi pentru că tratamentul anevrismelor poartă

104

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

un grad de risc, managementul pacienţilor care au un anevrism nerupt rămâne controversat. Au fost publicate recomandări referitoare la managementul anevrismelor intracraniene nerupte în anul 2000. [113] Progresele ulterioare în modalităţile terapeutice, precum şi mai buna înţelegere a anevrismelor intracraniene nerupte au determinat delegarea unui comitet de lucru separat pentru actualizarea acestor recomandări. Prevenţia HSA: Concluzii şi recomandări • Relaţia dintre HSA anevrismală şi hipertensiunea arterială nu este clară. Totuşi, tratamentul HTA cu medicaţie hipotensoare este recomandat pentru prevenţia AVC ischemice şi hemoragice, dar şi pentru afectările celorlalte organe ţintă – rinichi, cord, etc. (Clasa I, Nivel de evidenţă A). • Oprirea fumatului este o indicaţie rezonabilă în prevenţia HSA, deşi dovezile pentru această asociere sunt indirecte (Clasa IIa, Nivel de evidenţă B). • Screeningul pentru anevrism nerupt în grupurile cu risc crescut are o valoare incertă (Clasa IIb, Nivel de evidenţă B); metodele moderne de neuroimagistică pot fi folosite pentru screening, dar angiografia cu cateterizare rămâne investigaţia standard când este clinic imperativ să se determine prezenţa unui anevrism. EVOLUŢIA NATURALĂ ŞI PROGNOSTICUL HSA ANEVRISMALE S-a estimat că 6700 dintre decesele anuale intraspitaliceşti din SUA sunt cauzate de HSA anevrismală, [114] existând dovezi că incidenţa rămâne relativ stabilă, deşi mortalitatea ar fi scăzut în ultimele decade în alte arii geografice. În 1966, Cooperative Study of Intracranial Aneurysms a stabilit o mortalitate de 50% la 29 de zile de evoluţie. [115] O analiză recentă a deceselor în spital a pacienţilor cu HSA internaţi prin servicii de urgenţă a constatat o mortalitate de 33%. [102] Într-un studiu populaţional condus de Broderick şi colaboratorii, [8] mortalitatea la 30 de zile la toţi pacienţii cu HSA a fost de 45%, majoritatea deceselor survenind în primele zile. De asemenea, alte sudii au sugerat mici scăderi în mortalitate în SUA şi alte ţări. [27,28,30] Există mulţi factori care influenţează prognosticul şi evoluţia în HSA, cu mari variaţii în ratele de

mortalitate raportate în diferite ţări şi regiuni. [13] Aceşti factori pot ţine de pacient, de anevrism şi de unitatea medicală. Caracteristicile legate de pacient includ amplitudinea hemoragiei iniţiale, vârsta, sexul, timpul scurs până la tratament, comorbidităţi ca HTA netratată sau tratată, fibrilaţia atrială, insuficienţa cardiacă congestivă, boala coronariană, boala cronică renală. [102] Factorii anevrismali includ mărimea, localizarea în circulaţia posterioară şi posibil morfologia. [116] Caracteristicile unităţii medicale includ disponibilitatea intervenţiei endovasculare, [117] volumul de pacienţi cu hemoragie subarahnoidiană trataţi [102,117-119] şi tipul serviciului medical în care pacientul a fost evaluat iniţial. [120] Dintre caracteristicile pacientului, cel mai important factor de prognostic negativ este efectul nociv al HSA asupra creierului (detaliat de Sehba şi Bederson) [121]. HSA determină reducerea importantă a fluxului sanguin cerebral, scăderea autoreglării vasculare cerebrale şi ischemie acută. [122126] Aceste procese fiziopatologice sunt legate de creşterea presiunii intracraniene şi de scăderea presiunii de perfuzie cerebrală, [122,127,128] scăderea disponibilităţii oxidului nitric, [126,129] vasoconstricţie acută [123, 130, 131] şi agregare plachetară microvasculară, [132] activarea colagenazelor microvasculare, pierderea colagenului microvascular [133] şi a antigenului de barieră endotelială, ducând la scăderea perfuziei microvasculare şi la creşterea permeabilităţii. [32,133] În ciuda progreselor în înţelegerea mecanismelor distrucţiei cerebrale indusă de HSA, există puţine tratamente eficiente, fiind necesare noi studii. Resângerarea este o complicaţie serioasă a HSA, cu o mortalitate de aproximativ 70% în cazurile care resângerează, fiind complicaţia care poate fi prevenită cel mai eficient prin tratament corespunzător. Studii anterioare au conturat câteva caracteristici ale resângerării. [134,135] în Prospective Cooperative Aneurysm Study, [136] restrângerarea a fost maximă (4%) în prima zi după HSA, apoi a rămas constantă la 1-2%/zi în următoarele 4 săptămâni. Mai multe studii prospective [137,138] au demonstrat că riscul de resângerare sub terapia conservatoare este 20-30% în prima lună, apoi se stabilizează la 3% pe an. [139] Prin studii prospective şi retrospective au fost identificaţi mai mulţi factori de risc pentru resângerarea acută. Au fost corelate

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

cu hemoragia recidivată în primele două săptămâni un interval mai lung de la hemoragie până la internare şi tratament, tensiunea arterială crescută la debut, status neurologic precar la internare. Dovezi recente indică faptul că riscul de resângerare precoce (în primele 24 de ore) ar putea fi de 15%, mult mai ridicat decât s-a estimat iniţial, cu mortalitate ridicată. [140,141] Într-un studiu, 70% dintre resângerările precoce au survenit în primele 2 ore de la HSA iniţială. [141] În alt studiu, toate resângerările preoperatorii au survenit în primele 12 ore după HSA iniţială. [142] În studii recente, statusul neurologic precar, [142] scorul Hunt-Hess mare, diametrul mai mare al anevrismului [143] au fost predictori independenţi pentru hidrocefalia acută, sângerarea intraventriculară şi necesitatea drenajului ventricular. [137-139,143-147] Date recente sugerează că atunci când ventriculostomia preoperatorie e urmată de tratamentul precoce a anevrismului rupt, ventriculostomia nu creşte riscul de resângerare. [148] Au fost raportate numeroase sisteme şi scale pentru cuantificarea evoluţiei clinice în HSA anevrismală, dar literatura rămâne substanţial deficientă mai ales în ceea ce priveşte consistenţa şi comparabilitatea între evaluatori şi în cadrul aceluiaşi evaluator. [9,149-151] Lucrările recente folosesc Glasgow Coma Scale (GCS) sau Glasgow Outcome Scale. [149,150,152-178] Trebuie reţinut că GCS a fost creată pentru a prezice evoluţia în traumatisme cranio-cerebrale şi nu a fost studiată în evoluţia HSA. În plus, pacienţii care nu au deficit neurologic semnificativ, deseori au semne neurologice subtile, cognitive şi neuro-comportamentale, care afectează reintegrarea socială şi în muncă. [179-183] Cel puţin un studiu a comunicat că aceste tulburări nu sunt corelate cu pierderi de ţesut vizibile la IRM [184], de aceea este probabil că se datorează efectului difuz al HSA. În prezent, nu există nici o metodă standardizată de măsurare a acestor deficite la pacienţii cu HSA, fiind o mare varietate de teste neuropsihologice folosite de investigatori. [179-182,184] În studiul recent International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), chestionare scrise au fost transmise pacienţilor pentru a determina scorul Rankin modificat. [185, 186] Poate cea mai reprezentativă şi simplă măsură de evaluare a acestor deficite neurologice este dacă pacientul a putut să revină la ocupaţia premorbidă.

105

[182] Este rezonabil să recomandăm ca studiile care tratează HSA să conţină minimum GCS la internare şi detalierea factorilor consideraţi a influenţa prognosticul după cum a fost discutat anterior. [150] Evoluţia naturală şi prognosticul HSA anevrismale: Rezumat şi recomandări 1. Severitatea hemoragiei iniţiale trebuie determinată prompt deorece este cel mai util factor prognostic al HSA anevrismale, iar scalele care se bazează pe aceste date sunt utile pentru planificarea îngrijirii ulterioare împreună cu familia şi alţi medici. (Clasa I, Nivel de evidenţă B) 2. Studii observaţionale şi prospective au arătat pentru anevrismele cerebrale rupte, netratate, că există o rată de resângerare în primele 24 de ore de cel puţin 3-4% (posibil semnificativ mai ridicată); o mare proporţie survenind în primele 2-12 ore după sângerarea iniţială; de asemenea, există un risc de 1-2% pe zi în prima lună, iar după primele trei luni, 3% pe an. De aceea, evaluarea şi tratamentul de urgenţă al pacienţilor cu suspiciune HSA sunt necesare. (Clasa I, Nivel de evidenţă B) 3. În triajul pacienţilor pentru cura chirugicală a anevrismului, factori, care ar putea fi luaţi în considerare în determinarea riscului de resângerare includ severitatea sângerării iniţiale, intervalul de timp până la internare, tensiunea arterială, sexul, caracteristicile anevrismului, hidrocefalia, angiografia precoce, prezenţa drenajului ventricular. (Clasa I, Nivel de evidenţă B) MANIFESTĂRILE CLINICE ŞI DIAGNOSTICUL HSA ANEVRISMALE Modul de prezentare al HSA anevrismale este unul dintre cele mai distinctive din medicină. Condiţia „sine qua non” la un pacient conştient este cefaleea cea mai intens percepută vreodată de el, descrisă de 80% dintre pacienţii la care se poate face anamneza, iar aproximativ 20% descriu şi o cefalee „santinelă” sau de avertizare. [187,188] Cele mai multe anevrisme intracraniene rămân asimptomatice până la rupere. Deşi ruptura se produce frecvent în contextul solicitării fizice sau stresului, aceasta nu este o condiţie necesară. [189,190] Debutul cefaleei poate fi asociat cu cel puţin un simptom adiţional, incluzând greaţa şi vărsăturile, redoarea cefei, o pierdere tranzitorie a

106

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

stării de conştienţă sau deficite neurologice focale, incluzând pareze de nervi cranieni. Fontanarosa [191] a studiat retrospectiv 109 pacienţi cu HSA dovedită şi a documentat cefalee la 74%, greaţă şi vomă la 77%, pierdere de conştienţă la 53%, redoarea cefei la 35%. [4] Aproximativ 12% dintre pacienţi decedează înainte să fie consultaţi de un medic. [189] Contrar tabloului clasic al HSA, simptomele individuale apar inconsistent şi pentru că tipul de cefalee din HSA este suficient de variabil, erorile de diagnostic sunt frecvente. Diagnosticul greşit de HSA a fost raportat la 64% dintre cazuri înainte de 1985, date mai recente sugerând un procent de 12%. [4,21,192-195] Lipsa diagnosticului corect a fost asociată cu o creştere de 4 ori a riscului de moarte sau dizabilitate neurologică la 1 an, la pacienţii cu deficit neurologic minimal sau absent la vizita medicală iniţială. [21] Cea mai comună greşeală diagnostică este nerecomandarea unui CT cranian. [21,194-196] Pacienţii pot relata simptome sugestive pentru o hemoragie minoră care precede ruperea, care a fost numită sângerare santinelă. [197] Majoritatea acestor sângerări apar cu 2-8 săptămâni înainte. Cefaleea asociată cu o sângerare santinelă e de obicei mai puţin intensă, dar poate dura până la câteva zile. [198,199] Greaţa şi vărsăturile pot apărea, însă meningismul e rar întâlnit. Dintre 1752 de pacienţi cu ruptură de anevrism din 3 serii, 340 (20%, între 15-37%) au avut istoric de cefalee bruscă, severă, care a precedat evenimentul ce a dus la internare. [187,197,198] Importanţa recunoaşterii unei sângerări santinelă este capitală. Cefaleea este un mod de prezentare comun pentru unitatea de primire urgenţe (UPU), iar HSA este cauza în doar 1% dintre cazuri. [194] De aceea, este necesară ridicarea unei suspiciuni, deoarece diagnosticul unei sângerări santinelă poate fi salvator de viaţă. [196] Convulsiile apar în până la 20% dintre cazuri la pacienţii cu HSA, cel mai frecvent în primele 24 de ore, [200] şi mai ales la pacienţii cu hemoragie intracerebrală asociată, HTA, anevrism de arteră comunicantă anterioară şi cerebrală medie. [201] Cea mai utilă metodă în diagnosticul HSA este CT cerebral nativ. [202] Probabilitatea detectării unei hemoragii este proporţională cu gradul clinic şi timpul de la sângerare. În primele 12 ore, sensibilitatea CT pentru HSA este 98-100%, scăzând la

93% la 24 de ore [203-207] şi la 57-85% la 6 zile. [195,208] Pentru că sensibilitatea diagnostică a CTului nu este 100%, puncţia lombară trebuie practicată la toate cazurile cu CT iniţial negativ. Tehnica procedurii, recoltarea probelor şi interpretarea rezultatelor sunt critice pentru diagnostic. Factorii cheie pentru examinarea LCR includ înţelegerea evoluţiei în timp a modificărilor, numărătoarea leucocitelor şi hematiilor, prezenţa xantocromiei şi detecţia bilirubinei. [194,195,209,210] Au fost publicate ghiduri pentru examinarea şi interpretarea LCR în suspiciunea de HSA. [211] CT cerebral şi puncţia lombară normale exclud o sângerare santinelă în cele mai multe cazuri şi dau un prognostic favorabil pentru o cefalee severă şi/sau bruscă. [212,213] S-a recomandat ca pacienţilor cu CT cerebral şi LCR normale să le fie oferită consiliere, tratament simptomatic şi consulturi de specialitate corespunzătoare. [195] Utilitatea IRM în diagnosticul HSA este în creştere, secvenţele FLAIR şi proton-density-weighted îmbunătăţind diagnosticul în fază acută. [4,214218] Totuşi, limitările practice ale IRM în regim de urgenţă sunt disponibilitatea logistică (incluzând dificultăţile în scanarea pacientului critic), sensibilitatea la artefacte de mişcare, complianţa pacienţilor, durata mai mare de examinare, costul. În general, aceşti factori limitează utilizarea IRM în pacienţii cu HSA acută, însă poate fi folosit pentru a obţine mai multe informaţii despre ţesutul cerebral şi pentru identificarea cauzelor de sângerare. IRM şi angiografia RM sunt opţiuni valide în investigarea pacienţilor cu HSA şi angiografie prin cateter negativă, şi la pacienţii cu CT negativ şi rezultate echivoce la puncţia lombară. Angiografia RM a evoluat în ultimii ani, dar nu a înlocuit angiografia cu cateterizare ca test iniţial pentru identificarea şi localizarea anevrismelor. Problemele practice discutate anterior se aplică şi aici, la care se adaugă alţi factori tehnologici. Mărimea anevrismului, secţiunile de achiziţie folosite, tipul de procesare al imaginii folosit pentru angiografie pot influenţa rezultatele. Sensibilitatea angiografiei RM time-of-flight tridimensională este de 55-93%. [219-222] Variaţiile observate în studii se datorează în special diferenţelor în mărimea anevrismelor. La un anevrism peste 5 mm, sensibilitatea este de 85-100%, pe când sub 5 mm sensibilitatea scade la 56%. [219,221,223,224] Angiografia RM are,

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU BOLILE CEREBRO VASCULARE

de asemenea, limitări în caracterizarea coletului anevrismal şi relaţiei cu vasul principal. Nu necesită mediu de contrast iodat şi nici radiaţii ionizante, de aceea este util în examinarea pacientelor gravide. De asemenea, este o modalitate acceptabilă de screening al pacienţilor fără HSA. [86,87] Angiografia CT este o alternativă rapidă şi mai puţin invazivă, care a demonstrat sensibilitate comparabilă cu angiografia prin cateterizare pentru anevrisme mai mari. Tehnica foloseşte o injecţie rapidă cu substanţă de contrast iodată, cu achiziţie rapidă în timpul fazei arteriale în zona de interes. Imaginile ar trebui să se extindă de sub foramen magnum până deasupra bifurcaţiei arterei cerebrale medii. Succesul metodei depinde în parte de reuşita achiziţiei în timpul fazei arteriale maxime a substanţei de contrast. Tehnici de post-procesare pot produce reconstrucţii 3D pentru stabilirea strategiei terapeutice, dar interpretarea nu ar trebui să fie bazată doar pe imaginile de reconstrucţie. Imaginile sursă ar trebui să fie baza interpretării, iar reconstrucţia să fie folosită doar pentru a răspunde la întrebări specifice. [225] Angiografia CT are sensibilitate raportată pentru anevrisme arteriale de 77-100% şi o specificitate de 79-100%. [83,226-231] Acestea depind de locaţia şi mărimea anevrismului, experienţa radiologului, achiziţia imaginilor şi prezentarea lor. Pentru anevrisme >5mm, angiografia CT are o sensibilitate de 95-100%, comparat cu 6483% pentru 25 mm diametru), obliterarea incompletă apare în 63% dintre cazuri, cu recurenta a 42% dintre cele complet embolizate şi a 60% în cazul obliterării incomplete. [282] Procentul mare al coilingul incomplet precum şi ratele de recurenţă în cazurile anevrismelor tratate prin tehnici endovasculare, chiar şi în cele mai experimentate centre, umbresc rata scăzută a complicaţiilor procedurale demonstrate de studiile recente (vezi mai jos). Oricum, morbiditatea clinică şi administrarea rezultatelor obţinute s-ar putea să nu fie pe deplin reflectate de discuţiile limitate la rezultatele procedurale. De exemplu, cei mai mulţi pacienţi cu ocluzie incompletă a anevrismului nu resângerează. Prin urmare, demonstrarea eficacităţii necesită urmărirea pe termen lung atât a rezultatelor clinice, cât şi a celor angiografice. Un raport recent sugerează că angioRM-ul folosind gadolinium ca substanţă de contrast poate reprezenta o alternativă la cateterizarea angiografică pentru urmărirea evoluţiei. [283] Monitorizarea cu ajutorul angiografiei poate evidenţia recurenţa ulterioară a anevrismelor şi poate facilita tratarea acestora înainte să devină simptomatice. [281,284] Riscurile, costurile şi inconvenientul angiografiilor seriate şi ale tratamentului trebuie luaţi în calcul pentru aprecierea eficacităţii

112

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

metodelor endovasculare. Deşi gradul obliterării anevrismale nu pare să fie neapărat direct proporţional cu riscul de hemoragie post tratament, totuşi reprezintă un obiectiv important atât pentru tratamentul endovascular de embolizare cu spire, cât şi pentru metoda de clipping chirurgical al anevrismului. Din cauza morfologiei lor, anevrismele arterei cerebrale medii sunt dificil de rezolvat prin embolizarea cu spire, [117,255,285,286] iar rezultatele intervenţiei chirurgicale pentru acestea sunt superioare comparativ cu cele pentru alte localizări. [286–289] Pe de altă parte, anevrismele circulaţiei posterioare sunt frecvent mai dificil de tratat chirurgical, [73] şi studiile observaţionale comparative au remarcat rezultate superioare ale embolizării în cazul acestor locaţii. [120,270] Anevrismele segmentului cavernos şi cele de la nivelul arterei carotide interne sunt, de asemenea, dificil de tratat chirurgical, dar pot fi tratate relativ uşor prin embolizare cu spire, [290] ambele metode de tratament determinând reducerea simptomelor de compresiune. [291] Dimensiunea crescută a anevrismului a fost asociată cu un risc crescut al complicaţiilor şi, de asemenea, cu o şansă mai mare de ocluzie incompletă. În meta-analiza realizată de Raaymakers şi colab. [73], riscul de dizabilitate şi mortalitate în cazul anevrismelor gigant (>25 mm diametru) a fost evidenţiat şi prin tehnici endovasculare. Aşa cum a fost descris mai sus, ocluzionarea completă a anevrismelor este mult mai puţin probabilă în cazul anevrismelor mari cu pedicul larg, embolizări repetate fiind necesare în cadrul perioadei de urmărire. [282,292–296] Anevrismele foarte mici, cum sunt cele cu diametru 5 mm şi raportul dintre acesta şi diametrul maxim al anevrismului cu valoare = 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv, sau 3. se aşteaptă alte pusee clinice cu alte localizări 1 puseu; semne clinice obiective pentru Diseminarea în timp, demonstrată prin: >= 2 leziuni 1. RM sau 2. Al doilea puseu

3.

4.

1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 leziune (prezentarea monosimptomatică; sd. izolat clinic)

Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin: 1. RM sau 2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv şi Diseminarea în timp, demonstrată prin: 1. RM sau 2. Al doilea puseu

5.

Progresie neurologică insidioasă sugestivă Progresie a bolii timp de 1 an (documentata retrospectiv sau pentru SM prospectiv) SI 2 din urmatoarele: a.RM pozitiv (9 leziuni T2 sau >=4 leziuni T2 şi PEV modificate) b.RM medular pozitiv (>=2 leziuni focale) c.LCR pozitiv

– se pot vizualiza leziunile intracorticale, prin utilizarea unui câmp magnetic mai puternic, – se poate analiza „substanţa albă aparent normală” şi „subsţantă cenuşie aparent normală” (evidenţa leziunilor oculte) prin tehnici speciale: – transfer de magnetizare, – imagini de difuzie – spectroscopie (necesare pentru a face diagnosticul diferential cu alte boli demielinizante de exemplu cu: encefalomielită acută diseminată, neuromielită optică) Criteriile revizuite Mc Donald pun accentul pe obiectivarea clinică a leziunilor şi oferă evidenţa diseminării în timp şi spaţiu. Criteriile utilizează examene paraclinice suportive, pentru a grăbi stabilirea diagnosticul şi pentru a elimina diagnostice falspozitive sau fals-negative. Ele pun accent asupra specificităţii şi mai puţin a sensibilităţii metodelor de diagnostic, precum şi a necesităţii de a elimina conceptul de: „cea mai bună explicaţie pentru

diagnostic pentru clinică”. Totodată, ele „liberalizează“ realizarea anumitor criterii paraclice (IRM şi LCR) considerate anterior absolut necesare. Diagnosticul diferenţial O serie de afecţiuni foarte diverse pretează adesea la confuzii cu SM. De aceea, etapa de diagnostic diferenţial este extrem de importantă. În acest sens trebuie luate în discuţie cel puţin următoarele tipuri de maladii: A. Boli considerate a fi variante ale SM • scleroză concentrică Balo • demielinizarea subpială diseminată • neuromielită optică • variantă Marburg a SM acute • SM pseudotumorală • leucoencefalopatia lacunară concentrică • scleroză mielinoclastică difuză (boala Schilder) B. Boli care seamănă clinic cu SM • alte boli inflamatoare (infecţioase şi noninfecţioase)

222

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

– encefalitele/encefalomielitele postinfecţioase (postvaccinale) – encefalomielită acută diseminată (ADEM) – leucoencefalită acută hemoragică – mielită acută transversă – infecţii spirochetale (neuroborelioza, sifilis) – infecţii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1) – infecţii cu virusuri herpetice – metastaze septice – infecţii cu Chlamydia pneumoniae – bruceloză – meningită cronică – boala Behçet – sarcoidoză – lupusul eritematos diseminat şi alte boli de colagen – sindromul antifosfolipidic – sindroame paraneoplazice • tulburări metabolice şi endocrine: – disfuncţii tiroidiene – deficitul de vitamină B12 – deficitul de vitamină E – deficitul de folaţi – homocisteinemia – mielinoliză osmotică (mielinoliză centrală pontină) • boli genetice şi neurodegenerative – leucodistrofiile (în particular adrenoleucodistrofia) – ataxiile primare – sindromul malformaţiilor cerebrovasculare – vasculopatia cerebroretiniană hereditară – bolile enzimatice lizozomale – bolile peroxizomale – boala Wilson – boala neuronului motor • boli neoplazice – limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazică) – metastazele din SNC – tumori cerebrale primare • anomalii structurale cranio-cerebrale şi ale coloanei vertebrale – chisturi arahnoidiene – arahnoidite – malformaţia Arnold Chiari – discopatiile vertebrale – siringomielia/siringobulbia • boli toxice – leucoencefalopatia postchimioterapie – leziuni de iradiere

– nevrita subacută mielo-optică (toxicitatea la clioquinol) – intoxicaţia cu tricloretilen C. Boli sau anomalii structurale ale căror modificări RMN seamănă cu cele din SM • leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP) • cele mai multe dintre bolile inflamatoare de mai sus şi leucodistrofiiile • boala de vase mici (cel mai adesea determinată de HTA cronică) cu diferitele ei forme anatomoclinice: lacunarism cerebral, boală Binswanger • embolii cerebrale multiple • migrenă • vasculite ale SNC • leucomalacia periventriculară • CADASIL • lărgirea spaţiilor Virchow-Robin (în afecţiunile de mai sus, în îmbătrânirea normală sau izolat) Criterii de improbabilitate a diagnosticului Prezenţa oricăruia dintre următoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM, dar îl face foarte improbabil şi impune investigaţii suplimentare de diagnostic diferenţial: 1. antecedente heredo-colaterale de suferinţă neurologică 2. debut la sub 15 sau peste 55 de ani 3. simptome şi semne sugestive pentru leziune unică a sistemului nervos 4. leziune spinală cu nivel clinic cert 5. sd. spinal pur (fără afectare supraspinală) 6. semne de afectare de neuron motor periferic 7. tablou clinic pur psihiatric 8. tablou clinic de hemiplegie 9. boală continuu progresivă de la debut 10. absenţa benzilor oligoclonale în LCR Clasificarea formelor de SM funcţie de evoluţia clinică Forma recurent-remisivă (SMRR) Se caracterizează prin pusee clinic certe, cu recuperare clinică completă sau incompletă (cu sechele). Unele pusee pot să nu aibă deloc recuperare clinică. Între pusee, deficitele neurologice se datorează acumulării sechelelor, fără progresie clinică. Recidivă (recurenţă, recăderea sau puseul): semne clinice noi sau reapariţia celor anterioare, cu durată de minim 24 de ore. Recidivele tipice se instalează de obicei în câteva zile, durează câteva

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

săptămâni/ luni şi apoi sunt urmate de remisiune. Dintre posibilele variante clinice menţionate mai sus, 3 tipuri de recăderi sunt aproape tipice în SM: nevrita optică, mielopatia (adesea manifestată doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior, la care se asociază în formele mai severe deficit motor de tip paraparetic, mai rar tetraparetic, cu tulburări de mers şi instabilitate) şi anomalii de trunchi cerebral. Remisunea: recuperarea completă sau parţială (cu deficite reziduale), dar caracterizată prin lipsă de progresie a semnelor clinice. După mai multe recăderi, cei mai mulţi pacienţi pot prezenta unele deficite reziduale, precum: reducere moderată a acuităţii vizuale la un ochi, diplopie, imperfecţiuni ale mişcărilor conjugate ale globilor oculari, prezenţa reflexelor patologice caracteristice sindromului piramidal, dificultăţi de mers, scăderea sensibilităţii proprioceptive la membrele inferioare (în particular cea vibratorie), disurie. Forma recurent-remisivă de SM (SMRR) este cea mai frecventă formă clinică (60-70% cazuri); ea apare mai frecvent la femei (F:B = 1,8) şi debutează cel mai adesea în jurul vârstei de 30 ani. Forma secundar progresivă (SMSP) Se caracterizează prin recuperare parţială după pusee şi progresie continuă întreruptă sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou. Reprezintă transformarea tipului recurent-remisiv, după în medie 10 ani de evoluţie. Unele caracteristici ale formelor de SMRR pot identifica riscul crescut al anumitor pacienţi de a evolua către o formă de SMSP: vârsta mai înaintată la debut (peste 35 ani) şi debutul cu determinări multiple (în special cu tulburări motorii şi sfincteriene); mai mult de două recăderi în primul an; creşterea frecvenţei recăderilor în ultimii ani de evoluţie a bolii; remisiune slabă după recăderi; atingerea unui scor EDSS > 3,5 la un moment dat al evoluţiei; scor EDSS > 3 după primii 3 ani de evoluţie; deficite moderate de tip piramidal; prezenţa unui mare număr de leziuni la examenul IRM. În sfârşit, s-a constatat că eticheta de SM benigna (pacienţi cu boala evoluând de peste 10 ani şi care au EDSS 2) este temporară de cele mai multe ori, deoarece 5070% din pacienţii consideraţi a aparţine acestei entităţi dezvoltă faza secundar progresivă. Forma primar progresivă (SMPP) Se caracterizează prin progresie continuă de la debut, ocazional cu faze de platou şi ameliorări minore, temporare. Acestă formă are distribuţie

223

relativ egală între sexe, debutează în jurul vârstei de 40 ani şi afectează mai frecvent şi mai sever, încă de la debut, măduva spinării. Forma progresivă cu recurenţe (SMPR) Caracterizată prin progresie continuă de la deut, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fără recuperare completă. Este de fapt o formă particulară în care poate evolua forma primar progresivă, dar importantă din punct de vedere terapeutic (v. mai jos). În funcţie de severitatea clinică, se mai descriu, că forme particulare de SM, o variantă malignă (formă rapid progresivă, cu invaliditate severă sau deces în timp relativ scurt de la debut) şi una benignă (mai mult o apreciere prognostică decât o formă clinică propriu-zisă, diagnosticată atunci când la peste 10 ani de la debut nu există agravare clinică sau nu s-a depăşit scorul EDSS de 3). După stabilirea diagnosticului pozitiv de scleroză multiplă şi a formei sale evolutive, astăzi este obligatoriu pentru orice medic neurolog, să facă evaluarea gradului de invaliditate a pacientului conform scorului EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale), această evaluare fiind necesară atât pentru aprecierea prognosticului evolutiv al pacientului, dar cel puţin în egală măsură pentru că reprezintă un criteriu important în stabilirea unei conduite terapeutice optime. Sindromul clinic izolat (“Clinically Isolated Syndrome”, CIS) Sindromul Clinic Izolat se defineste un prim episod neurologic care dureaza cel puţin 24 de ore, avind substrat inflamator/demielinizant la nivelul SNC. CIS poate fi monofocal (un singur semn sau symptom neurologic – ex. nevrită optică - datorat unei singure leziuni SNC) sau multifocal (mai multe semne sau simptome neurologice – ex. nevrită optică însoţită de hemipareză – datorate mai multor leziuni SNC) [9-11]. Pacienţii cu sindrom clinic izolat (CIS) pot dezvolta SM clinic definită (SMCD); majoritatea pacienţilor cu CIS evaluaţi prin RMN lunar au dezvoltat SM îndeplinind criteriile Mc Donald în următoarele 3 luni de la evaluarea iniţială. Forme clinice mai frecvente de CIS sunt: nevrită optică retrobulbară, mielita, oftalmoplegia internucleară, parapareza, simptome sensitive, diplopie, dizartrie, hemipareza, crize comitiale, semnul Lhermitte. Studii clinice au arătat că pacienţii cu CIS se prezintă

224

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

cu nevrită optică în 21% dintre cazuri, semne de tracturi lungi în 46% dintre cazuri, 10% cu semne de trunchi şi 23% cu afectare multifocală. Pacienţii cu CIS manifestat că nevrita optică rerobulbară sau mielită transversă au un risc specific (ca forme de CIS) de a evolua spre SMCD în funcţie de elementele de context clinic şi demografic specifice pacientului respectiv. Astfel, risc crescut de evoluţie spre SMCD pentru nevrita optică vor avea adulţii tineri, femeile, cei cu nevrita optică unilaterală, durere oculară şi papila optică normală, în timp ce nevrita optică apărută la copii, bărbaţi, localizată bilateral, nedureroasă şi însoţită de edem papilar va avea un risc mai mic de evoluţie spre SMCD. În ceea ce priveşte mielita transversă, risc crescut de conersie spre SMCD vor avea pacienţii cu mielita transversa incomplete, simptome asimetrice şi leziune spinală mai mică şi fără edem, iar risc scăzut pacienţii cu mielita transversă completă, simptome simetrice, multisegmentară şi însoţită de edem. Elementul important de apreciere a riscului de conversie spre SMCD în cazul unui CIS este aspectul IRM. În cazul nevritei optice, normalitatea RMN se asociază cu un risc de a face SMCD de 22%, în timp ce prezenta semnelor RMN creşte riscul la 56%. CIS însoţit de semne RMN sugestive pentru SM fac 83% SMDC la 10 ani, în timp ce CIS fără modificări RMN sugestive de SM doar 11% SMDC la 10 ani. Diagnosticul diferenţial al CIS Ocazional CIS, avand chiar şi modificări RMN asemănătoare celor din SM, poate fi manifestarea de debut a altor boli: LES, sd. de anticorpi antifosfolipidici (APS), sindromul Sjogren etc. De aceea se impun pentru diagnosticul diferenţial teste serologice specifice (ANA, C3, C4, anticorpi antifosfolipidici – deşi nici acestea nu sunt discriminative deoarece pozitivitatea unora dintre ele (ANA) este întâlnită şi în SM) sau ex. LCR imunologice (benzile oligoclonale în l. c.r. ± expansiunea intratecală clonală a limfocitelor B). Pentru diferenţiere se recomandă urmărire clinică şi radiologică conform criteriilor de diseminare în timp şi spaţiu revizuite şi elucidarea prin examene specifice clinice şi paraclinice a altor manifestări care ar sugera diagnostice alternative. Privind diseminarea în timp şi spaţiu IRM, au fost propuse noi criterii (Swanton, 2007) care simplifica DIS (prezenta a ≥1 leziune T2 în 2 regiuni – periventricular, juxtacortical, infratentorial, spinal)

şi cresc flexibilitatea precizării DIT (presupun apariţia unei singure noi leziuni T2, fără necesitatea prizei de Gd, faţă de RMN baseline realizat oricind faţă de CIS, dar ele necesită a fi validate pe termen lung înainte de a fi adoptate. Tratamentul precoce al SM iniţiat în stadiul de CIS are că şi scop scăderea activităţii inflamatorii şi reducerea afectării axonale – prezenţa frecvent încă din stadiile timpurii ale bolii. Tratamentul imunomodulator în stadiul de CIS se iniţiază (după demonstrarea diseminării sub-clinice RMN şi eventual a profilului oligoclonalal IgG în LCR, acestea în ABSENTA altor afecţiuni ce ar putea fi responsabile de tabloul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis Consortium Group (2004, 2008) de iniţiere a terapiei imunomodulatoare în stadiul de CIS: simptome clinice cu impact funcţional care nu regresează suficient după două luni de la tratamentul cu corticoizi; încărcatură lezională (IRM cerebral) cu mai mult de 6 leziuni; noi leziuni inflamatorii RMN (priza de Gd sau creştere număr leziuni T2) demonstrată cu ajutorul unei noi examinări RMN peste şase luni de la CIS [22,23]. În prezent există mai multe studii de faza III care au demonstrat eficacitatea tratamentului imunomodulator în a scădea rata de conversie a CIS la SM CD: CHAMPS (Avonex), BENEFIT (Betaferon, Betaseron), PRECISE (Copaxone), ETOMS (Rebif). Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacienţii cu CIS sunt listate mai jos (in functie de stadiul înregistrării). În ceea ce priveşte reevaluarea periodică a pacienţilor cu CIS, conform Ghidului Platformei Europene pentru SM (EMSP), există recomandarea facultativă că CIS să beneficieze de supraveghere clinică şi imagistică mai frecventă că SM CD, aceasta având că scop determinarea cât mai precoce a elementelor ce ar semnala conversia CIS la SM [24]. Neuromielita Optică (boala Devic) Dintre afecţiunile considerate până de curând variante de scleroza multiplă neuromielită optică (NMO, boala Devic) constituie o entitate aparte [12]. Odată cu progresele în domeniul imunologic şi histo-patologic s-au definit noi criterii de diagnostic. Este o afecţiune rară, inflamatorie demielinizanta, idiopatică, cu mecanism autoimun, caracterizată prin nevrita optică bilaterală şi dezvoltarea subsecventa a mielitei transverse într-un interval de câteva zile sau săptămâni. Raportul femei: bărbaţi (9:1)

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

este mai crescut comparativ cu cel din scleroza multipla (2:1). Boala Devic poate fi monofazică, adică având un singur episod urmat de remisiune permanentă. Cercetările au dovedit însă că mai mult de 85% dintre cazurile de neuromielita optică (NMO) au o evoluţie cu recăderi, exprimată prin atacuri recurente de nevrită optică sau de mielita transversă. Acestea survin în aproximativ 55% dintre cazuri în primul an şi în 90% în primii 5 ani. Evoluţia secundar progresivă este neobişnuită. Aspectul RM al măduvei spinării reprezintă cea mai importantă metodă de a stabili diagnosticul de NMO: la debutul mielitei acute examenul RM releva o leziune hiperintensă T2 ce se extinde de-a lungul a mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil că pacientul are o boală ce aparţine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocupa aproape toată aria transversă a măduvei, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (până la 15 segmente), cu edem al măduvei şi poate capta Gd, variabil. Antigenul ţintă în NMO este canalul de apa aquaporina-4, iar markerul specific al bolii este prezentă anticorpilor IgG împotriva canalului de apă AQ4, marker ce este 73% sensibil şi 90% specific pentru diagnosticul definit de NMO. Prezenţa anticorpilor IgG antiAQ4 are rol atât în confirmarea diagnosticului de NMO cât şi în aprecierea prognosticului, prezenţa lor fiind un indiciu pentru posibile recăderi. Criteriile revizuite de diagnostic (Clinica Mayo, 2006) impun prezenţa a 2 criterii absolute şi a cel puţin 2 din cele 3 criterii suportive [12]: Criterii absolute: 1. nevrita optică; 2. mielita transversă. Criterii suportive: 1. leziune spinală contigua cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale, vizibilă la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu îndeplineşte criteriile pentru scleroza multiplă; 3. test pozitiv al anticorpilor împotriva AQP-4. Aceste criterii sunt 99% sensibile şi 90% specifice în a diferenţia NMO de SM ce debutează cu nevrită optică sau sindrom mielitic. În 2008, la WCTRIMS (Montreal) a fost propus că nou criteriu absolut excluderea unei afecţiuni imunologice (ex. LES, Sd Sjogren, sindromul de anticorpi antifosfolipidici) care ar putea explica clinică şi imagistică. Acest criteriu NU exclude asocierea, rară, a celor două entităţi (NMO şi boala autoimună). Susţinerea acestei asocieri necesită însă documentare susţinută.

225

Odată cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici NMO-IgG, spectrul tulburărilor reunite sub denumirea de boală Devic s-a extins. În prezent, se descriu următoarele forme clinice: 1. Boala Devic standard (completă) care respectă toate criteriile de diagnostic: prezenţa simultană sau afectarea consecutivă a nervilor optici a măduvei spinării cu status pozitiv al anticorpilor împotriva canalului de apă AQP-4, iar în absenţa anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice şi radiologice pentru a stabili diagnosticul; 2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrită optică sau mielită acută transversă cu status pozitiv al anticorpilor împotriva canalului de apă AQP-4; 3. Nevrita optică sau mielita acută asociată cu boli sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogreen, sindrom de anticorpi antifosfolipidici, s.a); 4. Nevrita optică sau mielita asociată cu leziuni specifice în anumite zone ale substanţei cerebrale – cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral. TRATAMENT Deoarece, în pofida volumului enorm de cercetări făcut în ultimii 10-15 ani cu scopul de a elucida etiologia SM, cunoştinţele noastre actuale sunt încă destul de departe de a preciza o cauză a acestei maladii, nu există încă un tratament etiologic care să determine vindecarea afecţiunii. Cunoaşterea lanţului complex de evenimente patogenice, în continuă dezvoltare, a putut însă să stea la baza dezvoltării unor posibilităţi terapeutice care, în anumite condiţii (formă evolutivă, momentul introducerii terapiei), cresc şansele unei bune părţi dintre pacienţi de a li se modifica evoluţia naturală a bolii, în sensul alungirii distanţei dintre recăderi, a scurtării duratei şi diminuării severităţii puseului, a reducerii acumulării de leziuni cerebrale (obiectivată imagistic prin IRM), întârzierii virajului spre formă secundar progresivă a SMRR şi uneori a încetinirii invalidării neurologice (v. mai jos). În prezent, posibilităţile terapeutice pe care le avem la dispoziţie se pot grupa în următoarele categorii [14-18, 22-24]: A. Tratamente care modifică evoluţia bolii A.1. Imunomodulator A.2. Imunosupresor

226

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Tabelul 2. Nivele de Recomandare în funcţie de tipul de studiu clinic, modificat după (14) Nivel de Recomandare: A – stabilit că efectiv/inefectiv/nociv – în funcţie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 1 studiu Clasa I sau 2 studii concludente Clasa II) B – probabil că efectiv/inefectiv/nociv – în funcşie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 1 studiu de Clasa II sau 3 studii Clasa III concludente) C – posibil că efectiv/inefectiv/nociv – în funcţie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 2 studii concludente Clasa III) U – nedovedit (dovezi insuficiente sau neconcludente) Încadrarea tipurilor de studii în Clase: Clasa I – studiu clinic prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare „mascată” a parametrilor de evoluţie, în o populaţie reprezentativă. Necesită: a. Definirea clară a parametrilor urmăriţi de evaluare a evoluţiei (“primary outcome”); b. definirea clară a criteriilor de includere/excludere; c. numărul de pacienţi „dropouts” sau „crossover” să fie suficient de mic pentru a avea un impact de influenţă (bias) potenţial minim asupra rezultatelor; d. caracteristicile la baseline sunt echivalente între diferitele grupuri de tratament, sau prin ajustarea statistică a diferenţelor. Clasa II: Studiu prospectiv de cohortă în o populaţie reprezentativă, cu evaluare „mascată” a parametrilor de evoluţie, care îndeplineşte criteriile a-d de mai sus, SAU studiu clinic randomizat în o populaţie reprezentativă căruia îi lipseşte unul dintre criteriile a-d. Clasa III: oricare alt studiu controlat (incluzând studii de istorie naturală bine definită ale populaţiei martor, sau pacienţii că fiind propriul grup control) în o populaţie reprezentativă, în care evaluarea evoluţiei este independenţa de tratamentul pacientului. Clasa IV: studii necontrolate, serii de cazuri, prezentări de cazuri, sau opinia experţilor.

B. Tratamentul puseului C. Tratamentul simptomatic şi recuperator Recomandările de tratament se bazează pe datele curente de eficacitate provenind din studii clinice, acestea stând la baza înregistrării de către diferitele autorităţi medicale a diferitelor produse. Aceste date se clasifică în „Nivele de evidenţă” în funcţie de tipologia şi complexitatea metodologică a studiului clinic (Tabel 2). A. Tratamente care modifică evoluţia bolii În prezent, pe plan internaţional sunt acceptate că fiind medicamente care modifică evoluţia bolii următoarele: a. imunomodulatoare: – interferonul beta 1a (REBIF), cu administrare s.c. 3 doze pe săptămână – interferonul beta 1a (AVONEX), cu administrare i.m. 1 doză pe săptămână – interferonul beta 1b (BETAFERON), cu administrare s.c. 1 doză la 2 zile – glatiramerul acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. câte 1 doză în fiecare zi b. anticorpi monoclonali: – natalizumab (TYSABRI) cu administrare în piv, 1 cura la 4 saptamani c. imunosupresoare: – mitoxantrona (Novantrone)

Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite în tratamentul sclerozei multiple în situaţii particulare (v. mai jos) nu sunt încadrate şi înregistrate de către autorităţile naţionale şi internaţionale, în concordanţă cu rezultatele studiilor clinice desfăşurate până în prezent, că agenţi care modifică evoluţia bolii. Datorită proprietăţilor complexe, care privesc atât beneficiile terapeutice cât şi reacţiile secundare şi limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus, experţii în domeniu au stabilit o serie de principii care să ghideze folosirea lor, adoptate în forme specifice de unele societăţi naţionale de scleroză multiplă precum cele din SUA (NMSS), Canada, Austria, Germania, Elveţia, care sunt formulate după cum urmează (adaptate de Societatea de Neurologie din România la particularităţile ţării noastre): • evaluarea diagnostică şi stabilirea indicaţiilor terapeutice trebuie făcută numai de către medici neurologi cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu scleroză multiplă (de preferat în centre medicale specializate, acolo unde acestea există!); • iniţierea terapiei cu un imunomodulator este recomandată cât mai curând după stabilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor McDonald de scleroză multiplă având evoluţie

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

•

• •

• •

•

•

•

•

cu recurenţe, şi poate fi luată în discuţie la pacienţi selectionaţi după criterii suplimentare (v. mai jos) – pacienţii care au suferit un prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroză multiplă; accesul pacienţilor nu trebuie limitat de frecvenţa recăderilor, vârstă şi nivel de disabilitatate (însă în limitele pentru care sunt înregistrate de către autorităţile naţionale indicaţiile şi contraindicaţiile fiecărui tip de medicament); pacientul trebuie să fie de acord cu supravegherea medicală pe termen lung; pacientului trebuie să i se explice în detaliu avantajele, dar şi limitele şi riscurile unui astfel de tratament; medicul curant trebuie să monitorizeze posibilele reacţii adverse; toate preparatele medicamentoase demonstrate că fiind modificatoare ale evoluţiei bolii trebuie să fie accesibile, astfel încât decizia de a folosi unul sau altul dintre medicamente să se facă strict individualizat pe criterii medicale; există unele studii clinice care au demonstrat că pentru unele dintre aceste medicamente există un efect doză/beneficiu statistic semnificativ, ceea ce însă nu exclude individualizarea tratamentului; tratamentul nu trebuie oprit atâta timp cât asiguratorul evaluează că poate acoperi cheltuielile legate de tratament; terapia trebuie continuată timp îndelungat, nedefinit, cu excepţia următoarelor circumstanţe (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a activităţii bolii că înainte de tratament): – apare o lipsă clară a beneficiului terapeutic, – apar efecte secundare intolerabile, – date noi pun în evidenţă alte raţiuni de încetare a tratamentului, – devin accesibile forme terapeutice mai bune; se recomandă că toate aceste forme terapeutice să fie incluse în programe terapeutice acoperite financiar de un terţ (sistem de asigurări de sănătate), astfel încât medicul şi pacientul să determine împreună, pe o bază individuală, medicaţia cea mai adecvată; trecerea de la un medicament la altul este permisă şi trebuie să fie posibilă dacă există o raţiune medicală pentru a o face (v. mai sus);

227

• terapia imunosupresoare cu mitoxantronă poate fi luată în discuţie doar la pacienţi selectaţi riguros, care fac o formă de boală agresivă cu recăderi cu evoluţie netă spre agravare sau la cei care nu răspund la imunomodulatoare; • cele mai multe condiţii medicale concurente nu contraindică folosirea medicamentelor imunomodulatoare; • nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este aprobată pentru a fi folosită de către femei care doresc o sarcină, sunt însărcinate sau alăptează. A.1. Tratamentul imunomodulator 1. Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator: diagnostic de certitudine de SM, formă recurent-remisivă sau formă secundar progresivă (această din urmă formă având indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate mai sus); sindrom clinic izolat (CIS) (acesta are indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate). Studii recente au demonstrat faptul că initierea cât mai rapida a terapiei imunomodulatoare (in stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt şi lung [9-11,23]. 2. Contraindicaţii ale tratamentului imunomodulator: • lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM • SM formă primar-progresivă • tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă (pentru interferon) • sarcină în evoluţie • alte afecţiuni: afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii • intoleranţă la unul dintre medicamentele imunomodulatoare Esecul terapeutic din punct de vedere clinic la o forma de tratament imunomodulator a fost initial definit că 2 sau 3 recăderi în 6 luni sau cel puţin 4 recăderi într-un an. Puseele singure sunt insa un criteriu mai puţin specific, pierderea unui punct EDSS la 6 luni avind o specificitate mai mare pentru lipsa de răspuns la tratament. Interferonul-Beta Indicaţii: 1. formă recurent-remisivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice): (Nivel de Recomandare A) [14]

228

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

2. formă secundar progresivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice) doar pentru interferonul beta 1b, iar în cazul interferonului beta 1a cu administrare s.c. de 3 ori pe săptămâna, doar în cazul formei de SMSP cu recăderi (Nivel de Recomandare A); în formă fără recidive, eficacitatea interferonului-beta este incertă (Nivel de Recomandare U) [14] 3. sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti în SM certa (indicaţie înregistrată în prezent pentru Avonex, Betaferon şi Copaxone – Nivel de Recomandare A; pentru Rebif există în derulare studii clinice avansate pentru această indicaţie) [23,25]. Efecte: 1. scade frecvenţa puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) [14]; 2. scade severitatea bolii (apreciată că „încărcare“ de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) [14]; 3. încetineşte rata de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare B) [14]. Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacienţi cu boală la debut sau la cei cu pusee frecvente. Preparate, doze şi cale de administrare: Interferon beta-1b (Betaferon, Betaseron): • studiile clinice au demonstrat eficienţa să clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,5 şi pentru SMSP cu scor EDSS ≤ 6,5 • 25 mcg (8 milioane UI) subcutan o dată la 2 zile • este înregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani Interferon beta-1a (Avonex) • studiile clinice au demonstrat eficienţa să clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0 • 30 mcg (6 milioane UI) intramuscular o dată pe săptămână • este înregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani Interferon beta-1a (Rebif) • studiile clinice au demonstrat eficienţa să clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0 • 44 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână (se recomandă că începerea tratamentului să se facă în prima lună cu 22 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână, pentru a minimiza efectele secundare inerente iniţial)

• este înregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani Calea de administrare nu influenţează fundamental eficacitatea tratamentului, dar poate influenţa profilul reacţiilor adverse (Nivel de Recomandare B) [14]; în schimb, există rezultate din mai multe studii clinice care demonstrează existenţa unei relaţii doză/efect şi mai ales o creştere a eficacităţii în relaţie cu frecvenţa dozelor, ceea ce pare să favorizeze administrarea unor doze mai mari şi mai frecvente (Nivel de Recomandare B) [14,19]. Aceste consideraţii sunt însă orientative şi nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a căror eficacitate clinică faţă de placebo a fost dovedită prin studii clinice (toate cele 3 medicamente au evidenţe de tip I A în acest sens), în cele din urmă criteriul fundamental în conduita terapeutică fiind individualizarea tratamentului în cadrul indicaţiilor admise şi înregistrate la Agenţia Naţională a Medicamentului, în funcţie în primul rând de eficacitatea sa; trebuie avute în vedere şi intensitatea reacţiilor secundare şi complianţa pacientului. Apariţia anticorpilor la interferon beta este mai frecventă cu folosirea interferonului tip 1b decât cu tipul 1a, şi la doze mai mari (ceea ce de fapt din punct de vedere biologic este de aşteptat), dar semnificaţia lor clinică este incertă deoarece studiile au demonstrat că, în timp, nivelul titrului seric de anticorpi are tendinţ a să scadă, chiar semnificativ pe măsură ce tratamentul continuă să se desfăşoare neschimbat şi că medicamentele care sunt mai eficiente clinic au şi imunogenitate mai mare, neexistând o relaţie statistică absoluta între prezenţa anticorpilor şi eficacitatea clinică (criteriul major care de fapt primează în modul de realizare a tratamentului). Evaluarea nivelului de anticorpi este justificată a fi luată în discuţie doar în cazuri individuale particulare în care la un moment dat se constată o scădere obiectivă a eficacităţii clinice a unei anumite forme de interferon beta. În alte condiţii, recomandarea actuală a experţilor în domeniu este că nu se justifică titrarea de rutină, sistematică, a anticorpilor la interferonul beta, indiferent de tipul său, ceea ce constituie şi recomandarea Societatii de Neurologie din România (la fel că şi în recomandarile actuale ale American Academy of Neurology). Privind anticorpii neutralizanti ai interferonului beta, Ghidul EFNS (al carui punct de vedere nu este

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

şi al actualului Ghid al Societăţii de Neurologie din România, deoarece presupune costuri mari nejustificate de certitudinea semnificaţiei clinice şi nici de modul în care aceste rezultate pot influenţa decizia terapeutică) are următoarele recomandări: 1. trebuie realizat screening pentru anticorpi ce se leagă de IFN beta (biding antibodies BABs) anterior dozării anticorpilor neutralizanţi (neutralizing antibodies NABs) (recomandare de nivel A); 2. Măsurarea BABs şi a NABs trebuiesc făcute în laboratoare speciale (recomandare de nivel A); 3. Testarea pentru NABs trebuie efectuată în primele 24 luni de terapie cu IFN beta (recomandare de nivel A); 4. dacă sunt detectaţi NABs atunci dozarea lor trebuie repetată după 3-6 luni (recomandare de nivel A); 5. Terapia cu IFN-beta trebuie întreruptă la cei cu titruri crescute de NABs, mai ales dacă se menţin la o nouă dozare (recomandare de nivel A), dacă eficienţa medicamentului a scăzut semnificativ faţă de răspunsul terapeutic iniţial [26] Glatiramer acetat Studiile clinice au demonstrat eficienţa să clinică pentru SMRR cu scor EDSS de 0-5,0. Are ca efecte: 1. scăderea frecvenţei puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) [14] 2. scăderea severităţii bolii (apreciată că „încărcare“ de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) [14] 3. încetinirea ratei de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare C) [14] Spre deosebire de interferonul beta, glatiramerul acetat poate fi folosit la pacienţii cu depresie deoarece nu induce, de regulă, o astfel de reacţie secundară. Dacă însă, la un moment dat în cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reacţii urticariene extinse se recomandă oprirea glatiramerului acetat şi înlocuirea cu un alt imunomodulator (inclusiv o formă de interferon beta). Nu există dovezi certe asupra eficacităţii sale în formele progresive de SM. Preparatul Copaxone se administrează în doze de 20 mg zilnic, subcutan. Imunoglobulinele g administrate intravenos reprezintă o altă formă de tratament imunomodulator, neînregistrată oficial de nici o autoritate naţională sau internaţională în domeniul terapeuticii că modificatoare a evoluţiei bolii; de aceea pot fi indicate la pacienţi doar în situaţii particulare, cu asumarea de către medicul curant a responsabilităţii indicaţiei,

229

posibil justificată când nici una dintre formele de tratament imunomodulator aprobate şi înregistrate că atare de către autoritatea naţională (ANM şi MS) nu poate fi folosită din motive medicale obiective. În particular, această terapie poate scădea riscul recidivelor în primele 3-6 luni postpartum (perioada de risc crescut) în forma SMRR (scad frecvenţa puseelor şi numărul leziunilor ce captează gadolinium la IRM) (Nivel de Recomandare C) (14); există de asemenea rezultate ale unor studii care, în situaţii particulare, ar putea justifica utilizarea lor în forma secundar progresivă (beneficii mici în ameliorarea tabloului clinic şi scăderea progresiei bolii comparativ cu placebo) (Nivel de Recomandare C) [14]. Urmărirea evoluţiei sub tratament a pacienţilor cu SM aflaţi sub o formă de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin: • examen clinic o dată la 3 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) • evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) • evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice • examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci când există argumente medicale care să justifice indicaţia). Eşecul tratamentului imunomodulator [27] (v. definiţia de mai sus a eşecului terapeutic), progresia continuă a bolii sau reacţii adverse severe – în aceste condiţii se iau în considerare: – întreruperea tratamentului imunomodulator – schimbarea medicamentului imunomodulator – asocierea altor medicamente simptomatice – asocierea corticoterapiei de scurtă durată – administrarea unui medicament imunosupresor. Natalizumab (Tysabri) este un anticorp monoclonal umanizat dirijat împortiva α4-integrinei, un component al antigenului leucocitar VLA-4. Natalizumab-ul acţionează blocând pătrunderea celulelor imune în parenchimul SNC [20-23]. Aprobat în tratamentul SM în Comunitatea Europeana din iulie 2006, natalizumab-ul reduce activitatea bolii măsurată atât clinic (frecvenţa puseelor) cât şi radiologic (leziunile care fixează Gd sau leziunile T2 noi) (Nivel de Recomandare A) [20-24]. Natalizumab-ul amelioreaza parametrii de măsura a dizabilitaţii (progresia EDSS şi incarcatura lezionala IRM (hiperintensitati T2 şi hipointensităţi T1) (Nivel de Recomandare A) [20].

230

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Natalizumabul este inregistrat că monoterapie în SM recurent remitentă – forma foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi având vârsta de cel puţin 18 ani: – pacienţi cu SM recurent remitentă cu 2 sau mai multe pusee producind dizabilitate pe parcursul unui an, şi una sau mai multe leziuni captante de gadolinium sau o creştere semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu o examinare IRM anterioară. – pacienţi cu activitate a bolii importantă deşi se află sub tratament imunomodulator: cel puţin un puseu în ultimile 12 luni sub tratament şi cel puţin 9 leziuni hiperintense T2 la IRM cerebrală sau cel puţin o leziune gadolinofilă (răspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatiramer acetat). Nu este clarificat efectul natalizumab în SM-SP (nivel U), şi de aceea nu este recomandat a fi utilizat în această formă [20]. Natalizumab-ul se administrează prin perfuzie i.v. o dată pe lună, într-un centru medical specializat în tratamentul SM. În cazuri rare (risc 1/1000 persoane tratate un timp mediu de 17.9 luni) există riscul că la pacienţii trataţi cu natalizumab să apara leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP) [20,21,24]. Această afecţiune datorată infecţiei cu virusul JC apare de obicei pe parcursul tratamentului, după ce mai multe perfuzii lunare au fost realizate. De aceea, pacienţii trataţi cu natalizumab necesita evaluare în centru specializat, periodic sau pentru orice agravare sub tratament. Având în vedere riscul de infecţii cu oportunisti, inclusiv cu virusul JC, experţii recomandă un număr de măsuri care să scadă acest risc [34, 35]. Acestea cuprind trei directii, care vor fi detaliate mai jos: 1. selectarea corecta a pacientului; 2. teste pre-tratament; 3. perioada de „washout” după terapiile imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare [34, 35]. 1. Astfel, în afara criteriilor de selectie pentru tratament care ţin de activitatea bolii enumerate mai sus, pacientul selectat pentru tratament trebuie să fie imunocompetent, cu o hemo-leucogramă normală, iar prezenţa infecţiilor trebuie exclusă. Prezenta datelor anamnestice de malignităţi hematologice sau infecţie HIV contraindică tratamentul cu natalizumab. Pacientul trebuie informat cu privire la riscurile şi

beneficiile tratamentului cu natalizumab, inclusiv asupra riscului de infecţii cu oportunişti. 2. Înainte de începerea tratamentului, trebuie revazute criteriile diagnostice pentru SM şi trebuie realizat un examen IRM. Acesta are că şi scop obţinerea unei examinări de referinţă înainte începerii tratamentului, cât mai ales excluderea altor entităţi ce ar putea fi responsabile de „leziuni atipice” cerebrale şi ar putea mima SM. În general, examenul hematologic sanguin standard este suficient înaintea iniţierii tratamentului, însă în cazuri selectate pot fi realizate şi dozari ale limfocitelor CD4 şi CD8. 3. dacă pacientul a fost anterior tratat cu IFN-β sau glatiramer acetat, natalizumab-ul poate fi administrat numai după un interval liber de 14 zile de la aceste tratamente. Dacă pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare, intervalul de timp liber de tratament până la prima administrare de natalizumab trebuie să fie 3 luni (pentru imunosupresoarele echivalente cu azatioprina) şi de 6 luni după tratamentul cu mitoxantronă sau ciclofosfamidă. Odată ce tratamentul cu natalizumab a fost iniţiat, pacienţii trebuie reevaluaţi periodic, în principiu o dată la 3 luni interval, în cadrul centrului specializat în diagnosticul şi tratamentul SM. În cadrul evaluării clinice, o atenţie specială trebuie acordată funcţiilor cognitive şi neuropsihologice: prezenţa unor simptome că afazia, apraxia, cecitatea corticală trebuie să reprezinte elemente clinice de alarmă privind posibila existenţă a LEMP. În cazul în care aceasta este suspectată pe baze clinice sau radiologice, tratamentul cu natalizumab necesită a fi întrerupt şi o evaluare imagistică (IRM) şi biologică (puncţie lombară pentru investigarea prin realizarea PCR de ADN viral a eventualei infecţii cu virusul JC în LCR). Dacă, în pofida suspiciunii ferme de LEMP, examenul PCR este negativ, biopsia cerebrală trebuie luată în discuţie. Dacă, pe parcursul tratamentului cu natalizumab, pacientul prezintă o agravare clinică, trebuie clarificat de către specialistul neurolog dacă aceasta este compatibilă cu un puseu. În cazul în care este vorba de puseu în cadrul SM, acesta va fi tratat cu corticoizi iv că un puseu obişnuit în cadrul bolii cunoscute (SM). Deoarece există dată recente care sugerează, în cazuri rare, o posibilitate a apariţiei puseului inflamator

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

la începerea tratamentului cu natalizumab, se recomandă că pacientul ce va fi tratat cu natalizumab să se afle în afara unei recăderi la debutul acestui tratament [28]. Astfel, dacă pacientul candidat la tratamentul cu natalizumab a prezentat recent recadere în cadrul SM, este recomandat că aceasta să fie tratată conform protocolului de tratament al puseului (corticoizi iv) înainte de începerea tratamentului cu natalizumab [29]. La 6% dintre pacienţii trataţi cu natalizumab pot apărea anticorpi neutralizanţi, iar titrul acestora poate persista [21]. Prezenţa acestor anticorpi s-ar asocia cu o eficacitate mai mică a tratamentului şi cu apariţia reacţiilor adverse legate de perfuzie. În contextul actual logistic al ţării noastre, recomandarea prezentului ghid este aceea de a realiza teste pentru anticorpii neutralizanţi pentru natalizumab numai în cazul în care exista o eficacitate scăzută a tratamentului (recăderi ale bolii la pacientul tratat). De la înregistrarea sa, noi date privind eficacitatea şi profilul de siguranţă completează în mod constant aspectele privind raportul risc-beneficiu pentru natalizumab [20]. Există, în prezent, în curs mai multe programe de farmacovigilenta şi de management al profilului de risc în Comunitatea Europeană şi SUA, care contribuie la completarea datelor privind acest medicament. Medicii implicaţi în prescrierea tratamentului cu natalizumab trebuie să revadă periodic noile date de farmacovigilenţă şi monitorizare clinico-farmacologică pentru această terapie [24]. Aceste studii de urmărire de mare anvergură vor clarifica în viitor: – incidenţă, factorii de risc şi metodele de diagnostic precoce ale LEMP la pacienţii trataţi cu natalizumab în monoterapie; – stabilirea unor predictori ai răspunsului terapeutic la natalizumab; – stabilirea perioadei optime şi necesare de tratament; – evaluarea terapiilor adaptate după oprirea tratamentului cu natalizumab (din motive de intoleranţă sau lipsă de răspuns); – evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent înainte şi în timpul terapiei cu natalizumab; – relaţia răspunsului la tratament cu prezenţa anticorpilor neutralizanţi, frecvenţa şi efectele lor clinice, validarea unor metode de testare pentru

231

aceştia. Nu există în prezent modalitatea de a prezice care dintre pacienţii trataţi cu natalizumab se află la risc pentru a dezvolta LEMP, în afara celor cu un grad de imunodepresie. De asemenea, în lipsa unor teste care ar determina apariţia LEMP în stadii incipiente, vigilenţa clinică este elementul recomandat pentru a diferenţia simptomatologia aparţinând LEMP de cea în cadrul SM [30-35]. Testarea de rutină pentru ADN viral JC în lichidul cefalorahidian al pacienţilor cu SM nu se justifică [30-32]. Testarea PCR pentru ADN viral JC este considerată a avea o specificitate apropiată de 100%, însă o sensibilitate de doar 60-80%; de aceea, în cazul în care LEMP este suspectată pe baze clinice şi radiologice şi primul PCR de ADN viral este negativ, se recomandă repetarea acestuia în evoluţie. Uneori, PCR pentru virusul JC poate fi pozitiv în LCR-ul pacienţilor cu SM în absenţa LEMP, de aceea diagnosticul de LEMP nu poate fi precizat decât prin coroborarea criteriilor clinice, radiologice şi biologice [32]. Tratamentul LEMP implică folosirea plasmaferezei pentru eliminarea natalizumabului (metodă care ar putea duce şi la eliminarea anticorpilor antivirali scăzând astfel reacţia imună la prezenţa virusului; totuşi, în cazurile raportate prezenţa anticorpilor anti-virus JC în titru mare nu este protectivă împotriva infecţiei); recunoaşterea şi tratamentul cu corticoizi al sindromului de reconstituiţie imună, dacă el există (complicaţie care poate apărea la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul imunodeprimat); tratamentul cu corticoizi iv şi imunoglobuline iv. [33]. Acestea trebuie realizate numai sub supraveghere în centru specializat. A.2. Tratamentul imunosupresor Indicaţii: în forma secundar progresivă a SM sau în cazul eşecului tratamentului imunomodulator. Mitoxantrona este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat oficial de către FDA în SUA (şi de către alte autorităţi naţionale) că modificator al evoluţiei SM; acest imunosupresor scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinică şi ameliorează aspectul RMN al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi SM progresiv-recurentă (Nivel de Recomandare B), dar cu riscul reacţiilor adverse importante

232

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

hematologice şi al cardiotoxicităţii severe. În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologică sunt riguros realizate, mitoxantrona este un medicament bine tolerat. Doza este de 12 mg/m2 suprafaţă corporală, intravenos o dată la 3 luni, cu o doză maximă cumulativă de 140 mg/m2, sub monitorizarea atentă (începând din perioada pre-tratament pentru stabilirea indicaţiei!) a funcţiei cardiace, hemogramei şi funcţiei hepatice (în total 8-12 doze în 2-3 ani) [24]. Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat până în prezent prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluţiei SM. De aceea, ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului. Azatioprina în doze de 100-200 mg/zi scade modest rata recurenţelor SM, fără a influenţa semnificativ progresiă bolii (Nivel de Recomandare C) [14]. Nu se recomandă utilizarea ei de rutină în această boală, fiind un medicament de linia a doua. Este utilizat şi că medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă că această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II. Metotrexatul în administrare orală în doze cuprinse între 7,5 şi 20 mg o dată pe săptămână ar putea influenţa favorabil evoluţia bolii în formele progresive de SM (ameliorează modest afectarea la nivelul membrelor superioare la pacienţii care folosesc căruciorul, fără a influenţa totuşi scorul EDSS sau leziunile vizibile în secvenţa T2 a examinării IRM) (Nivel de Recomandare C) [14]. Este utilizat adesea că medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă că această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II. Ciclofosfamida în administrare i.v. ar putea fi utilă la pacienţi tineri cu forme active progresive de SM, în puls-terapie repetată lunar (perfuzie unică cu 800 mg/m2 sau mai mult, până la o scădere controlabilă a numărului total de leucocite). Problema majoră a unei astfel de terapii este profilul de siguranţă, la fiecare administrare apărând greaţă, anorexie, căderea părului; pe termen lung, riscul major este metaplazia şi eventual apariţia neoplaziilor de mucoasă vezicală. Administrarea orală a ciclofosfamidei nu este recomandată deoarece pe termen

lung este grevată de un risc crescut de apariţie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a observat până în prezent la pacienţii trataţi pe cale i.v. De asemenea, există frecvent o afectare a funcţiei testiculare şi ovariene (inducţia la femeile tinere a menopauzei precoce). Administrată în puls-terapie, ciclofosfamida nu modifică evoluţia SM progresive. Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor IRM, atât în forma recurentă cât şi în cea progresivă a SM (Nivel de Recomandare A) (14). Date recente dintr-un studiu de faza III (CLARITY) sugereaza o reducere cu aproximativ 50% a ratei puseelor comparative cu placebo. Avantajul faptului că este vorba de o terapie orală trebuie modulat de necesitatea urmăririi pe termen lung pentru efecte adverse potenţiale. Fingolimodul (FTY720) reprezinta o alta medicaţie orală de viitor, cu rezultate promiţătoare în studiile preliminare. Studii de faza II sunt în desfăşurare, existând, că şi în cazul cladribinei, necesitatea monitorizării pe termen lung în privinţa aprecierii profilului de siguranţă. Teriflunomidul şi Laquinimodul sunt alte preparate orale aflate în curs de studiu clinic. Ciclosporina are un efect benefic modest asupra evoluţiei formei progresive de SM, ce este net depăşit de reacţiile sale adverse severe (în special nefrotoxicitate). Alte terapii: • mycophenolat-ul mofetil: datele actuale sunt încă insuficiente pentru a justifica folosirea sa în afara unor protocoale de studii sau în cazuri individuale. • linomid – imunomodulator ce prezintă un grad de eficacitate în SM progresivă; dar induce un risc crescut de infarct miocardic; nu are încă înregistrată oficial indicaţia pentru tratamentul sclerozei multiple. • schimbul plasmatic – eficacitate minimă în SM progresivă; ar putea fi utilă în tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacienţi fără invalidare anterioară; uneori poate fi folosită cu succes, în cazuri individuale la pacienţii aflaţi sub o terapie cu un imunomodulator care fac un nou puseu neresponsiv la corticoterapie. • iradierea limfoidă totală sau iradierea corporală totală cu doze mici urmată de transplant de măduvă hematogenă deşi scade progresia clinică şi

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

activitatea RM a leziunilor, nu este indicată în mod curent deoarece realizarea ei este grevată de riscul complicaţiilor infecţioase, percum şi de necesitatea efectuării sale în faze de activitate a bolii (forma RR) pentru care există şi alte terapii (v. mai sus). B. Tratamentul puseului Glucocorticoizii reprezintă indicaţia majoră de tratament al recăderilor în orice formă clinico-evolutivă de scleroză multiplă, în doze mari administrate i.v. (Nivel de Recomandare A) În acest mod este demonstrat că tratamentul cortizonic ameliorează viteza de recuperare funcţională a pacienţilor, scăzând durata şi severitatea puseului şi numărul de leziuni captante de gadolinium la examenul IRM cerebral. Folosirea lor însă nu diminuează invaliditatea acumulată prin pusee repetate (Nivel de Recomandare B) [14]. Preparate şi doze: 1. Metilprednisolon în doze mari: 1 gr în p. i.v. în 1-2 h zilnic timp de 3-5 zile. Cele mai multe protocoale întrerup apoi brusc corticoterapia. Există însă şi autori care recomandă scăderea progresivă ulterioară a dozelor cu prednison per os 60-80 mg/zi, 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună. 2. Prednisolon oral – studii recente au arătat că şi dozele mari administrate per os ar avea eficacitate similară. 3. Dexametazona – 8-12 mg p. i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmată de administrare orală.

233

4. Prednison – 60-80 mg/zi 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună. Eficacitatea lor se manifestă doar pe termen scurt şi nu este influenţată semnificativ de tipul preparatului, doza sau calea de administrare (Nivel de Recomandare C) [14]. Din punct de vedere al atitudinii terapeutice în funcţie de evoluţia clinică a unui pacient cu SM RR tratat, scopul pastrării sau schimbării terapiei este acela de a controla cât mai bine activitatea bolii [22, 23]. Tratmentul neuromielitei optice (NMO) Tratamentul NMO implică folosirea corticoizilor IV în perioada de activitate a bolii, urmat de profilaxia recăderilor cu corticoizi po [12]. Dacă corticoizii IV sunt ineficienţi, schimbul plasmatic (7 şedinte, ~55 ml/kg fiecare), sau, în cazuri individualizate, imunoglobulinele G iv. Nu există date care să susţină eficacitatea tratamentului imunomodulator din SM în prevenirea recurenţelor NMO. Pentru prevenţia recăderilor, se poate folosi azatioprina (2.5–3 mg/kg/zi), singură sau în combinaţie cu prednisonul administrat oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal împotriva limfocitelor CD20, ar putea fi eficace în scăderea frecvenţei recăderilor în NMO. În funcţie de abordarea individuală, mai pot fi folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida) [12]. C. Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu Tratamentul de recuperare şi cel simptomatic reprezintă elemente capitale în cadrul managementului

DIAGNOSTIC Informarea pacientului privind boala şi opţiunile terapeutice 1. Examinarea clinică (EDSS, MSFC) 2. RMN + Gd* (PEV) 3. Instruirea pacientului de către specialist 4. Ac anti-IFN (dacă sub IFNbeta şi non-responder la tratament) Terapie iniţială Boală stabilă

„Escalada terapeutică“

EŞEC TERAPEUTIC? pusee progresia bolii

Evaluare periodică (an I: la 3 luni; > an 2: la 6 luni) anamneză efecte adverse calitatea vieţii

Figura 1. Algoritm de atitudine terapeutică în funcţie de evaluare (modificat după Wiendl, 2008)

234

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

terapeutic al pacientului cu SM, şi necesită a fi luate în considerare încă de la momentul diagnosticului. Societatea Română de Neurologie aderă la în totalitate la recomandările privind tratamentul recuperatoriu al Platformei Europene pentru SM [36]. Mai jos sunt listate câteva principii privind aspecte ale terapiei simptomatice şi de recuperare privind pacientul cu SM. Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu are că scop general ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu SM, cu menţinerea integrării lor sociale cât mai mult timp posibil. El este adaptat în funcţie de stadiul clinic al bolii şi de gradul de invalidare caracteristic fiecărui pacient şi se adresează diferenţiat fiecărui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncţia sfincteriană, dificultăţile de comunicare, afectarea cognitivă, disfuncţiile emoţionale etc. Obiectivele acestor măsuri sunt: prevenirea complicaţ iilor bolii, diminuarea handicapului şi limitarea dependenţei pacientului prin optimizarea utilizării resurselor fizice şi psihologice restante. Fizioterapia are că scop: menţinerea stabilităţii posturale, conservarea şi ameliorarea motilităţii prin exerciţii regulate de cultură fizică medicală, prevenirea contracturilor, menţinerea unor posturi corecte, utilizarea corectă a ortezelor, bastoanelor etc., şi gimnastică respiratorie. Terapia ocupaţională se adresează tuturor activităţilor vieţii cotidiene a pacientului, având că scop menţinerea acestuia angrenat în activităţi sociale şi independent, în îngrijirea propriei persoane, cât mai mult timp posibil. Necesită o echipă multidisciplinară, care să combine abordarea aspectelor motorii cu cele cognitive şi cu integrarea în viaţa pacientului a diferitelor dispozitive şi echipamente care îi asigură un grad crescut de independenţă la domiciliu şi în comunitate. Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple înregistrate la aceşti pacienţi sunt: tulburările sfincteriene şi de tranzit intestinal, oboseală cronică, spasticitatea şi contracţiile spastice, durerea, disfuncţiile cognitive, depresia, tremorul şi tulburările de echilibru, disfuncţiile sexuale, simptomele paroxistice şi tulburările motorii. Tulburările sfincteriene necesită un barem miim de investigaţii constând în anamneza obţinută de la pacient şi de la partenerul de viaţă, urofluxmetrie şi determinarea cantităţii de urină reziduală. Disfuncţiile vezicale la pacienţii cu scleroză multiplă pot

avea mai multe forme, important de recunoscut, pentru a găsi soluţia terapeutică cea mai adecvată: vezică mică spastică (se ameliorează la oxibutinină, tolterodină), vezică mare flască (necesită drenaj mecanic fie prin autosondare intermitentă, fie prin sondă vezicală fixă) şi vezică neurogenă prin dissinergie între sfinctere şi detrusor (dificil de tratat, prin combinaţie între autosondare intermitentă şi anticolinergice, sau injectare de toxină botulinică). Tulburările de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaţie, incontinenţă fecală sau diaree. Se tratează prin modificarea tipului de alimentaţie (creşterea cantităţii de fibre vegetale în cazul constipaţiei sau, dimpotrivă, eliminarea alimentelor şi băuturilor care produc diaree etc.), folosirea medicamentelor şi manevrelor medicale adecvate (supozitoare, clisme, antidiareice – de la caz la caz) la care se asociază manevrele de îngijire şi igienă corespunzătoare. Oboseala cronică întâlnită la bolnavii cu SM poate fi primară (de mare intensitate, nu este declanşată de un factor precipitant, este adesea influenţată de căldură şi umiditate, nu dispare la repaus, apare adesea în cursul zilei şi se accentuează în prima parte a după-amiezei), secundară (determinată de o proastă igienă a somnului, de eforturile fizice mai mari decât normal implicite deficitului motor, de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezenţa comorbidităţii), asociată unei depresii, determinată de o stare de decondiţionare fizică sau poate fi o oboseală normală. De aceea, pentru o atitudine terapeutică corectă, este esenţial să se stabilească tipul de oboseală (în care identificarea unei comorbidităţi este extrem de importantă: sindrom anemic, disfuncţie tiroidiană, boli infecţioase intercurente, dar care în aceste cazuri pot avea o evoluţie severă etc.) şi să se facă un tratament adecvat în consecinţă. De asemenea se impun adesea modificări în stilul de viaţă, utilizarea tehnicilor celor mai potrivite aparţinând medicinei de recuperare, consiliere psihologică. Dintre medicamentele care pot fi utilizate în ameliorarea simptomatică a oboselii la pacienţii cu SM sunt recomandate: modafinilul (încă neînregistrat oficial în România; dozele recomandate sunt 100 mg/zi iniţial apoi se creşte până la 200-400 mg/ zi în priză unică dimineaţa), amantadină (100 mg de 2 ori pe zi), fluoxetină (20 mg o dată pe zi), 4 – aminopiridină (neînregistrată oficial în România),

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

suplimentarea aportului de cafeină (dacă nu sunt contraindicaţii); uneori s-au observat ameliorări la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate prin studii controlate), în particular la aspirină. Spasticitatea cauzată la aceşti pacienţi de însăşi afectarea frecventă a căilor cortico-spinale poate fi uneori agravată de o recădere în evoluţia bolii, de o infecţie urinară, de tulburările de tranzit intestinal, de prezenţa escarelor, de tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc.), de îmbrăcăminte sau încălţăminte prea strâmte; o menţiune particulară trebuie făcută cu privire la faptul că, uneori, s-a observat că interferonul beta poate produce o accentuare tranzitorie a spasticităţii mai ales la pacienţii sensibili la căldură, dar care nu implică oprirea medicaţ iei, ci, la nevoie, asocierea de medicamente care scad spasticitatea şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene. Tratamentul spasticităţii implică măsuri generale care au că punct de plecare identificarea aspectelor mai sus menţionate, fizioterapie şi instituirea medicaţiei adecvate. Medicamentele care diminuă spasticitatea pot fi grupate în: • medicamente de primă alegere: baclofen 20100 mg/zi, tizanidină iniţial 2 mg/zi apoi se creşte lent până la maximum 16-20 mg/zi (cu prudenţă se pot folosi aceste două medicamente şi în asociere); • medicamente de a doua alegere: benzodiazepine, gabapentină; • medicamente de a treia alegere: toxină botulinică, clonidină, dantrolenum (cu prudenţă în tratamentul cronic datorită hepatotoxicităţii sale); • alte medicamente cu utilizare limitată şi/sau strict controlată (tetrahidrocanabinol, opioizi, fenotiazine, glucocorticoizi, ciproheptadnia), unele dintre acestea deocamdată doar în cadrul unor studii strict controlate conform regulilor de bună practică clinică. În caz de eşec, în cazuri individuale a căror indicaţie poate fi riguros justificată medical, se poate recurge şi la proceduri simptomatice chirurgicale (unele doar în cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de bună practică clinică): • instalarea unei pompe cu baclofen; • proceduri ablative periferice: – rizotomie posterioară – neurectomie periferică (blocuri nervoase cu fenol/alcool)

235

– modificări ale inserţiilor tendinoase; • proceduri ablative centrale: – cordotomie – mielotomie – proceduri stereotaxice • instalarea de stimulatoare cerebeloase sau spinale. Disfuncţiile sexuale la pacienţii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor caracteristice bolii înseşi la nivel spinal şi/sau cerebral, se pot datora unor factori psihologici (în cadrul depresiei, anxietăţii), spasticităţii, oboselii, durerilor sau efectelor secundare ale unor medicamente. De aceea, identificarea atentă a cauzei acestor tulburări constituie calea principală pentru o abordare terapeutică specifică, adecvată. Dintre medicamentele care pot fi utile la bărbaţii cu SM aflaţi în astfel de situaţii se pot folosi: sildenafilul citrat, prostaglandina E1, papaverina injectabilă. Durerea este un simptom relativ comun la pacienţii cu SM. Poate fi acută sau cronică, profundă sau sub formă de arsură, cu localizare greu de delimitat sau segmentară; uneori, poate fi lancinantă şi când este localizată în teritoriul feţei poate fi chiar confundată cu o nevralgie esenţială de trigemen. Alteori, durerea nu este neurogenă, ea datorânduse unei infecţii de căi urinare inferioare, sau să fie o durere musculoscheletală indusă de spasticitate, imobilizare, de decubit, de un viciu de postură etc. ca şi în cazul celorlalte simptome, şi în cazul durerii trebuie identificată exact cauza ei pentru a corecta condiţiile generatoare. Fiziokinetoterapia joacă un rol deosebit în tratamentul acestor simptome, procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz. Medicamentele folosite depind, de asemenea, de tipul de durere. În cazul durerii neurogene pot fi utilizate: gabapentina (până la maximum 3600 mg/zi), carbamazepina (400-1000 mg/zi), amitriptilina (5075 mg/zi), nortriptilina (100- 150 mg/zi), valproatul (500-1500 mg/zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au în spectrul lor terapeutic şi această indicaţie. Tremorul în SM se datorează în general afectării căilor cerebeloase şi a trunchiului cerebral, poate fi postural sau intenţional, uneori foarte invalidant şi poate avea orice localizare (membre, trunchi, extremitate cefalică). În general, tratamentul său este dificil şi cu eficacitate limitată. Se pot folosi dispozitive medicale (greutăţi, dispozitive speciale de

236

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

asistenţă a mişcării, suporturi pentru membre etc.) specifice terapiei ocupaţionale şi de recuperare. Dintre medicamentele care pot fi indicate în această situaţie pot fi utilizate, de la caz la caz: propranololul, clonazepamul, primidona, ondansetrona, gabapentina, lamotrigina, carbamazepina, valproatul. Recuperarea vorbirii necesită o evaluare iniţială a funcţiei respiratorii şi a nervilor cranieni şi se adresează atât dizartriei cât şi performanţelor lingvistice. Dizartria se ameliorează prin gimnastică respiratorie însoţită de stimulare velofaringiană, rezonatorie şi articulatorie. Tulburările cognitiv-lingvistice necesită exerciţii lexicale şi semantice, atât orale cât şi scrise. Tulburările de deglutiţie sunt minore, dar frecvente în stadiile iniţiale ale bolii şi trebuie evaluate precoce pentru a preveni complicaţii ulterioare severe. Se utilizează tehnici de activare a reflexelor de masticaţie şi de deglutiţie, tehnici compensatorii şi posturi speciale. Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestări (senzitive sau motorii) care apar brusc, se extind în câteva secunde, durează secunde minute, apar de mai multe ori în cursul unei zile şi nu lasă deficite reziduale. Se consideră că aceste manifestări sunt consecinţa unei transmiteri efaptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor în zonele de demielinizare. Aceste simptome pot fi uneori declanşate de căldură, de stimuli senzitivi sau de anumite mişcări. Clinic, ele pot îmbrăca aspecte foarte diferite, precum: distonii paroxistice, spasme tonice, deficit motor tranzitoriu, miokimii faciale, singultus, parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic. Tratamentul simptomatic se poate face uneori în funcţie de tipul de simptom. Nu în ultimul rând, tulburările cognitive şi depresia reprezintă unele dintre cele mai dificile probleme de abordat la pacienţii cu scleroză multiplă. Tulburările cognitive, care pot evolua până la stadiul de demenţă multisclerotică, sunt în cea mai mare măsură consecinţa leziunilor primare de degenerescenţă axonală şi pierderii neuronale caracteristice însăşi progresiei bolii urmate de atrofia cerebrală. De aceea în momentul de faţă, cea mai importantă cale de prevenţie a acestor manifestări este utilizarea cât mai precoce şi mai susţinută a tera piei modificatoare a evoluţiei bolii (v. mai sus). Evaluarea lor implică examen clinic şi neuropsihologic

periodic, precum şi examen RMN cerebral cu măsurarea riguroasă a unor indici de atrofie cerebrală precum şi o cooperare permanentă cu familia pacientului. Asociat tratamentului mai sus menţionat se recomandă o serie de măsuri de tratament psihologic. Abordarea neuropsihologică trebuie făcută de specialistul antrenat în problematica bolii, ţinând cont de nevoile emoţionale, cognitive şi sociale ale pacienţilor, care diferă în fiecare stadiu de boală, începând cu momentul diagnosticului. Depresia s-a observat la cel puţin jumătate dintre pacienţii cu scleroză multiplă, de obicei în stadiile precoce de boală, când invaliditatea fizică este mică sau aproape absentă. Asociat depresiei se pot observa o iritabilitate crescută, tulburări de somn, scăderea stimei faţă de sine. Tratamentul ideal constă în combinaţia între psihoterapie şi medicaţia antidepresivă. Din această din urmă categorie de medicamente se pot folosi cu bune rezultate antidepresivele triciclice (amitriptilina 25-75 mg/zi, nortriptilina 50150 mg/zi), având însă riscul cardiotoxicităţii în utilizarea pe timp îndelungat; inhibitorii de recaptare a serotoninei (fluoxetina 10-80 mg/zi, paroxetina 10-50 mg/zi, sertralina 25-200 mg/zi, citalopramul 10-60 mg/zi), inhibitorii de recaptare a noradrenalinei şi serotoninei (venlafaxina 75-300 mg/zi administrată în două doze zilnice). În concluzie, sintetizând toate aspectele discutate mai sus, prin prisma datelor ştiinţifice actuale privind scleroza multiplă (afecţiune pentru care în mod particular toate normele privind diagnosticul şi tratamentul au un caracter istoric, limitat în timp, datorită multelor aspecte necunoscute încă, dar care vor fi descifrate o dată cu progresul rapid al cunoaşterii ştiinţifice) putem afirma în acest moment următoarele principii de diagnostic şi tratament: 1. Diagnosticul pozitiv de scleroză multiplă se face în principal pe baza datelor clinice şi a aspectului IRM conform criteriilor stabilite de McDonald şi colab. şi revizuite. Celelalte investigaţii paraclinice devin necesare doar dacă pe baza acestor date nu se poate stabili certitudinea de diagnostic şi pentru realizarea diagnosticului diferenţial. 2. Stabilirea diagnosticului de SM certă implică stabilirea formei clinice şi a gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice (EDSS).

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

3. Tratamentul puseului de SM (recădere, recidivă) se face de elecţie cu doze mari de glucocorticoizi administrate i.v. pe termen scurt. 4. Este demonstrat faptul că iniţierea cât mai rapidă a terapiei imunomodulatoare (în stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt şi lung. 5. Toate cazurile de SMRR au indicaţie de tratament imunomodulator de lungă durată pe termen nelimitat. 6. SM este o boală cronică, pe toată durata vieţii şi nu este cunoscută în prezent nici o raţiune de întrerupere a unui astfel de tratament, o dată început; dacă un anumit tip de tratament modificator al evoluţiei nu este tolerat sau eşuează, trebuie să se recurgă la o altă terapie cunoscută din aceeaşi categorie.

237

7. Evoluţia pacienţilor trebuie să fie supravegheată clinic şi prin IRM. Modificările sau adăugirile la tratament trebuie începute înainte de pierderea ireversibilă a unei funcţii neurologice. 8. Cazurile de SMSP necesită tratament agresiv precoce. Tratamentul instituit tardiv la aceşti pacienţi (mai mulţi ani de la virajul formei RR spre SP) aduce beneficii clinice mult mai mici. 9. Nu este de aşteptat că formele primar progresive de boală (SMPP) să răspundă semnificativ la un tratament modificator al evoluţiei bolii cunoscut în prezent. 10. Tratamentul simptomatic şi recuperator este tot atât de important că şi tratamentul modificator al evoluţiei bolii din perspectiva ameliorării calităţii vieţii zilnice a pacientului şi familiei sale.

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Coyle PK, Hammad MA – Atlas of multiple sclerosis. Science Press, London 2003. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 372: 1502-1517. Stamatoiu IC (sub red.) – Scleroză multiplă, Editura Medicală, Bucureşti, 1989. Victor M, Ropper AH – Adams and Victor’s Principles of Neurology, 9-th edition, McGrawHill, New York, 2009. McDonald WI et al – Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001; 50: 121-127. Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the „McDonald” Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846. Barkhof et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite MS. Brain (1997) 120:2059-2069.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Tintoré et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different imaging criteria to predictconversion to clinically definite MS. Am J Radiology (2000) 21:702-706.a Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5):281-8. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part 2: non-conventional MRI,recovery processes, and management. Lancet Neurol. 2005;4(6):341-8. Korteweg T et al. MRI criteria for dissemination în space în patients with clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study. Lancet Neurol. 2006;5(3):221-7. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol. 2008;10(1):55-66. Freedman MS et al – International consensus statement on

14.

15.

16.

17.

the use of disease-modifying agents în multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2002; 8; 19-23. Goodin DS et al – Disease modifying therapies în multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommitee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002; 58: 169-178. National Multiple Sclerosis Society (NMSS) – Disease management consensus statement, Treatments > Medications Used în MS, site accesibil pe Internet la www.nmss.org Panitch H et al – Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens în MS. The EVIDENCE Trial, Neurology, 2002; 59: 1496-1506. PRISMS Study Group – Randomized double-blind placebocontroled study of interferon b-1a în relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998; 352: 1498-1504.

238

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

18. Samuels MA (edit.) – Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. 19. Sharief MK – Dose and frequency of administration of interferon-b affect its efficacy în multiple sclerosis. Clin Drug Invest 2003; 23: 551-559. 20. Goodin DS et al. Assessment: The use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiplesclerosis (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008;71;766-773 21. NICE technology appraisal guidance 127: Natalizumab for the treatment of adults with highly active relapsing–remitting multiple sclerosis. 2007 22. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group: Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. New aspects and practical application. J Neurol (2004) 251: 1329–1339 23. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): Basic and escalating immunomodulatory treatments în multiple sclerosis: Current therapeutic recommendations. J Neurol (2008) 255:1449–1463 24. EMSP – European MS Platform 2003, 2005, 2008 – Basic and

25.

26.

27.

28.

29.

escalating immunomodulatory treatments în Multiple Sclerosis. Current therapeutic recommendations. Comi G et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis în patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;31;374(9700):1503-11. Burks JS et al. Guidelines on use of anti-IFN-B antibody measurements în multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-B antibodies în multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(6):e8-9 Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease în patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2009;8(6):545-59 Centonze D et al. Early relapses after the first dose of natalizumab în active multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008.14(8):1137-8 Rinaldi F et al. Severe relapses after the first infusion of natalizumab în active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2009 Oct 15. Epub ahead of print]

30. Iacobaeus E et al.Analysis of cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid cells from patients with multiple sclerosis for detection of JC virus DNA. Mult Scler. 2009;15(1):28-35 31. Chen Y et al.Asymptomatic reactivation of JC virus în patients treated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1067-74 32. Lindå H et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1081-7 33. Wenning W et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1075-80 34. Boster A et al. Intense immunosuppression în patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet Neurol. 2008;7(2):173-83 35. L Kappos et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring, Lancet Neurol 2007;6,431–441 36. EMSP – European-wide Recommendations on Rehabilitation for People affected by Multiple Sclerosis. 2004. R.I.M.S. – Rehabilitation în Multiple Sclerosis

Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică O analiză bazată pe dovezi, cu indicaţii de bună practică medicală. P.M. Andersena, G.D. Borasiob, R. Denglerc, O. Hardimand, K. Kollewec, P.N. Leighe, P.-F. Pradatf, V. Silanig and B. Tomikh a Department of Neurology, Umea˚ University Hospital, Umea˚, Sweden; b Interdisciplinary Center for Palliative Medicine and Department of Neurology, Munich University Hospital, Grosshadern, Munich, Germany; c Department of Neurology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; dDepartment of Neurology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; e Department of Clinical Neuroscience, King’s College London, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, London, UK; f Federation des Maladies du Systeme Nerveux, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; g Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, _Dino Ferrari_ Center – IRCCS Istituto Auxologico Italiano – University of Milan Medical School, Milan, Italy; h Department of Neurology, Institute of Neurology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow, Poland

D

eşi este una dintre cele mai devastatoare boli, există puţine modalităţi de diagnosticare şi tratament al pacienţilor cu scleroză laterală amiotrofică (SLA). În ciuda faptului că nu există o terapie specifică, diagnosticul corect şi timpuriu precum şi iniţierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influenţă majoră asupra calităţii vieţii pacientului şi poate creşte supravieţuirea. Acest document propune o abordare clinică optimă a SLA, ultimele cercetări în acest domeniu fiind făcute în primavara anului 2005. Recomandările unanime sunt făcute în acord cu îndrumările regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu există evidenţe concrete dar există un consens clar, am hotărât că acestea să reprezinte indicaţii de practică clinică corectă. Pacienţii suspectaţi de SLA trebuie examinaţi cât de curând posibil de un neurolog cu experienţă.

Boala trebuie diagnosticată precoce şi anumite investigaţii trebuie efectuate cu prioritate. Pacientul trebuie informat despre diagnostic de către un consultant care cunoaşte bine atât pacientul cât şi boala. După diagnosticare pacientul şi persoanele înrudite acestuia trebuie să primească sprijin din partea unei echipe multidisciplinare de îngrijire. Medicaţia cu riluzol trebuie iniţiată precoce. Gastrostoma endoscopică percutană trebuie efectuată timpuriu şi este asociată cu îmbunătăţirea nutriţiei. Acesta operaţiune este însă primejdioasă la pacienţii cu capacitate vitală sub 50%. Ventilaţia non-invazivă cu presiune pozitivă îmbunătăteşte supravieţuirea şi calitatea vieţii dar este puţin folosită. Pe tot parcursul bolii, toate eforturile trebuie făcute pentru a menţine autonomia pacientului. Anticiparea indicaţiilor pentru îngrijirea paliativă în ultimul stadiu al bolii este importantă şi trebuie discutată

239

240

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

amplu, din timp, cu pacientul şi persoanele înrudite respectând fondul social şi cultural al pacientului. INTRODUCERE Screloza laterală amiotrofică (SLA), deasemenea cunoscută că boala neuronului motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor şi semnelor de degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) şi periferici (NMP), ce conduce la scăderea progresivă a forţei musculare la nivelul musculaturii bulbare, a membrelor, toracale şi abdominale. Alte funcţii cerebrale incuzând oculomotricitatea şi funcţiile sfincteriene sunt cruţate deşi acestea pot fi alterate în unele cazuri. Deteriorarea cognitivă apare în 20-50% dintre cazuri şi 3-5% dintre pacienţi dezvoltă demenţă de obicei de tip fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienţei respiratorii survine în medie la 2-4 ani de la debut, doar o mică parte din pacienţi pot supravieţui pentru o decadă sau mai mult (Forcegren et al., 1983). Vârsta medie de debut este de 47-52 de ani în cazurile familiale (SLAF) şi 58-63 ani în cazurile sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de aproximativ 1:1000 (aproape jumătate din riscul de dezvolta scleroză multiplă), sexul masculin, vârsta înaintată şi predispoziţia ereditară fiind principalii factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). În dignosticarea şi supravegherea pacienţilor cu SLA

este important de luat în considerare că SLA este un sindrom heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (figura 1; Ince et al., 1998; Brugman et al., 2005). Această analiză sistematică analizează dovezile privind diagnosticul şi supravegherea clinică a pacienţilor cu SLA. Scopul a fost să stabilească ghiduri bazate pe dovezi, centrate pe pacient şi persoana care îl îngrijeşte, având că ţintă secundară identificarea domeniilor unde este necesară cercetare sulimentară. METODE Doi cercetători au selectat datele bibliografice potenţial relevante, independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library până în prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 până în prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 până în prezent); Science Citation Index (ISI); The National Research Register; Oxford Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech Language Hearing Association (ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of Health National Research Register (http://www. update-software.com/National/). Deasemenea au fost studiate bazele de date neurologice naţionale

Figura 1. Ilustrarea schematică a relaţiei între SLA şi alte sindroame de neuron motor şi neuropatii motorii. În partea stângă sunt reprezentate sindroamele ce presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP) şi/sau axonii motori periferici. În partea dreaptă sunt reprezentate sindroamele de neuron motor central, ce implică afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt reprezentate mutaţiile genelor implicate în aceste sindroame. În prezent există 44 de gene implicate în apariţia sindroamelor de neuron motor şi a neuropatiilor. CMT= Charcot-Marie-Tooth, HMN = neuropatii motorii ereditare distale, PMA= atrofie spinală progresivă, ALS=SLA, PLS= sindrom de scleroză laterală primitivă, HSP= paraplegie spastică ereditară

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

(http://www.alsa.org şi http://www.alsod.org) şi colecţiile personale de recomandări precum şi registrul articolelor de referinta. Nu au existat constrângeri în ceea ce priveste limba sau statusul publicaţiilor. Orice neînţelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvată prin discuţii. REZULTATE Au existat zece obiective în ceea ce priveşte managementul SLA. În continuare va fi prezentată o versiune prescurtată a raportului. Întregul raport cu toate tabelele şi recomandările este disponibil numai la http://www.efns.org că tabele S1-S7. Ghidurile au fost redactate în conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et al., 2004) iar nivelul de evidenţă şi de recomandare este în concordanţă cu acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens, recomandările au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă. 1. Diagnosticul SLA/BNM Diagnosticarea SLA în cazul în care pacientul prezintă o simptomatologie clară şi pe o perioadă îndelungată de timp nu este o problemă, însă diagnosticul precoce al bolii în cazul în care pacientul prezintă doar semne neurologice focale la nivelul a una sau două regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre inferioare) poate fi dificil şi depinde de prezenţa altor tulburări precum şi de o serie de investigaţii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu de la debutul simptomatologiei şi până la diagnosticul SLA este de 13-18 luni (Chio, 1999). Întârzierea diagnosticării poate fi o consecinţă a faptului că simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice şi pot fi negate sau uneori neobservate de către pacient. Trei studii au aratat că cele mai multe întârzieri în diagnosticarea SLA apar defapt, după ce pacientul a fost consultat de un neurolog (Chio, 1999). Există patru motive convingătoare pentru a diagnostica boala cât mai curând posibil: Din motive psihologice, deoarece pe măsură ce progresează simptomatologia motorize, aceasta determină anxietate şi discomfort alterând viaţa socială şi profesională a pacientului; din motive etnice, pacientul îşi poate plănui mai bine restul vieţii; din motive economice, deoarece pacienţii pornesc într-un tur prin sistemul sanitar fiind supuşi unei serii de investigaţii inutile (costisitoare); din motive

241

neurologice având în vedere că este necesară iniţierea tratamentului de neuroprotecţie înainte de apariţia disfuncţiei şi pierderii neuronale. Deşi nu există evidenţe solide în ceea ce priveşte cinetica pierderii neuronale în SLA, este rezonabil să admitem faptul că iniţierea precoce a tratamentului determină un efect mai bun de neuroprotecţie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele animale şi umane cu mutaţia genei SOD1 indică faptul că pierderea neuronilor motori este precedată de o perioadă de disfuncţie celulară (Aggarwal şi Nicholson, 2002). Atât pe modelele experimentale animale cât şi umane, efectul riluzolului pe creşterea supravieţuirii este cu atât mai mare, cu cât tratamentul este iniţiat mai precoce. Deasemenea, administrarea precoce a medicaţiei poate avea şi un profund efect psihologic asupra pacientului şi aparţinătorilor. Obiectivul acestui ghid este că diagnosticul să fie corect şi să fie făcut cât mai curând posibil. Deoarece nici o investigaţie nu este specifică, diagnosticul trebuie să fie făcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amănunţit, studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii şi analizelor de laborator (tabelele 1 şi 2, Lima et al., 2003). Trebuie făcut cu grijă un diagnostic diferenţial cu boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor et al., 2000). În practica clinic, 2-8% dintre cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boală care poate fi tratată în jumătate din cazuri (Belsh şi Schiffman, 1990; Davenport et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluţia simptomelor atipice sau o evoluţie nefavorabilă a pacientului sunt cele mai importante „steguleţe roşii”, acestea sugerând că diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite în cercetare, în studiile clinice (Tabelul 3, adaptat după Brooks et al., 2000). Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate în practica clinică şi sunt necorespunzătoare în cazul în care obiectivul este un diagnostic precoce (Ross et al., 1998). În practica clinică nu este recomandat că diagnosticul de SLA să fie comunicat pacientului că fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul trebuie să decidă dacă un pacient are sau nu SLA chiar şi în absenţa unor semne clare de NMC şi NMP (Leigh et al., 2003).

242

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

INDICAŢII DE PRACTICĂ CLINICĂ CORECTĂ 1. Diagnosticarea trebuie făcută cât mai precoce. Pacienţii la care se suspectează SLA trebuie consultaţi cu prioritate de un neurolog cu experienţă. 2. Toate cazurile noi în care se suspectează diagnosticul de SLA trebuie fie investigaţi prin examene clinice şi paraclinice detaliate (Tabelele 1 şi 2) 3. În unele cazuri pot fi necesare investigaţii suplimentare (Tabelul 2) 4. Repetarea investigaţiilor poate fi necesară în cazul în care seria de teste iniţiale nu pune diagnosticul. 5. Este recomandată revizuirea diagnosticului în cazul în care nu există dovada progresiei bolii sau pacientul dezvoltă simptome atipice.

Tabel 1. Criterii de diagnostic în SLA Diagnosticul SLA necesită prezenţa (criterii pozitive) – Semnelor de NMP (inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii neafectate) – Semnelor de NMC – Progresia simptomelor şi semnelor Diagnosticul SLA necesită absenţa: (diagnostic prin excludere) – Semnelor senzitive – Tulburărilor sfincteriene – Tulburărilor vizuale – Disfuncţiei autonome – Disfuncţiei ganglionilor bazali – Demenţei de tip Alzheimer – Sindroamelor ce ‘mimează’ SLA Diagnosticul SLA este sprijinit de: – Fasciculaţii într-una sau mai multe regiuni – Modificări neurogene la EMG – Viteze de conducere nervoasă senzitive şi motorii normale – Absenţa blocului de conducere

Tabelul 2. Diagnosticul SLA/BNM: investigaţii recomandate Teste paraclinice Sânge

Testul Viteza de sedimentare a hematiilor Proteina C reactivă (PCR) ASAT, ALAT, LDH TSH, FT3, FT4 Vitamina B12 şi folat Electroforeză proteinelor serice Imunelecroforeză serică Creatin-kinaza (CK) Creatinină Electroliţi (Na, K, Cl,Ca,PO4) Glicemie Angiotensin convertaza Lactat Hexoaminidaza A şi B Anticorpi anti-gangliozid GM-1 Anticorpi anti-Hu, anti-MAG FR, ANA, anti-ADN Anti-AChR, anti-MUSK Serologie (Borrelia, virusi inclusiv HIV

Clasa de Teste obligatorii evidenţă recomandate IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV

X X X X X X X X X X X

Teste suplimentare recomandate în cazuri selectate

X X X X X X X X X

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

Teste paraclinice LCR

Urina

Neurofiziologie

Radiologie

Biopsie

Clasa de Teste obligatorii evidenţă recomandate

Testul

IV IV IV IV IV

243

Teste suplimentare recomandate în cazuri selectate X X X X X

Celularitate Citologie Proteinorahie Glicorahie, lactat Electroforeza proteinelor inclusiv Index IgG Serologie (Borellia, virusi) Anticorpi gangliozidici Cadmiu Plumb (secretie pe 24 ore) Mercur Mangan EMG Viteze de conducere nervoasă Potenţiale evocate motorii RMN,CT (cerebral, cervical, toracic, lombar)

IV IV IV IV IV III III IV IV

Radiografie cord-pulmon

IV

Mamografie

IV

X

Musculară De nerv Maduva osoasă Ganglioni limfatici

III IV IV IV

X X X X

X X

X X X X X X X

X X

Tabelul 3. Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA SLA clinic definită Semne şi simptome de NMP şi NMC în trei regiuni. SLA clinic definită-sprijinită pe date paraclinice Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune şi prezenţa unei mutaţii genetice SLA probabilă clinic Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, cu unele semne de NMC rostral de cele de NMP SLA probabilă clinic- sprijinită pe date paraclinice Semne de NMC în una sau mai multe regiuni şi semnele de NMP definite prin EMG în cel puţin 2 regiuni SLA posibilă clinic Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune,sau Semne de NMC în cel puţin două regiuni, sau Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, fără semne de NMC rostral de cele de NMP

2. Comunicarea diagnosticului Comunicarea diagnosticului atât pacientului cât şi familiei este o sarcină destul de grea pentru clinician şi dacă nu este îndeplinită adecvat poate avea efecte devastatoare asupra pacientului cât şi a

relaţiei medic-pacient (Lind et al.,1996). Studiul altor boli fatale (Damian şi Tattersall, 1991; Doyle, 1996; Davies şi Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizării unor tehnici speciale (Tabelul 4). Sondajele efectuate în cazul pacienţilor cu SLA şi a

244

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

însoţitorilor acestora au demonstrat că modul în care este comunicat diagnosticul este mai puţin decât satisfăcător în jumătate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCluskey et al,. 2004). O performanţă mai bună în acest caz este atribuită unei comunicări eficiente precum şi unui timp mai îndelungat petrecut de către medic cu pacientul şi este corelată cu o satisfacţie crescută a pacientului/insoţitorului (McCluskey et al,. 2004). Un sondaj efectuat în centrele medicale de SLA a aratat că medicii din 44% din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puţin pentru a discuta diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibilă a diagnosticului poate afecta adaptarea psihologică a pacientului. (Ackerman şi Oliver, 1997) Indicaţii de practică clinică corectă 1. Diagnosticul trebuie comunicat de către un consilier care cunoaşte bine pacientul. 2. Medicul trebuie să înceapă consultaţia prin a întreba pacientul ceea ce ştie deja sau bănuieşte. 3. Trebuie respectată condiţia socială şi culturală a pacientului, chestionând pacientul dacă acesta doreşte să primească informaţii sau doreşte că acestea să fie comunicate unui membru al familiei. 4. Medicul trebuie să comunice diagnosticul pacientului şi să discute treptat implicaţiile acestuia, să verifice dacă pacientul înţelege ceea ce i se spune, să reacţioneze adecvat la replicile pacientului. 5. Diagnosticul trebuie întotdeauna comunicat personal şi niciodată prin poşta sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel puţin 45-60 minute). 6. Este necesara furnizarea materialelor imprimate despre boală, despre organizaţii care oferă sprijin şi despre site-uri informative pe internet. Opţional o scrisoare sau bandă înregistrată audio care sintetizează ceea ce medicul a discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient şi familie. 7. Asigurarea pacientului că acesta precum şi familia acestuia, nu sunt pe cont propriu (abandonaţi) şi vor fi sprijiniţi de o echipă specializată în îngrijirea pacienţilor cu SLA (acolo unde este disponibilă) cu vizite periodice la neurolog şi programarea la vizite ulterioare care se va face

înainte de sfârşitul consultaţiei, ideal în 2-4 săptămâni (sau mai devreme dacă este necesar). 8. Vor fi evitate următoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor informaţii insuficiente; expunerea insensibilă a informaţiilor; neîncrederea în speranţa de mai bine. Discuţia cu pacientul trebuie să aibă loc într-un spatiu liniştit, fără întreruperi (Tabelul 4). 3. Îngrijirea multidisciplinară în management-ul SLA Clinicile multidisciplinare specializate asigură asistenţă medicală secundară şi terţiară pacienţilor cu SLA. Aceste servicii includ o gamă largă de profesionişti în domeniu cu experienţă în SLA. În cazul ideal, aceste clinici asigură servicii atât de diagnostic cât şi de management şi facilitează continuitatea îngrijirilor prin asigurarea legăturilor între medicul ce asigură asistenţă medicală primară şi serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001; Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea îngrijirilor trebuie lasată la latitudinea pacientului. Pacienţii care apelează la îngrijiri în clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri şi au avut simptomatologie pentru o perioadă mai lungă de timp decât aceia care nu o fac (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaţia între cohortele de pacienţi bazate pe clinică şi cele bazate pe populaţie a confirmat diferenţele (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Însă un beneficiu independent asupra supravieţuirii a fost identificat în două studii, acesta fiind independent faţa de alţi factori de prognostic precum vârsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii şi rata progresiei bolii (Taynor st al., 2003; Chio et al., 2004a). Este important faptul că pacienţii care apelează la o astfel de clinică multidisciplinară au mai puţine internări în spital şi o perioada mai scurtă a internării decât cei care apelează la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a). Folosirea ventilaţiei non-invazive, o atenţie crescută asupra nutriţiei şi îndrumarea pacienţilor către servicii de îngrijire paliativă contribuie probabil la o creştere a supravieţuirii în cazul pacienţilor care se adresează clinicilor multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,). Indicaţii de practică clinică corectă 1. Asistenţa medicală multidisciplinară trebuie să fie disponibilă pentru pacienţii diagnosticaţi cu SLA deoarece îngrijirea într-o clinică multidisci-

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

245

Tabelul 4. Cum ar trebui medicul să aducă la cunostinţă pacientului diagnosticul de SLA- modificat de Miller et al., 1999 Tema Locaţia

Recomandări Linistită, comfortabilă, intimă În persoană, faţă în faţă Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute) Timp sufucient pentru a asigura pacientul că nu există grabă, fară întreruperi Medicul va avea contact vizual cu pacientul şi va sta aproape de pacient Participanţi Cunoasteţi pacientul înainte de întâlnire, inclusiv familia, situaţia socială şi emoţională, istoricul bolii şi toate rezultatele relevante ale investigaţiilor. Trebuie să fie prezentă toată reţeaua de îngrijire a pacientului (rude), de asemenea trebuie să fie prezent un specialist în îngrijiri medicale. Ce este spus Aflaţi ceea ce pacientul ştie deja despre această boală Asiguraţi-vă cât de mult vrea să ştie pacientul despre SLA şi informaţi pacientul în concordanţă cu acest lucru. Avertizaţi pacientul că urmează o veste proastă. Folosiţi termenii corecţi pentru a defini SLA, în nici un caz că reprezintă „uzură a neuronilor motori“ Explicaţi anatomia bolii (scheme simple) Dacă pacienţii vor să afle cursul bolii, fiţi sinceri asupra progresiei bolii şi asupra prognosticului, dar acordaţi o perioadă mai lungă de timp şi recunoasteţi limita oricarei predicţii Nu există tratament, simptomatologia tinde să se înrăutateasca iar prognosticul este foarte variabil Unii pacienţi supravietuiesc 5-10 ani sau mai mult Observaţi reacţia pacientului şi permiteţi-i exprimarea emoţiilor Sintetizaţi discuţia verbal, în scris sau/şi pe o bandă înregistrată Acordaţi timp suficient întrebărilor Încurajarea Luaţi în seamă că aceasta este o veste devastatoare şi redaţi pacientului speranţa că există cercetări în domeniu, studii clinice şi o variabilitate a bolii Explicaţi că există tratament pentru complicaţiile bolii Asiguraţi pacientul că vor fi luate toate măsurile necesare pentru a-l menţine într-o stare cât mai bună, iar în ceea ce priveşte tratamentul decizia îi va fi respectată Asiguraţi-vă că pacientul va fi îngrijit în continuare şi nu va fi abandonat Informaţi pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru pacienţi (oferiţi detalii de contact şi pliante) Informaţi pacientul asupra tratamentului neuroprotector (riluzol) şi asupra cercetărilor în desfăşurare Discutaţi oportunitatea de a participa la tratamente care sunt în cerecetare (dacă sunt disponibile) Luaţi în seama dorinţa pacientului de a mai avea şi o a doua opinie Cum se spune Într-o manieră emoţională: caldă, grijulie, cu empatie, respect Fiţi oneşti, compătimitori dar nu sentimentali Daţi vestea treptat, permiteţi-i pacientului să înteleagă ceea ce i se spune Limbajul Veţi alege cu grijă cuvinte simple, însă directe; fără eufemisme sau limbaj medical

plinară îmbunătăţeşte asistenţa medicală şi poate creşte supravieţuirea. 2. Următorii specialişti trebuie să facă parte sau să fie disponibili imediat în echipa multidisciplinară: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de recuperare medicală, consilier social, terapeut ocupaţional, logoped, asistent specializat, dietetician, psiholog, dentist. 3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dacă este necesar, mai ales în prima jumătate a anului în care boala a fost

diagnosticată şi în stadiile avansate ale bolii. Pacienţii cu boală lent progresivă pot fi consultaţi o dată sau de două ori pe an. 4. Este important că între vizite, echipa ce asigură sprijin medical pacientului să menţină legatura periodică cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin telefon, poştă sau poşta electronică). 5. Ideal este, că încă de la început, pacientul să fie urmărit de un singur neurolog care să lucreze în strânsă legatură cu medicul de asistenţă primară (medic de familie).

246

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

6. Canalele eficiente de comunicare şi coordonare între echipa multidisciplinară, echipa de asistenţă medicală primară, cea de îngrijire paliativă şi serviciile comunitare sunt esenţiale. 4. Tratamentul neuroprotector În prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberării de glutamat a arătat întârzierea cursului bolii în două studii de clasa I (Bensimin et al., 1994; Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Miller et al., 2002). Pacienţii cu stadii incipiente de boală (cu suspiciune sau posibilitate de SLA conform cu criteriile El Escorial) nu au fost incluşi. Administrarea orală de 100 mg riluzol pe zi prelungeşte supravieţuirea cu aproximativ 3 luni după 18 luni de tratament. A existat clar un efect de doză. În practica clinic, studiile retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice arată că beneficiul asupra supravieţuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni pană la 20 de luni, însă aceste estimări sunt aproape sigur supuse controverselor statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest medicament este sigur, cu câteva efecte secundare serioase. Au fost publicate ghiduri pentru monitorizare (http://www.nice.org.uk/search. aspx?search-mode=simple&ss=ALS). Deşi pacienţii cu atrofie musculară spinală progresivă (AMP) sau scleroză laterală primară (SLP) nu au fost incluşi în studiile clinice cu riluzol, studiile legate de patologie şi genetica arată că unele cazuri de AMP şi SLP se încadrează în sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al., 2005). Riluzolul are efect redus în stadiile avansate ale SLA şi încă nu este clar momentul în care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost testate în SLA însă cu rezultate negative (Tabelul 5). Indicaţii de practică clinică corectă 1. Pacienţilor cu SLA trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg de două ori pe zi (Clasa IA) 2. Pacienţii aflaţi în tratament cu riluzol necesită monitorizare regulată pentru siguranţa (Clasa IA). 3. Tratamentul cu riluzol trebuie inţiat cât mai precoce după ce pacientul a fost informat de diagnostic luând în considerare beneficiile terapeutice şi potenţialele probleme de siguranţa

4.

5.

6.

7.

(Clasa IA). Efectele terapeutice precum şi potenţialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul şi cu cei care îi asigură îngrijirea. Tratamentul cu riluzol trebuie luat în considerare la pacienţii cu AMP şi SLP care au o rudă de gradul I cu SLA. 5. Ca regulă general, pacienţii cu AMP sporadică, SLP sporadică sau PSH, nu trebuie trataţi cu riluzol. Indiferent de predispoziţia familială, tuturor pacienţilor cu boală de neuron motor simptomatică, care prezintă mutaţia genei SOD1 trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol. În prezent există dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu vitamine, testosteron, antioxidanţi, coenzima Q10, gingko biloba, terapie intravenoasă cu iumnoglobuline, ciclosporină, interferoni, copaxone, ceftriaxonă, minociclină, VEGF, celule stem. (Tabelul 5)

5. Tratamentul simptomatic Ţinta tratamentului simptomatic este să îmbunătăţească calitatea vieţii pacienţilor şi a celor care îi îngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe măsură ce ele devin evidente şi invalidante. Sialoreea Sialoreea (secreţia excesivă de salivă) este un simptom invalidant din punct de vedere social. Aceasta rezultă din faptul că există mai degrabă o tulburare de a manevra saliva, decât o producţie în exces a acesteia. Sialoreea este tratabilă, însă cele mai multe dovezi provin din studii făcute în alte boli. De obicei este folosită amitriptilina cu o eficienţă rezonabilă şi cost scăzut (Forshew and Bromberg, 2003). Doze administrate per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi sunt de obicei suficiente. Picături de atropină pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV făcut pe 7 pacienţi cu boală Parkinson au demonstrat scăderea producţiei de salivă (Hyson et al., 2002). În cazul pacienţilor cu SLA se recomandă empiric 0,26-0,75 mg de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003). Glycopyrrolat-ul (în forma nebulizată sau iv) s-a arătat a fi eficace în cazul pacienţilor cu paralizie cerebrală sau anomalii de dezvoltare într-un studiu de clasa I (Mier et al., 2000), însă nu există sudii în ceea ce priveşte pacienţii cu SLA.

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

247

Tabelul 5. Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate în SLA Studii complete

Studii de faza II/III în desfăşurare (vara 2005)

Studii de faza III ce sunt planificate sau luate în considerare

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

N-acetylcysteina* Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)* Branched-chain amino acids* Celecoxib* Ciliary neurotrophic factor (CNTF)* (doua studii) Creatina* (trei studii) Ciclosporin* Dextromethorphan* Gabapentin* Glial-derived neurotrophic factor (GDNF)* Indinavir* Interferon beta-1a* Insulin-like growth factor (IGF-1)* Lamotrigina* (two trials) Iradierea limfatică* Nimodipina* ONO-2506* Pentoxifillin* Riluzol Selegilina* TCH-346* Topiramat* Verapamil* Vitamina E* (două studii) Xaliproden* Arimoclomol Ceftriaxona Polipeptidul IGF-1 Minociclina AEOL 10150 Celastrol Coenzima Q10 Copaxone IGF-1 – viral delivery Memantin Inhibitori de NAALADaza Nimesulida Scriptaid Sodium phenylbutyrate Talampanel Tamoxifen Thalidomida Trehalose

*Nu au fost observate beneficii terapeutice.

Hioscina (scopolamina) poate fi administrată oral sau sub formă de plasturi transdermici. Două studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au arătat reducerea fluxului salivar cu scopolamină transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienţii cu scurgere de salivă excesivă pot necesita doi plasturi transdermici.

Benztropina a demonstrat într-un studiu de clasa I la pacienţii cu tulburări de dezvoltare o scădere a scurgerii salivei de până la 70% (Camp-Bruno et al., 1989). O alternativă la medicaţia anticolinergică o reprezintă toxina botulinică: într-un studiu de clasa IV

248

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

la pacienţii cu SLA, Giess şi colab., 2000 au arătat reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul glandelor salivare. Efectul acesteia a scăzut în câteva luni şi a fost necesară administrarea repetată. Studii cu rezultate similare au fost făcute şi în cazul pacienţilor cu alte boli neurologice (Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) însă au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al., 2001). Nu există studii în ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip B. O altă alternativă o reprezintă intervenţiile radiologice. Trei studii de clasa IV la pacienţii cu SLA au arătat rezultate satisfacătoare în tratamentul scurgerii de salivă prin iradierea externă a glandei parotide precum şi submandibulare (Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici de radiaţii paliative într-o singură şedinţă de 7-8 Gy pe glanda parotidă este o procedură rapidă, simplă, sigură şi necostisitoare pentru a reduce scurgerea de saliva la pacienţii cu SLA. Intervenţiile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanică, ligaturarea ductelor parotide şi relocarea şi excizia glandei submandibulare au avut rezultate satisfacatoare la copii cu exces de salivă (Burton, 1991; Hockstein et al., 2004). Studii de caz sugerează o eficacitate mai mică la pacienţii cu SLA cu secreţie crescută de mucus gros şi efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei şi inflamaţia articulatiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001). Indicaţii de practică clinică corectă 1. Tratamentul sialoreei în SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic, picături de atropină, gycopyrrolat sau amitriptilină. 2. Pacienţilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de sucţiune. 3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi încercată, însă nu există date suficiente pentru siguranţa şi eficacitatea acesteia pe termen lung şi este încă considerată o manevra experimentală. 4. Iradierea glandelor salivare poate fi încercată atunci când eşuează tratamentul farmacologic. 5. Intervenţiile chirurgicale nu sunt recomandate. Secreţiile bronşice Curăţarea secreţiilor trenante poate fi dificilă pentru pacientul cu insuficienţă respiratorie determinând o mare suferintă pentru pacient. Mucoasa

cavităţii nazale, laringelui, traheei, căile aeriene bronhice şi plămânul contribuie la existenţa unui flux constant de fluide seroase şi în special mucoase. Stimularea receptorilor colinergici produce secreţii fine seroase în timp ce stimularea receptorilor betaadrenergici produce secreţii groase, bogate în mucus şi proteine. Un dispozitiv portabil de sucţiune al secreţiilor este foarte folositor pentru a îndeparta secreţiile din căile aeriene superioare (si excesul de saliva de la nivelul cavităţii bucale). Însă îndepărtarea secreţiilor din căile aeriene inferioare este greu de îndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi metoprololul sau propranololul) şi/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul şi/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare însă nu există studii controlate în SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei (insuflator/exuflator) comparativ cu măştile faciale, au fost foarte eficiente la pacienţii cu SLA, în studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al., 2004). Indicaţii de practică clinică corectă 1. Învătaţi pacientul şi pe cei care îl îngrijesc tehnica asistării mişcărilor expiratorii folosind un manual de asistenţă a actului de tuse (poate fi făcut şi de un terapeut). 2. Asiguraţi-i pacientului un dispozitiv portabil de sucţiune a secreţiilor precum şi un umidificator de cameră. 3. Luaţi în considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina 200-400 mg de două ori pe zi. 4. Dacă aceste măsuri nu sunt suficiente, încercaţi cu un nebulizator cu soluţie salină şi antagonist de beta receptor şi/sau cu bronhodilatator anticolinergic şi/sau mucolitic şi/sau furosemid în combinatie. 5. Folosirea unui insulator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales în cazul în care există o infecţie acută de căi aeriene. 6. Miotomia cricofaringiană poate fi de ajutor în cazuri rare în care există episoade frecvente de spasme cricofaringiene şi secreţii bronşice severe. Labilitatea emoţională pseudobulbară Semnele pseudobulbare cum ar fi plânsul patologic, râsul sau căscatul pot invalida pacientul din

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

punct de vedere social. Labilitatea emoţională apare în cel puţin 50% dintre pacienţii cu SLA şi poate apărea la acei pacienţi care nu prezintă simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoţionale sunt mult mai supărătoare pentru rude şi personalul de îngrijire decât pentru pacient şi tratamentul poate să nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat pentru o combinaţie de dextrometorphan şi quinidina a arătat că aceasta este eficientă în îmbunătăţirea labilităţii emoţionale şi a calităţii vieţii (Brooks et al., 2004). Efectele secundare au apărut la 89% dintre pacienţi şi 24% dintre pacienţi au urmat tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durată de 4 saptămâni. Fluvoxamina (Iannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul şi chiar dopamina şi litiul au fost testate, cu efecte satisfăcătoare în alte boli neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare că nu există un avantaj pentru un anume tratament aşa că trebuie luată în considerare tolerabilitatea, siguranţa şi costul. Indicaţii de practică clinică corectă 1. Informaţi pacientul şi rudele acestuia despre faptul că labilitatea emoţională nu este un semn al tulburării dispoziţiei ci este datorată unei leziuni organice la nivelul creierului (Poeck, 1996). 2. Va fi tratată numai labilitatea emoţională supărătoare. Dacă tratamentul este considerat necesar este suficientă administrarea unui antidepresiv precum amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram. 3. O combinaţie de dextrometorphan şi chinidina s-a aratat a fi eficientă într-un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulată experienţă asupra efectelor pe termen lung şi tolerabilitate. Crampele Crampele pot fi un simptom precoce şi supărător în SLA, în special înainte că pacientul să adoarmă. Studiile de clasa I cu chinină sulfat şi vitamina E (Connolly et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienţii cu crampe la nivelul membrelor inferioare, dar fără SLA, au arătat un efect pozitiv al chininei. În mod empiric masajul, exerciţiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina, diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare.

249

Indicaţii de practică clinică corectă 1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciţiu fizic şi/sau hidroterapie 2. Dacă este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat. 3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezintă o alternativă. Spasticitatea Spasticitatea poate fi un simptom incomfortabil la pacienţii cu SLA. Terapia fizică este vitală şi ajută la reducerea spasticităţii conform studiilor de clasa II B (Drory et al., 2001). Alte modalităţi precum hidroterapia, căldura, frigul, ultrasunetele, stimularea electrică şi în cazuri rare chirurgia, pot fi folosite deşi nu exista studii controlate în ceea ce priveşte folosirea acestor metode în SLA. Într-un studiu de clasa III în care au fost înrolaţi 20 de pacienţi cu leziuni la nivelul măduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei în bazine încălzite, de trei ori pe săptămână a determinat o scădere semnificativă a severităţii spasticităţii şi o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004). Crioterapia muşchilor faciali a redus spasticitatea şi a facilitat îngrijirea dentară în cazul a 24 de pacienţi cu paralizie cerebrală (dos Santos and Oliveira, 2004). Într-un studiu mic, baclofenul administrat oral (până la 80 mg zilnic) a arătat un efect nesemnificativ în cazul spasticităţii din SLA (Norris et al., 1979). Baclofenul administrat intratecal în cazul a doi pacienţi cu SLA ce prezentau spasticitate refractară la tratament a fost mult mai eficient decât administrat oral şi a îmbunatăţit cu mult calitatea vieţii pacientului (Marquardt and Seifer, 2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial în SLA, dar în practica clinică gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi), dantrolenul (25-100 mg/zi) şi diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite având şi rezultate. În studii de caz toxina botulinică de tip A a fost folosită cu succes în tratamentul trismusului şi al stridorului (Winterholler et al., 2002). Indicaţii de practică clinică corectă 1. Terapia fizică trebuie să fie disponibilă în mod regulat în cazurile în care există spasticitate semnificativă.

250

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

2. Hidroterapia cu exerciţii în bazine încălzite cu apă caldă până la 32-34 grade şi crioterapia trebuie luate în considerare. 3. Se poate încerca medicaţie antispastică precum baclofenul şi tiazinidina. Depresia, anxietatea şi insomnia Depresia precum şi insomnia apar frecvent în toate stadiile bolii la pacienţii cu SLA (Dengler,1999). Anxietatea poate deveni marcată când apare insuficienţa respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite în SLA sunt amitriptilina, sertralina, fluoxetina şi paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun efect terapeutic şi cele mai mici costuri. Pentru insomnie în cazul pacienţilor cu SLA cele mai folosite sunt amitriptilina şi zolpidemul (Foreshew and Bromberg, 2003). Nu există studii sistematice în ceea ce priveşte anxioliticele în SLA, dar diazepamul oral şi lorazepamul sublingual sunt folositoare. Indicaţii de practică clinică corectă 1. Tratamentul depresiei în SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex. Amitriptilină sau un SSRI. 2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilină sau un hipnotic adecvat (ex. zolpidem, difenhidramina). 3. Tratamentul anxietaţii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau lorazepam sublingual. Durerea Durerea apare frecvent în SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip neuropatic. Nu există tratament specific şi trebuie urmate principiile acceptate. Pot fi folosite opioidele în conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci când medicaţia non-narcotică eşuează (Miller,2001). Tratamentul se începe cu analgezice simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi adecvată când non-narcoticele eşuează şi are avantajul că diminuă dispneea şi anxietatea, însă constipaţia poate deveni o problemă. Indicaţii de practică clinică corectă Tratati durerea din SLA conform ghidurilor acceptate.

Tromboza venoasă Pacienţii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face tromboza venoasă. Indicaţii de practică clinică corectă Pot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, şosetele compresive. Nu este recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante. 6. Testarea genetică şi consilierea În populaţii diferite frecvenţa formei familiale de SLA este raportată că fiind de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimată dintr-o serie de motive (Tabel S2). În prezent au fost decoperite că fiind implicate în apariţia SLA (Fig. 1 şi 2), mutaţiile genei SOD1, VAPB, SETX şi ALSIN. În prezent mutaţiile la nivelul ultimelor trei gene menţionate sunt foarte rare şi analizarea acestora se face în scopuri pur ştiinţifice. Începând cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaţii ale genei SOD1 cu 5 modalităţi de transmitere (Fig. 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003). Cea mai frecventă mutaţie este D90A care în cele mai multe ţări este cu transmisie recesivă, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al., 1996). 12 până la 23% dintre formele familiale de SLA şi 2-7% dintre formele sporadice de SLA prezintă o mutaţie SOD1 (Tabel 7). Trebuie subliniat faptul că penetranţa diminuată a bolii nu este rară şi că mutaţia SOD1 poate fi găsită şi în cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 şi S4; Jones et al., 1995). Un test diagnostic la ADN-SOD1 grăbeşte procesul de diagnostic şi poate fi de ajutor pacienţilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum şi pentru furnizarea unor informaţii despre prognosticul bolii (Tabelul S5 şi S6; Andersen et al., 1996). Testarea genetică pre-simptomatica (predictivă) trebuie făcută numai rudelor de sânge de gradul I ale pacienţilor ce prezintă mutaţia genei SOD1, testarea fiind făcută strict voluntarilor. Sunt necesar precauţii suplimentare în cazul formei familiale de SLA unde mutaţia este asociată cu o penetranţă scăzută a bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), înainte de a efectua testarea presimptomatică.

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

251

Tabelul 6. Frecvenţa formei familiale de SLA în câteva studii epidemiologice Zona de studiu Germania Finlanda centrală SUA Belgia Nova Scoţia, Canada Wärmland, Suedia Anglia SUA Suedia de nord Sardinia, Italia Jutland, Danemarca Hong Kong Finlanda

% formă familială de SLA 13,5 11.6 9.5 8.6 5.8 5.6 5.0 4.9 4.7 4.4 2.7 1.2 0.8

Tabelul 7. Frecvenţa mutaţiilor genei CuZn-SOD (SOD1) în SLA În formele sporadice de SLA – 7.3% (3/41) în Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005) – 7% (4/56) în Scotia (Jones et al., 1995) – 6% (3/48) în Italia (Gellera, 2001) – 4% (14/355) în Scandinavia (Andersen et al., 1997) – 3% (5/175) în UK (Shaw et al., 1998) – 3% (5/155) în Anglia (Jackson et al., 1997) – 1.2% (1/87) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) – 0% (0/225) în Italia (Battistini et al., 2005) În formele familiale de SLA – 23.5% (12/51) în Scandinavia (Andersen et al., 1997) – 23.5% (68/290) în SUA (Cudkowicz et al., 1997) – 21% (8/38) în UK (Shaw et al., 1998) – 19.7% (14/71) în UK (Orrell et al., 1997) – 18% (2/11) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) – 18% (7/39) în Italia (Battistini et al., 2005) – 14.3% (10/70) în Francta (Boukaftane et al., 1998) – 12% (9/75) în Germania (Niemann et al., 2004) Fară clasificarea dispoziţiei ereditare:7,2% (148/2045) în America de Nord (Andersen et al., 2003)

Indicaţii de practică clinică corectă 1. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD 1 trebuie efectuată în cazurile în care există istoric clar de SLA sau în cazurile sporadice de SLA cu fenotipul caracteristic al mutaţiei D90A 2. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD1 nu trebuie efectuată în cazurile de SLA sporadică cu un fenotip clasic tipic.

n

Anul

Bibliografie

251 36 1200 140 52 89 580 668 128 182 186 84 255

1959 1983 1995 2000 1974 1984 1988 1978 1983 1983 1989 1996 1977

Haberlandt (1959) Murros and Fogelholm (1983) Haverkamp et al. (1995) Thijs et al. (2000) Murray et al. (1974) Gunnarsson and Palm (1984) Li et al. (1988) Rosen (1978) Forsgren et al. (1983) Giagheddu et al. (1983) Højer-Pedersen et al. (1989) Fong et al. (1996) Jokelainen (1977)

3. Înainte de recoltarea sângelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie să primească consiliere genetică. Acordaţi pacientului timp pentru a lua în considerare toate oportunităţile. Analiza ADN nu trebuie facută fără consimţământul pacientului. 4. Testarea genetică pre-simtomatică trebuie efectuată la rudele adulte de sânge de gradul I ale pacienţilor cu o mutaţie a genei SOD1 cunoscută. Testarea trebuie făcută numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7). 5. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienţilor şi a rudelor acestora că parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite în practică clinică sau relatate unei rude neafectate. De asemenea rezultatele trebuie ţinute într-un dosar separat, nu în fişa medicală a pacientului. 7. Ventilaţia non-invazivă şi invazivă la pacienţii cu SLA. Insuficienţa respiratorie la pacienţii cu SLA este determinată în principal de paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare şi poate fi agravată de aspiraţie şi bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacienţi se prezintă cu paralizie toracică şi insuficienţă respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vitală (CV) este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funcţiei muşchilor respiratori şi trebuie măsurată regulat în paralel cu evaluarea simptomelor sugestive pentru insuficienţa respiratorie (Leigh et al., 2003). Presiunea de aspiraţie nazală (PAN) poate fi un predictor mult

252

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Fig. 2 Diferite tipuri de transmitere genetică în SLA. Este important de ştiut că în multe familii cu SLA există o transmitere cu penetranţă scăzută a bolii. Unele cazuri diagnosticate că SLAS sunt de fapt forme de SLAF cu penetranţă foarte scăzută, transmitere recesivă sau transmitere oligogenică prin modalităţi complexe care nu sunt pe deplin înţelese. CuZn-SOD=cupru-zinc-superoxiddismutază.

mai precis al insuficienţei respiratorii decât CV, dar nici CV nici PAN nu sunt factori de predicţie sensibili pentru insuficienţa respiratorie cu implicare bulbară severă (Lyall et al., 2001). Oximetria nocturnă poate identifica hipoventilaţia pe parcursul nopţii şi se poate monitoriza şi la domiciliu. Anomaliile la nivelul schimburilor gazoase sanguine (creşterea PCO2) sunt în general depistate în stadiu avansat. Ventilaţia noninvazivă cu presiune pozitivă (VNIPP) şi ventilaţia mecanică invazivă prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uşura simptomele resiratorii, a îmbunătăţi calitatea vieţii şi a prelungi supravieţuirea. Nu există dovezi clare în ceea ce priveşte momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau VT la pacienţii cu SLA (Tabelul 9). Folosirea ventilaţiei mecanice variază de la o ţară la alta în funcţie de diferenţele culturale şi etnice (Miller et al 1999., Bourke and Gibson., 2004). Posibilitatea de a alege ventilaţia depinde de simptomele legate de hipoventilaţie şi simptomele date de obstrucţia

căilor aeriene superioare, secreţiile bronşice şi de factori precum disponibilitatea, costul sau preferinţa pacientului. VNIPP a devenit terapia iniţială preferată pentru a uşura simptomatologia respiratorie la pacienţii cu SLA înaintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al., 2000; Leigh et al.,2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosită iniţial pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilatiei nocturne (Tabelul 8). Studii observaţionale sugerează că VNIPP îmbunătaţeşte supravieţuirea şi calitatea vieţii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreţiilor este un factor major în succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi secţiunea secreţiile bronşice). Pe masură ce scade forţa musculaturii respiratorii VNIPP devine de obicei necesară şi pe parcursul zilei şi pacienţii pot deveni dependenţi de ventilaţia continuă. Pacienţii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informaţi de faza terminală a bolii în care pot folosi VT, de

DIRECTIVELE EFNS PENTRU MANAGEMENTUL SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE

azile şi de îngrijirea paliativă. Pacienţii cu pareză flască a musculaturii faciale pot avea dificultăţi în folosirea VNIPP, însă această metodă trebuie propusă pacienţilor cu pareză bulbară de tip central şi cu atrofii uşoare. VT poate fi propusă atunci când tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient datorită progresiei bolii sau când pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din cauza pierderii tonusului bulbar şi a dificultăţii de a evacua secreţiile (Fig. 3; Miller et al.,1999). VT poate prelungi supravieţuirea cu mulţi ani şi poate fi convenabilă pentru unii pacienţi şi pentru cei care oferă asistenţă medicală şi în aceste cazuri, poate îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor, deşi unii pacienţi devin incapabili de a comunica, într-un status de ‘locked-in’ (Leigh et al., 2003). Totuşi, VT la domiciliu este costisitoare şi are un impact semnificativ emoţional şi social asupra pacienţilor şi a însoţitorilor (Cazzolli and Oppenheimer, 1996., Miller et al., 1999). Avantajele şi inconvenientele sunt sintetizate în tabelul 10. O problemă dificilă este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrată parenteral, o benzodiazepină şi un antiemetic trebuie folosite când pacientul decide îndepărtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999). Pentru tratamentul simptomatic al dispneei, cu opioide şi/sau oxigen, există evidenţe de clasa IA

253

în cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002; Bruera et al., 2003) însă nu există studii controlate în cazul SLA. Indicaţii de practică clinică corectă 1. Simptomele şi semnele de insuficienţă respiratorie (inclusiv simptomele de hipoventilaţie nocturnă) trebuie verificate la fiecare vizită la medic. 2. CV este cel mai disponibil şi practic test pentru monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă este posibil CV trebuie măsurată în decubit, în şezut şi în ortostatism. 3. PAN poate fi folosită pentru monitorizarea forţei musculaturii respiratorii, mai ales în cazul pacienţilor cu afectare bulbară care nu pot efectua cu acurateţe CV. 4. Oximetria nocturnă, disponibilă la domiciliu este recomandată pacienţilor cu simptome de hipoventilaţie nocturnă. 5. Semnele şi simptomele de insuficienţă respiratorie trebuie să determine iniţierea discuţiilor despre toate posibilităţile de tratament cum ar fi VNIPP, VT şi despre faza terminală a bolii. Discuţiile începute într-un stadiu precoce al bolii permit o mai bună planificare a intervenţiilor terapeutice. Pacientul trebuie informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care

Figura 3. Managementul tulburărilor respiratorii în SLA.

254

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

este în principal direcţionat spre îmbunătăţirea calităţii vieţii decât spre prelungirea supravieţuirii (contrar cu VT). Asigurarea asistenţei medicale trebuie adaptată la necesităţile pacientului, în continuă schimbare pe parcursul bolii. 6. VNIPP trebuie luată în considerare înaintea VT la pacienţii cu insuficienţă respiratorie. 7. VT poate să prelungească supravieţuirea cu mai multe luni şi poate să îmbunătăţească calitatea vieţii pacientului, dar are un impact major asupra însoţitorilor, şi va fi luată în considerare numai după discutarea cu pacientul şi însoţitorii acestuia a argumentelor pro şi contra. 8. VT neplanificată (de urgenţă) trebuie evitată până la discutarea în prealabil a problemelor ce

ţin de ultima fază a bolii şi de îngrijirea paliativă. 9. Oxigenoterapia trebuie evitată deoarece poate exacerba retenţia de CO2 şi uscăciunea gurii. 10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente: – în cazul episoadelor scurte: calmarea anxietăţii, tratament cu lorazepam 0,5-2,5 mg sublingual – în cazul episoadelor lungi de dispnee (>30 minute): se va administra morfină. 11. Tratamentul medical al dispneei cronice: se începe cu morfina 2,5 mg administrată oral de 4-6 ori pe zi. În cazul dispneei severe se va administra morfina subcutan sau intravenos. Se începe cu 0,5 mg/h şi se titrează.

Tabelul 8. Semne şi simptome de insuficienţă respiratorie la pacienţii cu SLA Simptome Dispnee la încercarea de a vorbi Ortopneea Trezirile nocturne frecvente Somnolenţa diurnă excesivă Fatigabilitate diurnă Dificultatea de a elimina secreţiile Cefalee la trezire Nicturie Depresie Apetit scăzut Scăderea capacitaţii de concentrare şi/sau a memoriei

Tabelul 9. Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate după Leigh et al., 2003) 1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puţin unul dintre următoarele: A Dispnee B Ortopnee C Tulburări de somn ce nu apar din cauza durerii D Cefalee în cursul dimineţii E Scăderea capacităţii de concentrare F Pierderea apetitului G Somnolenţa diurnă excesivă (ESS>9) 2. Semne şi simptome de epuizare a musculaturii respiratorii (CV forţată 18 luni – > 2 monoterapii esuate Tratamentul chirurgical se efectuează în centre specializate, cu pregătire adecvată şi experienţă în domeniu. Succesul tratamentului chirurgical al epilepsiei este corelat cu existenţa şi colaborarea unei echipe specializate formate din medicul neurolog specializat în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei, electrofiziolog, neurochirurg cu experienţă în chirurgia epilepsiei, psiholog, specialist în recuperare neurologică. Evaluare preoperatorie corectă este esenţială pentru reuşita terapiei prin identificarea focarului epileptogen, a beneficiilor şi consecinţelor actului operator. Ea este efectuată de către medicul neurolog specializat în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei, electrofiziolog şi psiholog şi presupune: – evaluarea formei de epilepsie şi a statusului neurologic – Tehnici EEG – video monitorizare, electrocorticografie, EEG cu electrozi de profunzime, magnetoEEG – Tehnici imagistice: IRM, IRM funcţional, spectroscopie, – Evaluare neuropsihologică: limbaj, motilitate, cognitiv, comportament Tehnica operatorie optimă se stabileşte pe baza evaluării preoperatorii, în urma unei analize complexe efectuate de către neurochirurg şi echipa de evaluare preoperatorie. Categoriile de tehnici utilizate sunt de tip – Rezecţii – Disconecţii – Radio-chirurgie laser Iar abordarea chirurgicală necesită individualizare. Alte tehnici terapeutice Stimularea vagală Indicaţii: – Epilepsia refractară la tratament cronic medicamentos – Tratament chirurgical inaplicabil

Mecanismul de acţiune ce fundamentează această tehnică este incomplet elucidat, dar eficacitatea terapeutică în reducerea frecvenţei crizelor (D) recomandă aceasta alternativa terapeutică în cazuri bine selecţionate. Aplicarea procedurii se efectuează în centre specializate şi implică colaborarea între specialistul neurolog cu experienţa în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei (pentru stabilirea indicaţiei) şi neurochirurg (pentru aplicarea dispozitivului de stimulare), electrofiziolog (pentru ajustarea şi controlul parametrilor de stimulare). SITUAŢII CLINICO TERAPEUTICE PARTICULARE Epilepsia şi sarcina Crizele epileptice cu debut tardiv ce apar în timpul sarcinii sunt: • debut de epilepsie – epilepsia gestaţională (idiopatică, cu debut în sarcină) – epilepsie simptomatică (malformaţii vasculare sau meningioame cu receptori pentru estrogeni, acutizate de sarcină) • crize epileptice acute: – boli vasculare cerebrale (tromboflebite cerebrale, embolii amniotice sau paradoxale) – eclampsie – hiponatremie datorită oxitocinei ce favorizează retenţia de apă – sincopă (mec.vasodepresor) – reacţie la lidocaina utilizată pentru anestezie – pseudocrize, psihogene (mai ales peripartum) Epilepsia creşte riscul materno-fetal datorită bolii şi tratamentului antiepileptic: • matern: inconsistent sângerare (B); preeclampsie, HTA, avort spontan (C) • făt: prematuritate (B) greutate mică la naştere, asfixie neonatală, malformaţii, făt mort, deficit cognitiv Influenţa sarcinii asupra epilepsiei: – posibilă creştere a frecvenţei crizelor (D), mai ales în ultimul trimestru, datorită: – scăderii nivelelor terapeutice anticonvulsivante (creşte clearance-ul, creşte volumul de apă, etc.) – nivel crescut de estrogeni – retenţia hidrică – privare de somn, stres, anxietate

EPILEPSIA ADULTULUI GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

Tratamentul antiepileptic în sarcină – continuarea tratamentului în timpul sarcinii pentru a evita riscul asociat crizelor epileptice – cunoaşterea riscului teratogen este limitată (mai ales pentru MAE de generaţie nouă) datorită lipsei studiilor din motive etice (cunoscut din registrele de sarcina şi raportări de caz) – în condiţiile unei eficacităţi terapeutice similare se optează pentru un MAE cu teratogenitate redusă (CBZ,) dacă înlocuirea se poate realize înainte de sarcină – se vor evita, mai ales în primul trimestru, MAE care au risc mai mare de malformaţii şi deficit cognitive: VPA, LTG, PHT, PB (B) sau, dacă nu se pot înlocui, se va opta pentru un regim scăzut de doze (B) – se va evita politerapia pentru a limită riscul malformaţiilor şi deficitului cognitive (B) – administrare de acid folic 0,4 mg/zi înaintea concepţiei şi pe durata sarcinii diminuă riscul de malformaţii (C) – nu este clar efectul profilactic al hemoragiei prin administrare de vitamina K prepartum (D) – se recomandă alăptare normală independent de penetranţa AE, măsurile necesare fiind luate individual

271

Tratamentul eclampsiei: – sulfat de magneziu: iniţial 4g iv în timp de 5 min – apoi piv 1g/oră timp de 24 ore – monitorizare: excreţia de urină (peste 100ml/ oră), respiraţie>12/min, reflexe osteotendinoase păstrate – stare de rău epileptic: fenitoin iv 10 mg/kgc în 20 min, posibil încă 5 mg/kgc după 2-6 ore sau diazepam 10 mg iv Epilepsia vârstnicului Particularităţi – Incidenţa mare: 1,5% din totalul persoanelor peste 65 ani – Epilepsie majoritar simptomatică focală, legată de patologia vârstei (vasculară, tumorală, degenerativă) – Comorbidităţi şi interacţiuni medicamentoase multiple – Farmacocinetica MAE modificată, compliantă redusă – Risc crescut de reacţii adverse, mai ales psihocognitive Tratament medicamentos recomandat: – GBP, LTG (A) – CBZ (C)

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

A.Krumholz, S. Wiebe, G. Gronseth, S. Shinnar, P. Levisohn, T. Ting, J. Hopp, P. Shafer, H. Morris, L. Seiden, G. Barkley, and J. French. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society Adams R.D., Victor M., Ropper A.H., Principles of Neurology, sixth ed., McGraw-Hill, 1997: 313-344 Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology 1991;41:965–972. Berkovic S.F., Familial Temporal Lobe Epilepsy, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999: 301-302

5.

6.

7.

8.

Cockerell C.O., Shorvon S.D. Epilepsy – Current Concepts, Current Medical Literature Ltd., London, 1996 Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389–399. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489–501. Fisher RS, Boas WvE, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed

by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470–472. 9. Gates J.R., Hempel A., Nonepileptic Seizures, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999: 289-290 10. Guberman A.H., Bruni J. Essentials of Clinical Epilepsy, Second Edition, Butterworth-Heinemann, 1999: 11-50, 167-181 11. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes, and consequences. New York: Demos Publications; 1990. 12. Hirtz D, Ashwal S, Berg A, et al. Practice parameter: evaluating a first nonfebrile seizure în children. Neurology 2000;55:616–623.

272

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

13. Kramer G. Epilepsy în the Elderly – Clinical Aspects and Pharmacotherapy, Thieme, 1999: 20-69, 112-142 14. Luders H.O., Soheyl N., Epileptic Seizures – Pathophisiology and Clinical Semiology, Churchill Livingstone, 2000: 261-507, 679-723, 747-774 15. Mattson R.H. New Antiepileptic Drugs: From Discovery to Practical Use, Clinical Directions for the Future, Epilepsia vol 37, suppl.6, 1996: s4-s45

16. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Gocke K, Shorvon S, Tinuper P, Holtkamp M. Status epilepticus: în Europea Handbook of Neurological Management. Blackwell Piblishing 2006;443-451 17. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the Child, Blackwell Science Ltd, 1996: 5-13, 35-69 18. Skodda S., Kramer I., Spitler J.F., Gehlen W., Non-convulsive status epilepticus în two patients receiving tiagabine

add on treatment, Journal of Neurology, vol 248, no. 2, 2001: 109-113 19. Spatt J., Chaix R., Mamoli B., Epileptic and non-epileptic seizures în multiple sclerosis, Journal of Neurology, vol 248, no 1, 2001: 2-10 20. Zunker P., Hohenstein C., Deuschl G., Pathophysiology of Pre-eclampsia/eclampsia Syndrome, Journal of Neurology, vol. 248, no. 5, 2001: 437-439

ANEXE Anexa 1: Diagnosticul diferenţial al crizei epileptice Boli cerebrale primare

Atacul ischemic tranzitor

Migrena neurologică

Vârstă înaintată Teren vascular cunoscut sau probabil Durată lungă (15 min – ore) Semne neurologice teritoriu vascular Tulburări cardiovasculare asociate

Istoric familial sau personal Cefalee, premergătoare, tipică Fenomene asociate: vărsături, fotofobie, fonofobie Durată mai lungă Distonii, diskinezii, mioclonii Durată lungă Semne neurologice antecedente sau asociate sugestive Boli psihiatrice Durată variabilă Teren psihiatric cunoscut Manifestări polimorfe, nesistematizate Tulburări 1. Cardiacă: Debut relativ brusc, legat de schimbarea hemodinamice – insuficienţă cardiacă poziţiei sistemice: sincopa – blocuri de conducere Fenomene premergătoare prezente: – tulburări paroxistice de ritm slăbiciune musculară generalizată, scăderea – obstructive (cardio-miopatie obstructivă, stenoză globală a acuităţii vizuale aortică, mixom atrial) Manifestări asociate: paloare, tulburări 2. Ortostatică: vegetative, hipotensiune arterială – idiopatică – hipovolemică – neurologică (neuropatie autonomă) – medicamentoasă (beta-blocante) 3. Vaso-vagală: – reflex vaso-vagal (micţiune, durere) – boală de sinus carotidian 5. Hiperventilaţie Dezechilibre – Criza hipoglicemică metabolice – Dezechilibre electrolitice

EPILEPSIA ADULTULUI GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

Anexa 2: Algoritmul de diagnostic al epilepsiei Eveniment paroxistic Aspect clinic Teren patologic Examen clinic general Criză epileptică Aspect semiologic al crizei Recurenţă Teren patologic Electroencefalogramă Imagistică (CT)

Altă manifestare paeoxistică Sincopă Migrenă AIT Tulburare de motilitate Tulburare psihiatrică

Criză epileptică

Epilepsie Etiologie Clinică Vârstă Eeg

Unică

Febrilă Recurentă

Acută Metabolică Traumatică Toxică Vasculară

Sindrom epileptic

I. A. 1.

2. B. 1. 2. C. 1. 2.

Anexa 3: Clasificarea semiologicĂ a crizelor epileptice (ILAE, 2006) Crize cu debut parţial sau focal Local Neocortical a. fără extensie locală 1. crize focale clonice 2. crize focale mioclonice 3. crize motorii inhibitorii 4. crize focale senzoriale cu simptome elementare 5. crize afazice b. cu extensie locală 1. crize cu extensie jacksoniană 2. crize focale senzoriale cu simptome experienţial Hipocampic sau parahipocampic Cu propagare ipsilaterala spre: arii neocorticale (inclusiv crize hemicorticale) arii limbice (inclusiv crize gelastice) Cu propagare controlaterala spre: arii neocorticale (crize hiperkinetice) arii limbice (crize discognitive cu sau fără automatisme – psihomotorii)

D. 1. 2. 3.

Secundar generalizate crize tonico-clonice absente spasme epileptice

II. A. 1. 2. 3. B. 1. 2. 3. C. 1. 2. 3. D. E.

Crize cu debut generalizat Crize cu manifestari tonice si/sau clonice tonico-clonice clonice tonice Absente tipice absente mioclonice absente atipice Mioclonice crize mioclonice crize mioclonic-astatice mioclonia palpebrală Spasme epileptice Crize atone

III. Crize epileptice neclasificabile Crizele neonatale

273

274

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Anexa 4. diagnosticul diferenţial al crizelor cu debut focal Ticuri

Distonii, diskinezii

Mioclonii

Migrenă

Accident vascular ischemic tranzitor Tulburări somn

• •

•

•

Debut Brusc, la orice vârstă, accentuat emoţional

Durata Lungă (săptămâni – ani)

Manif. Clinică Semne asociate Mişcări sau Absente sau vocalizări comportamentale stereotipe repetate (boala ticurilor)

Brusc (acute) sau insidios

Minute – ani, Blefaro-spasm, continue hemi-spasm facial, torticolis, alte posturi distonice

Etiologie Psihogenă sau genetică (boala ticurilor)

Idiopatice sau se-cundare: toxic medicamentoase (psihotrope, metoclopramid) sau cerebrale (vasculare, tumorale, traumatice) Brusc (la Minute – ore, Mioclonii localizate Absente sau ale cauzei Benigne (ereditare), trezirea ani sau generalizate la generatoare secundare (ex. nivelul membrelor, tulburări electrolitice, din somn) feţei anoxie cerebrală,boli sau insidios (secundare degenerative) Lent (minute) Minute Parestezii deficit Cefalee sub formă de Ereditară motor, tulburări hemicranie, vărsături vizuale Brusc Minute – ore Parestezii deficit Tulburări circulatorii, Boala vasculară motor, vertij, cardiace cerebrală (aterodeficite senzoriale trombotică), boala cardiacă emboligenă Brusc

Minute

Bruxism, verbalizare, distonii, mioclonii

Anexa 5: Diagnosticul diferenţial al crizelor generalizate Sincopa (vezi diagnosticul de criză) Boli cerebrovasculare: • pierdere de conştienţă prin suferinţă cel mai adesea în teritoriul vertebro-bazilar; • manifestări clinice care asociază şi alte defiite specifice teritoriului vascular; • durată mai lungă (zeci de minute – ore) Migrena bazilară • afectare a stării de conştienţă precedată de cefalee • asociază greaţă, vărsături, vertij, tulburări de vedere • antecedente pesonale şi/sau heredocolaterale de migrenă • traseu eeg normal Alte tipuri de crize asociate bolilor cerebrale • Crize de rigiditate prin decorticare sau decerebrare din leziuni vasculare, traumatice, tumorale – apar pe fondul stării de comă antrenată de astfel de suferinţe extinse, supra sau subtentoriale

Absente sau ale bolii generatoare

Insomnie, somnolenţă diurnă, tulb afective

Idiopatică, secundară

Aspect eeg Normal

Normal sau specific suferinţei cerebrale cauzatoare

Normal sau modificări difuze (secundare) Normal, rareori patologic Normal sau modificare diferită de cea epileptică Confirmare polisomnografică

• Crizele tonice de fosă posterioară – criză tonică dar cu păstrarea stării de conştienţă • Cataplexia – apare izolată sau mai ales în cadrul narcolepsiei, alături de somnolenţă excesivă, halucinaţii hipnagogice şi paralizii de somn • Atacul este adesea declanşat de emoţii pozitive, râs • Debut brusc, cu pierderea parţială sau totală a tonusului muscular şi cădere, dar păstrarea stării de conştienţă • Dezechilibrele metabolice (glicemice, electrolitice) se însoţesc de semne asociate specifice; uneori pot asocia manifestări epileptice în evoluţie • Crizele psihogene neepileptice • Apar la orice vârstă, dar mai ales la adolescenţi de sex feminin • Precipitate de emoţii, mai ales cu conţinut negativ • Debut în stare de veghe, cu parestezii ale extremităţilor şi gurii, respiraţie neregulată şi rapidă, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, cefalee, tulburări de vedere

EPILEPSIA ADULTULUI GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

• Pierdere aparentă a stării de conştienţă • Manifestări motorii nesistematizate sub formă de: cădere fără risc de lovire, rigiditate a trunchiului, mişcări neregulate, aritmice ale extremităţilor, pendulări ale capului şi ale bazinului în plan orizontal, strângere forţată a ochilor, vovalizări sub formă de strigăt • Traseu eeg de aspect normal sau patologic (în crizele psihogene intricate cu cele epileptice ce apar în epilepsia cu evoluţie îndelungată) Un aspect asemănător au şi crizele voluntare ce vizează obţinerea unor avantaje (simulările); în funcţie de gradul de pregătire, experienţa anterioară personală sau colaterală, ele imită mai mult sau mai puţin criza reală.

I. •

• •

•

Anexa 6: Principalele cauze ale epilepsiilor Ereditare: Anomalii cromozomiale (trisomii, deleţii parţiale cromozomiale, cromozom inelar, sindrom de cromozom X fragil) Anomalii ale ADN mitocondrial (MERF. MELAS) Anomalii metabolice (leucodistrofii, mucopolizaharidoze, galactozemia, lipidoze, aminoacidopatii, porfiria acută intermitentă, deficit de piridoxină, boala Wilson, pseudohipoparatiroidismul) Boli neurocutanate (scleroza tuberoasă, neurofibromatoza, sindromul Sturge-Weber)

II. Dobândite 1. Prenatale – displaziile corticale sau tulburările de migrare neuronală (schizencefalia, lisencefalia, pahigiria, polimicrogiria, displazii corticale focale, heterotopii neuronale), malformaţii cerebrale complexe – leziuni ischemice cerebrale intrauterine – infecţii intrauterine ale sistemului nervos central (rubeolă, toxoplasmoza, infecţii cu citomegalovirus) – intoxicaţii medicamentoase materno-fetale 2. Neonatale – encefalopatii hipoxice sau ischemice după naşteri distocice – hemoragii cerebrale spontane (prematuri) sau în contextul unor contuzii traumatice obstetricale

3. –

–

–

–

–

c. – –

–

275

– infecţii meningoencefalitice bacteriene (hemofilus, listeria) sau virale (herpes) – dereglări metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, etc) – encefalopatii toxice datorate consumului de medicamente de către mamă Postnatale a. Infecţii cerebrale: parenchimatoase: – encefalite virale (herpetice) – abcese cerebrale (bacteriene, tuberculoase) – risc că 70% să dezvolte epilepsie – parazitare (cisticercoza) – boli prionice (Jakob-Kreutzfeldt) meningeale: – bacteriene (risc că 10% să dezvolte epilepsie) – asociate SIDA prin: infecţii oportuniste, limfom cerebral, infarct cerebral, encefalopatie, droguri, sevraj la alcool, tulburări electrolitice; risc crescut de recurenţă b. Traumatisme risc de apariţie a crizelor epileptice posttraumatice tardive (după minim 1 săptămână de la traumatism): 9-40% în populaţia civilă şi 40-50% în cea militară, cu debut în primii 5 ani de la traumatism factori de risc crescut pentru: – traumatismul sever: contuzie cerebrală, hematom subdural – în mai mică măsură: pierderea de conştienţă, amnezia după 24 de ore, vârsta peste 65 de ani, prezenţa crizelor epileptice precoce apariţia crizelor posttraumatice tardive nu este influenţată de tratamentul anticonvulsivant cronic instituit cu ocazia crizelor precoce Tumorile cerebrale la originea a 40% dintre crizele epileptice cu debut focal, tardiv crizele epileptice variază că risc de apariţie, frecvenţă şi aspect clinic funcţie de: – tipul histologic al tumorii – mai frecvente în tumori cu evoluţie lentă: disembrioplazice, meningioame, oligodendroglioame – localizarea tumorii – mai frecvent în tumori supratentoriale din vecinătatea cortexului, mai ales frontal şi temporal manifestare clinică ce asociază timp îndelungat crize epileptice focalele sau secundar generalizate

276

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

cu un examen neurologic posibil normal – diagnostic imagistic urmat de tratament chirurgical, cu excizia tumorii d. Intoxicaţii: – alcool – la 5-15% dintre alcoolici – circumstanţe: – intoxicaţia alcoolică acută, gravă – sevraj la marii băutori (crize repetate în primele 48 de ore de la încetarea aportului, chiar stare de rău epileptic) – crize recurente legate de intoxicaţia alcoolică cronică – poate fi asociată cu traumatisme craniene şi poate agrava evoluţia altor forme de epilepsie – medicamente: – aport crescut (sau eliminare redusă) de neuroleptice, antidepresive, fenotiazine, aminofilină, antidiabetice orale sau insulină, penicilină, antihistaminice (ocazional ciclosporină, anestezice locale, substanţe de contrast radiologic, etc) – sevraj la anticonvulsivante (benzodiazepine, barbiturice), amfetamine, opiacee, baclofen – droguri: consum de cocaină, amfetamină, canabis, acid dietilamidlisergic – alte toxice: insecticide (organo-fosforice sau clorurate), oxid de carbon, sovenţi organici, antigel (etilglicol), metale, venin de insecte e. Boli vasculare cerebrale – crizele epileptice recurente tardive (spre deosebire de cele acute), adevărata epilepsie de cauză vasculară apar mai frecvent la copii dar constituie principala cauză de epilepsie simptomatică la vârstnic – apar, în majoritatea cazurilor, în primii doi ani ce urmează suferinţei cerebrale vasculare – secundare infarctelor cerebrale (în 5-10% din cazuri, mai ales în cele din teritoriul arterei cerebrale medii) sau hemoragiilor cerebrale (în 2-25% dintre ele) – posibili factori de risc crescut: existenţa crizelor acute, gradul deficitului neurologic sechelar, repetarea accidentelor vasculare – clinic: crize parţiale cu posibilă generalizare

f. Boli ale sistemului imunitar: lupus eritematos diseminat, miastenia gravis, deficit primar de Ig A, scleroza multiplă (prin mecanisme diferite); alte vasculite cerebrale (eclampsie) g. Boli degenerative – până la 14% dintre crizele cu debut tardiv apar asociate bolii Alzheimer (corespunzător 15% dintre pacienţii cu această boală) – pot debuta cu mioclonii – apar tardiv în evoluţia bolii şi sunt un factor de prognostic rezervat – corea cu acantocitoză, etc Anexa 7: tratamentul starii de rau epileptic generalizat convulsivant I. Primele 10 minute – Asigurarea permeabilităţii căilor aeriene superioare (preferabil intubaţie orotraheală), administrare de oxigen, monitorizarea şi stabilizarea funcţiilor vitale – Montarea unei linii venoase pentru analize hematologice şi biochimice de urgenţă şi pentru administrarea tratamentului – Anamneză, examen clinic general şi neurologic (rapide, concomitent cu măsurile terapeutice), electrocardiogramă – pentru stabilirea etiologiei – Combaterea posibililor factori precipitanţi: – glucoză iv (chiar şi în absenţa determinării glicemiei): adult 50%, 25-50 ml, copil 25% 2ml/kgc – combaterea febrei (ex.: algocalmin iv, paracetamol intrarectal, mijloace fizice) – tiamină 100 mg iv – corecţia tulburărilor hidroelectrolitice: ser fiziologic iv+/- bicarbonat – Tratament medicamentos antiepileptic: – diazepam – pe cale iv. diluat în 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg) – pe cale rectală: 0,2 mg/kgc – administrarea se poate repeta 1 data (A) Dacă statusul nu este stopat se continuă cu – fenitoin – în bolus 18 mg/kgc, până la 50mg. min, timp de 20 minute; se poate repeta după 20 min în doză de 10mg/min. – Necesită monitorizarea funcţiei respiratorii şi cardiace. (A)

EPILEPSIA ADULTULUI GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

II. Următoarele 20 minute – monitorizarea funcţiilor vitale – continuarea investigaţiilor în vederea precizării diagnosticului etiologic: CT cerebrală, puncţie lombară – continuarea tratamentului de corectare a tulburărilor metabolice (acidoză, diselectrolitemie), tratamentului adresat cauzelor statusului – continuarea tratamentului medicamentos anticonvulsivant: – repetarea administrării fenitoinului în piv IV: 10 mg/kgc – sau, dacă nu a stopat crizele convulsive – midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/oră în piv – acid valproic: 20 mg/kgc în PIV cu o rata de 30-50 mg/min (C) III. Următoarele 30 minute, dacă statusul nu s-a oprit (status refractar): – transferare obligatorie în unitatea de terapie intensivă – intubaţie orotraheală obligatorie şi respiratie asistata mecanic – anestezie generală iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele: – tiopental: piv 50-150mg/oră – pentobarbital: piv 1-4mg/kgc/oră – propofol: piv 6-12mg/kgc/oră, apoi 1-3mg/ kgc/oră – monitorizare eeg, dacă este posibil, pentru urmărirea dispariţiei activităţii electrice iritative continue Anestezia generală este menţinută până la dispariţia traseului eeg de criză sau maxim 24 de ore, după care se face reevaluare clinică şi electro-

277

encefalografică. Reapariţia crizelor impune reluarea algoritmului, insistând asupra factorilor etiologici Anexa 8: regimul igieno-dietetic al pacientului cu epilepsie Evitarea hipoglicemiei prin respectarea unui regim regulat al meselor şi evitarea abuzului de dulciuri concentrate (pentru a evita hiperinsulinemia reactivă) Evitarea consumului sau abuzului de produse alimentare cu efect excitant sau toxic nervos: cafea, ciocolată, alcool Evitarea fumatului, consumului de droguri, abuzului de medicamente (automedicaţia) Evitarea privării de somn prin respectarea obligatorie a orelor de somn în timpul nopţii; în acest sens sunt de evitat profesiunile sau locurile de muncă ce presupun ture de noapte (legislaţia muncii trebuie să conţină o prevedere în acest sens) Evitarea activităţilor profesionale sau recreative care presupun condiţii ce ar genera accidente în cazul producerii unei crize: lucrul la înalţime, cu surse de foc sau electricitate, cu arme de foc, în condiţii cu temperaturi sau zgomote excesive, conducera mijloacelor de transport, sporturi că alpinism sau ski, etc. Evitarea factorilor declanşatori din epilepsia reflexă, în special iluminarea intermitentă. Chiar şi în afara acestei forme se recomandă evitarea expunerii pe timp îndelungat la astfel de surse: televizor, monitor de calculator, discotecă, etc Evitarea activităţilor ce se însoţesc de hiperventilaţie, mai ales la copiii de vârstă şcolară la care activităţile sportive trebuie să evite astfel de forme.

GRUPURILE DE LUCRU EFNS

Ghidurile EFNS de tratament ale trombozei sinusurilor şi venelor cerebrale (septembrie 2005) EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis K. Einhaupla, M.-G Bousserb, S.F.T.M. de Brujinc, J.M. Ferrod, I. Martinellie, F. Masuhra and J. Stamf a Department of Neurology, Charite, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany; b Department of Neurology, Hopital Lariboisiere, Paris, France; cDepartment of Neurology, Haga Hospital The Hague and LUMC, Leiden, The Netherlands; dDepartment of Neurology, Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal; eBianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, IRCCS Maggiore Hospital, University of Milan, Milan, Italu; and fDepartment of Neurology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Cuvinte cheie: tromboză venoasă cerebrală, diagnostic, heparină, tromboliză, prognostic.

T

romboza sinusurilor şi venelor cerebrale (Cerebral Venous and Sinus ThrombosysCVST) este o boală rară responsabilă pentru mai puţin de 1% din totalul accidentelor vasculare cerebrale. Diagnosticul corect este frecvent trecut cu vederea din cauza spectrului larg de manifestări clinice şi adesea din cauza debutului subacut şi evoluţiei trenante. Măsurile terapeutice actuale folosite în practica medicală includ administrarea de heparină ajustată funcţie de APTT şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) ajustate funcţie de greutatea corporală; tratament trombolitic; tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. Grupul de lucru al acestui ghid a folosit baza de date MEDLINE (National Lybrary of Medicine), Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) şi Libraria Cochrane, studii care să confere semnificaţie statistică intervenţiilor terapeutice şi să elaboreze recomandări de tratament pe bază de dovezi. Deasemenea, s-a făcut revizuirea unor capitole din tratate importante şi articole publicate în reviste de mare impact. Recomandările au fost făcute pe baza consenului experţilor. În situaţiile în care nu există dovezi

semnificative dar a existat un consens al experţior s-au elaborat recomandări de bună practică medicală. Pacienţii cu CVST, fără contraindicaţii pentru anticoagulante, trebuie să primească fie heparine cu greutate moleculara mică (LMWH) ajustate pe kg/corp, fie heparină ajustată pe baza APTT-ului (conform recomandărilor de bună practică medicală). Hemoragia cerebrală secundară trombozei venoase sau ale sinusurilor cerebrale nu reprezintă o contraindicaţie de anticoagulare cu heparină. Durata optimă a tratamentului anticoaculant oral după episodul acut rămâne o controversă în continuare. Tratamentul anticoagulant oral poate fi prescris timp de 3 luni la pacienţii cu un factor de risc tranzitor, 6-12 luni la un pacient cu CVST idiopatică şi la cei cu trombofilie „uşoară“. Tratamentul pe termen nedefinit poate fi prescris la un pacient cu două sau mai multe episoade de CVST sau la pacienţii cu un episod de CVST şi trombofilie severă (recomandare de bună practică medicală). Nu există dovezi consistente care să justifice folosirea de trombolitice fie local fie sistemic în tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale. Dacă starea clinică a unui pacient se deteriorează sub tratament anticoagulant corect condus şi eficient şi alte cauze de deterioare decât CVST au fost excluse se poate incerca tromboliza la pacienţi atenţ selecţionaţi fără hemoragie intracraniană (recomandare de bună

278

GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR ŞI VENELOR CEREBRALE

practică medicală). Nu există date din studii controlate care să evalueze riscurile şi beneficiile unor masuri terapeutice asupra hipertensiunii intracraniene (cu herniere secundară) la un pacient cu CVST severă. Tratamentul edemului cerebral (hiperventilaţie, diuretice osmotice şi craniotomie de decompresiune) trebuie folosit că prima intentie la pacienţii ce prezintă hipertensiune intracraniană (recomandare de bună practica medicală). INTRODUCERE ŞI OBIECTIVE Tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale reprezintă o boală rară responsabila pentru sub 1% din totalul cauzelor de accidente vasculare cerebrale. Incidenţa reală a bollii în populaţia generală nu este cunoscută pentru că nu există studii populaţionale dar într-un centru terţiar ne putem aştepta la aproximativ cinci-opt cazuri pe an [1,2]. Un studiu efectuat în Canada arată o incidenţă de 0,67 cazuri la 100.000 copii sub 18 ani, şi dintre aceştia 43% din cazuri au apărut în perioada neonatală [3]. Vârful de incidenţă la adulţi este în a treia decadă cu un raport bărbaţi/femei de 1,5/5 pe an [2,4]. Diagnosticul reprezintă în continuare o provocare din cauza manifestărilor clinice multiple şi din cauza debutului subacut şi evoluţiei trenante. Cefaleea este cea mai frecventă manifestare a unei tromboze a sistemului venos cerebral şi apare la aproximativ 90% din pacienţi [5]. Debutul cefaleei poate fi supraacut (‘’thunderclap headache’’) în acest caz diferenţierea faţa de o hemoragie subarahnoidiană fiind practic imposibilă [6]. Crizele epileptice focale sau generalizate din tromboza sistemului venos cerebral (CVST) apar cu o frecvenţă mai mare decât într-un accident vascular cerebral de cauza arterială, în procent de 40% dintre cazuri, putând creşte până la 76% la pacientele aflate în perioada perinatală [5]. Deficitele neurologice focale (incluzând crize epileptice focale) sunt cele mai frecvente semne întâlnite în tromboza sistemului venos cerebral. Aceste semne neurologice includ deficite motorii sau senzoriale, afazie şi hemianopsie şi apar în 40-60% dintre cazuri. La un pacient cu deficite neurologice focale şi crize epileptice focale însoţite de cefalee şi modificări ale stării de conştienţă trebuie să ne gândim intotdeauna şi la o tromboză în sistemul venos cerebral. Un sindrom de hipertensiune intracraniană manifestat prin cefalee, vomă şi vedere înceţoşată reprezintă o

279

simptomatologie uşor de recunoscut în cazul trombozei sistemului venos cerebral şi reprezintă aproximativ 20-40% din totalul manifestărilor acestei boli. Alterarea stării de conştienţă manifestată prin stupor cu evolutie până la coma poate apărea la 15-19% din pacienţi la momentul internării [5,7] şi apare de obicei în cazurile severe cu tromboză extensivă sau în tromboza sistemului venos profund cu afectarea bilaterală a talamusului [4,5]. Dintre toate manifestările trombozei sistemului venos cerebral, starea de comă la momentul internării reprezintă cel mai important factor de prognostic negativ [4,5]. Angiografia cerebrală ‘’4 vase’’ s-a impus încă de la dezvoltarea metodei că ‘’gold-standard’’ pentru diagnosticul bolli, dar astăzi imagistica prin rezonanţă magnetică (MRI) şi angiografia prin rezonanţă magnetică (MRA) sunt considerate că cele mai bune metode imagistice pentru diagnosticul şi evaluarea trombozei sistemului venos cerebral [8]. Tomografia computerizată cerebrală nu este suficientă pentru stabilirea diagnosticului însă în combinaţie cu angio-CT-ul poate defini un diagnostic pozitiv; folosirea substanţelor de contrast iodate şi expunerea la radiaţii limitează examinarea prin tomografie computerizată pentru urmarirea în timp. Măsurile terapeutice actuale cuprind administrarea de heparină sau heparine cu greutate moleculară mică, trombolitice şi tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. În mod particular folosirea heparinei a stârnit multe controverse. Cu toate că anticoagulantele sunt eficiente în tratamenul trombozelor venoase intracraniene, rata crescută de transformare hemoragică spontană întâlnită la aceşti pacienţi a făcut pe mulţi clinicieni să ezite în a administra heparina din motive de siguranţă. Recent introducerea tratamentului trombolitic local a complicat şi mai mult discuţiile privind managementul optim al trombozelor venoase intracraniene [9]. Scopul acestui grup de lucru a fost acela de a cauta dovezile care susţin acest tratament şi de a elabora recomandări bazate pe cele mai puternice evidente de eficienţă şi siguranţă ale tratamentului anticoagulant, trombolitic şi simptomatic. MATERIALE ŞI METODE Strategia de căutare S-a efectuat o cercetare în baza de date MEDLINE şi EMBASE între 1996 şi 2004 cu următorii termeni:

280

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

1, tromboză venoasă cerebrală şi sinusuri; 2, tromboză venoasă cerebrală; 3, tromboză venoasă corticală; 4, tromboză intracraniană. Termenii de la 1-4 au fost combinaţi cu următorii termeni de căutare: 7, tratament; 8, medicamente; 9, terapie; 10 studiu clinic controlat; 11, studiu clinic randomizat; 12, studiu multicentric; 13, meta-analiză; 14, anticoagulare; 15, tromboliză; 16, tromboliză locală; 17, tratament antiepileptic; 18, presiune intracraniană; 19, steroizi; 20, hiperventilaţie; 21 diuretice osmotice; 22, craniectomie; 23, chirurgie decompresivă. De asemenea s-a efectuat o căutare în Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRALCochrane Central Register of Controlled Trials) şi în Libraria Cochrane pentru articole legate de subiectul acestui ghid. Au fost examinate articolele şi capitolele de cărti dedicate acestui subiect, dacă s-a considerat că acestea conţin informaţii importante şi exhaustive. Căutarea informaţiilor necesare s-a efectuat numai în literatura publicată în limba engleză şi au fost vizate numai studiile cu subiecţi umani. Revizuirea literaturii a fost efectuată de către K.E. şi F.M. care au elaborat un document, care mai departe a fost transmis tuturor membrilor grupului de lucru. Aceştia din urmă au reexaminat documentul şi au trimis completările şi sugestiile lor. Recomandările acestui ghid au fost elaborate prin consensul tuturor membrilor, fiecare membru al comisiei a contribut personal conform experienţei clinice acumulate. Dacă nu au existat dovezi clare, recomandarea a fost făcută prin consens şi clasificată că fiind de bună practică medicală. Documentul final poartă semnătura şi avizul tuturor membrilor grupului de lucru. Clasarea evidenţelor privind tratamentul s-a făcut conform ghidului de elaborare a recomandărilor de tratament neurologic emis de către un grup de lucru desemnat de către EFNS10]. TRATAMENTUL TROMBOZELOR VENOASE INTRACRANIENE Tratamentul cu heparină Motivele administrării tratamentului anticoagulant în tromboza venoasă intracraniană sunt: prevenirea extinderii trombului, favorizarea resorbţiei spontane a trombului şi prevenirea unui eveniment embolic pulmonar în special la cei cu tromboze venoase profunde extracraniene. Pe de altă parte administrarea de anticoagulante în trombozele

venoase intracraniene pot agrava sau induce o eventuală sângerare intracraniană, aceasta din urmă poate apărea la aproximativ 40-50% din pacienţi [5,11] şi este principalul motiv pentru care se opreşte tratamentul anticoagulant. În plus administrarea de anticoagulante se asociează cu creşterea riscului de sângerare extracraniană. Pentru analiza eficienţei şi siguranţei administrării de anticoagulante în tromboza venoasă intracraniană s-au efectuat până în prezent doar două studii randomizate mici. Eficacitatea acestor două studii a fost evaluată folosind că şi criteriu principal evoluţia nefavorabilă a pacientului şi nu s-a folosit drept criteriu de evaluare evoluţia favorabilă (scorul Rankin 0-1, de exemplu), criteriu care s-ar fi putut dovedi mult mai bun mai ales că tromboza venoasă intracerebrală are un prognostic mai bun decât un eveniment cerebro-vascular arterial. Pe lângă această deficienţă, urmarirea pacienţilor s-a facut pe o perioadă de trei luni, o durată mult prea scurtă având în vedere faptul că ameliorarea şi recuperarea după un asemenea eveniment poate depasi un interval de trei luni. Primul studiu evaluat [12] a comparat heparina ajustată funcţie de APTT versus placebo la douăzeci de pacienţi (câte 10 pacienţi în fiecare grup). Opt pacienţi din grupul celor care au primit heparină şiau revenit complet la starea iniţială şi nu a fost raportat nici un deces, pe când în grupul celor care au primit placebo numai un pacient din zece şi-a revenit complet şi trei au decedat. Eficacitatea tratamentului a fost evaluată folosind o scală special dezvoltată pentru acest studiu, scală care evalua cefaleea, deficitele neurologice focale, crizele epileptice şi starea de conştienţă. Folosind această scală s-a observat un beneficiu semnificativ la pacienţii care au primit medicaţie activă la trei zile de la debut, iar acest beneficiu a rămas semnificativ după trei luni de evoluţie. În grupul pacienţilor ce au primit medicaţie activă au existat trei pacienţi care aveau hemoragie intracerebrală încă de la debutul bolii şi nici un alt eveniment hemoragic intracerebral nou nu a apărut, pe când în grupul placebo doi pacienţi cu hemoragie cerebrală la debut au murit şi încă alte două noi evenimente hemoragice intracerebrale au apărut. Nu a existat nici un episod de sângerare extracerebrală în grupul farmacologic activ, iar în cadrul grupului placebo a apărut un eveniment probabil de trombembolism pulmonar fatal.

GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR ŞI VENELOR CEREBRALE

Evaluarea obiectivelor studiului a fost criticată [13] pentru că această nouă scală de severitate nu şi-a dovedit utilitatea în evaluarea prognosticului la pacienţii cu tromboză venoasă intracraniană. Folosind gradul de invaliditate şi mortalitatea că principale obiective ale studiului diferenţele semnificative dintre cele două grupuri nu s-au menţinut. Cu toate aceste inconveniente studiul a demonstrat un oarecare beneficiu al anticoagulantelor în tromboza venoasă intracerebrală, şi poate cel mai important lucru a demonstrat siguranţa administrării heparinei nefracţionate la aceşti pacienţi. Un al doilea studiu randomizat a comparat heparinele cu greutate moleculară mică (LMWH) cu placebo la 60 pacienţi cu tromboză venoasă intracerebrală [11]. Evoluţia nefavorabilă în studiu a fost definită că numărul de decese şi un index Barthel mai mic de 15 evaluat la trei săptămâni şi la trei luni de la iniţierea studiului. La trei săptămâni la şase din 30 pacienţi din grupul activ terapeutic s-a observat un prognostic prost (20%) comparativ cu un prognostic prost la şapte pacienţi din totalul de 29 (21%) ai grupului de control. La trei luni de urmărire trei pacienţi din bratul activ (10%) şi şase pacienţi din grupul placebo (21%) au avut un prognostic prost ceea ce corespunde unei scăderi nesemnificative a riscului absolut de 11% în favoarea LMWH. Nu a apărut nici o hemoragie intracerebrală sau agravarea unei hemoragii preexistente la cei 15 pacienţi cu hemoragie intracerebrală (apărută înaintea iniţierii tratamentului) din braţul activ. În braţul activ a existat o hemoragie extracerebrală majoră iar în grupul de control a existat un posibil eveniment tromboembolic fatal. O meta-analiză a acestor două studii a arătat că folosirea anticoagulantelor heparinice a dus la o scădere absolută a riscului de deces şi invaliditate de 13% (CI:-30-+3) cu o reducere relativă a riscului de moarte şi invaliditate de 54% [14]. Cu toate că diferenţa nu a atins semnificaţie statistică amândouă studiile au demonstrat eficienţă şi un efect clinic important al anticoagulantelor, în plus au dovedit că anticoagulantele sunt sigure în tromboza venoasă intracerebrală. Astfel anticoagulantele pot fi folosite la pacienţii cu tromboză venoasă intracerebrală deoarece ele ar putea să reducă riscul de deces şi de invaliditate şi nu cresc riscul de hemoragie intracerebrală, cel puţin aşa au demonstrat aceste studii. La pacienţii cu sindrom de hipertensiune

281

intracraniană şi tromboză venoasă intracerebrală care au risc de pierdere pemanentă a vederii trebuie adoptată o atitudine prudentă. Aceşti pacienţi necesită puncţii lombare repetate pentru extragerea de lichid cefalorahidian în vederea scaderii presiunii intracerebrale şi tratamentul anticoagulant cu heparină nu trebuie administrat decât după 24 ore de la ultima puncţie. Nu există dovezi clare care să precizeze dacă heparina nefracţionată sau LMWH sunt egal eficiente în tratamentul trombozelor venoase intracraniene. O meta-analiză care a comparat eficienţa dozelor fixe de LMWH versus heparină nefracţionată ajustată după valoarea APTT-ului în tromboembolismul venos extracranian a demonstrat superioritatea heparinelor cu masă moleculară mică şi un risc mai mic de complicaţii hemoragice faţă de heparina nefracţionată [15]. Avantajele LMWH constau într-o mobilitate mai mare a pacientului datorită căii de administrare subcutanate şi lipsa nevoii de monitorizare şi ajustare permanentă a dozelor. Avantajul heparinelor nefracţionate apare în special la pacienţii gravi la care normalizarea APTT-ului după 1-2 ore de la oprirea infuziei poate fi benefică mai ales în caz de sângerare sau nevoia unei intervenţii chirurgicale. INDICAŢII DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ Dovezile actuale sustin că la pacienţii cu tromboză venoasă intracerebrală fără contraindicaţii de tratament anticoagulant se poate administra fie LMWH ajustate funcţie de greutate, fie heparină nefracţionată ajustată până la de cel puţin două ori valoarea APTT-ului. Hemoragia intracerebrală secundară trombozei venoase intracraniene nu este o contraindicaţie pentru tratamentul anticoagulant al trombozei. Din cauza motivelor menţionate mai sus LMWH sunt preferate la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală necomplicată. TRATAMENTUL TROMBOLITIC În prezent nu există dovezi provenite din studii randomizate care să evalueze eficacitatea şi siguranţa tratamentului trombolitic administrat fie sistemic fie local la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală. Tratamentul trombolitic are potenţialul de a restabili rapid fluxul venos cerebral iar acest efect a fost evidenţiat recent în diverse serii de cazuri [16-19]. Aceşti pacienţi au primit heparină

282

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

nefracţionată combinată fie cu urokinază fie cu activator recombinant al plasminogenului tisular (rtPA), acesta din urmă având mai puţine complicaţii hemoragice datorită selectivităţii crescute şi a timpului de înjumătăţire plasmatic redus. Două studii nerandomizate ce au folosit heparină nefracţionată şi rtPA au fost facute până în prezent pe un total de 21 pacienţi [17,18]. Primul studiu făcut în Corea [17] a inclus şapte pacienţi şi a folosit o doză medie de 135 mg rtPA (doza a variat între 50-300 mg) pe când cel de-al doilea studiu efectuat în Statele Unite [18] a folosit o doză medie de 46 mg (23-128 mg) şi a inclus 12 pacienţi. În amândouă studiile s-a folosit un microcateter introdus în sistemul venos intracerebral în zona trombozei, prin abordul venei femurale, prin care s-a administrat rtPA iniţial în bolus ulterior folosindu-se infuzie continuă. În urma analizei celor două studii s-a observat că reperfuzia completă a fost obţinută la 15 pacienţi din totalul de 22 într-un timp rapid (timpul mediu a fost de 20 ore în primul studiu şi 29 ore în al doilea studiu) urmată de imbunatăţire clinică completă. Cu toate că rezultatul a fost foarte bun au apărut două complicaţii hemoragice extracraniene în studiul corean, iar în studiul american la doi pacienţi cu hemoragie cerebrală prezentă anterior trombolizei a urmat o deterioare clinică importantă prin expansiunea hematomului intracerebral. Astfel deşi recanalizarea vasului a fost obţinută rapid, tromboliza locală se asociază cu un risc crescut de complicatii hemoragice mai ales la pacienţii care se prezintă cu hemoragie intracerebrală secundară trombozei venoase [9]. Nu există studii randomizate care să compare tromboliza locală intracerebrală cu administrarea de anticoagulante heparinice şi nu avem dovezi care să confirme că tratamentul trombolitic produce o îmbunătaţire clinică mai importantă decât anticoagulantele. Actual tromboliza se poate folosi în cazurile la care administrarea de heparină nu a îmbunătăţit starea clinică a pacientului. Colaborarea Internaţională pentru Studiul Trombozei Venoase intracerebrale (ISCVT) a identificat două noi criterii de prognostic negativ pe lângă cauza primară a trombozei venoase şi anume tromboze concomitente în sistemul venos profund extracerebral şi coma că manifestare la debutul trombozei intracerebrale. Se pare că aceste două criterii sunt cei mai importanţi factori de prognostic negativ în

tromboza venoasă intracerebrală [5]. În cadrul acestui studiu mai mult de 80% din totalul de 624 pacienţi adulţi au primit tratament anticoagulant şi pacienţii comatosi au alcătuit un subgrup cu risc crescut de mortalitate [7]. În cazul acestui subgrup efectul anticoagulantelor nu a putut preveni leziunile cerebrale ireversibile şi aceşti pacienţi ar putea beneficia de administrarea tratamentului trombolitic. O analiză sistematică a folosirii tromboliticelor în tromboza venoasă intracerebrală sugerează că acestea pot avea un efect benefic la pacienţii gravi aflaţi în comă [20]. 38% dintre cazurile analizate au fost în stare de comă la debutul tratamentului trombolitic, din aceştia şase (13%) au murit chiar în conditiile administrării tratamentului trombolitic. Hemoragia intracerebrală a apărut la 17% dintre cazuri şi a avut o evoluţie negativă la 5% dintre aceştia. Prin comparaţie o analiză retrospectivă efectuată la pacienţi aflaţi în comă la debut şi care au primit tratament anticoagulant arată că opt pacienţi (53%) din totalul de 15 au murit în conditiile administrării heparinei [7]. În studiul ISCVT 12 pacienţi (38%) din totalul de 31 au decedat [5]. Cu toate că au fost rezultate favorabile, această analiză retrospectivă nu poate stabili cu certitudine beneficiul trombolizei pentru că au fost analizate studii de caz, serii de cazuri necontrolate placebo şi nu a fost stabilită o indicaţie precisă pentru folosirea trombolizei. Pentru a demonstra eficienţa şi siguranţa trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală este necesară efectuarea de studii clinice randomizate controlate placebo. Cu toate că este necesar acest studiu, el nu poate fi realizat într-un singur centru din cauza numărului mic de cazuri grave în special în centrele unde se asigură un diagnostic rapid. Numai un studiu internaţional multicentric poate să tranşeze rolul trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală. INDICAŢII DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ Există dovezi insuficiente care să specifice rolul trombolizei la pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală. Dacă un pacient se agravează în ciuda folosirii eficiente şi corecte a heparinei şi alte cauze de deterioare nelegate de tromboză au fost excluse se poate incerca tromboliză în special la pacienţii care nu au hipertensiune intracraniană. Nu se cunoaşte ce trombolitic se poate folosi (urokinază sau rtPA), dozele, calea de administrare (sistemică sau

GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR ŞI VENELOR CEREBRALE

locală) şi nici metoda de administrare (bolusuri repetate sau bolusuri urmate de infuzie continuă). ANTICOAGULAREA ORALĂ Nu există date din studii controlate placebo care să arate beneficiul şi durata optimă a anticoagulării orale după o tromboză venoasă intracraniană, insă majoritatea experţilor recomandă acest tratament după faza acută a bolii. În studiul ISCVT durata medie de anticoagulare orală a fost de 7,7 luni [5]. Un studiu publicat recent, în care 33 de pacienţi cu tromboze venoase intracraniene au fost evaluaţi folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM), a arătat că recanalizarea trombului apare la o durată de aproximativ 4 luni indiferent dacă anticoagulantul a fost continuat şi după această perioadă. Aceste date pot fi folosite pentru a opta pentru durata tratamentului anticoagulant oral dar nu se ştie dacă absenţa recanalizării sau recanalizarea incompletă cresc riscul de retromboză. Nu a apărut nici o recidivă a trombozei la pacienţiii din cele două studii de urmarire, care aveau semne de recanalizare incompletă sau absentă în mai mult de 40% dintre cazuri [21,22]. În mod asemănator trombozelor venoase extracraniene, intervalul INR ţintă trebuie să fie situat între 2-3. Durata tratamentului anticoagulant oral poate fi de 3 luni dacă tromboza venoasă intracerebrală a fost secundară unui trigger tranzitor sau reversibil şi timp de 6-12 luni dacă a fost idiopatică [23]. Riscul de recidivă poate fi mai mic decăt la pacienţii cu tromboză venoasă extracerebrală. Studiul ISCVT arată că 2,2% dintre pacienţi au avut o recidivă a trombozei intracraniene în timpul unui interval mediu de urmarire de 16 luni [5]. Prelungirea tratamentului anticoagulant oral creşte riscul unor evenimente hemoragice însă conform ISCVT pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală are un risc de 4,3% de a dezvolta alte evenimente trombotice extracraniene şi asociază un risc de 2,5% de a dezvolta tromboză venoasă profundă la nivelul membrelor inferioare şi venele pelvisului şi un risc de 0,5% de a dezvolta trombo-embolism pulmonar. Tratamentul anticoagulant oral este folosit timp de 6-12 luni la un pacient cu tromboză venoasă extracerebrală şi o tulburare de coagulare de tipul deficitului de proteină C şi S, heterozigot pentru factorul V Leiden şi mutaţie de tipul G20210A a trombinei. Anticoagularea pe termen nedefinit se foloseşte la

283

un pacient care asociază un deficit sever de coagulare cum ar fi deficitul de antitrombină III şi fenotipul homozigot pentru factorul V Leiden precum şi la un pacient cu două sau mai multe episoade de tromboză venoasă extracerebrală idiopatică [23]. Decizia de anticoagulare orală şi durata acestui tratament trebuie să fie una individualizată şi trebuie să ţină cont de factorii precipitanţi, deficitele ereditare de coagulare şi de riscul hemoragic al pacientului. Un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală trebuie urmarit frecvent după un asemenea episod şi trebuie să fie avertizat asupra semnelor incipiente ale unui nou episod (cefaleea). INDICAŢII DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ Nu există date care să arate durata optimă de anticoagulare orală după un episod de tromboză venoasă intracerebrală. În mod similar trombozelor venoase extracraniene, anticoagulantul oral poate fi folosit timp de 3 luni la un pacient cu un factor favorizant tranzitor, 6-12 luni la un pacient ce asociază deficite uşoare de coagulare. Anticoagularea orală pe termen nedefinit trebuie iniţiată la un pacient ce asociază două sau mai multe episoade de tromboză venoasă sau care asociază un deficit ereditar sever de coagulare. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC Acesta presupune utilizarea antiepilepticelor, managementul hipertensiunii intracraniene şi tratamentul antialgic. CONTROLUL CRIZELOR EPILEPTICE Nu există date care să arate eficienţa utilizării profilactice a antiepilepticelor la un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală. Unii autori recomandă utilizarea profilatică a antiepilepticelor 24] din cauza incidenţei crescute a crizelor epileptice (crize multiple sau chiar status epileptic), pe când alţii nu recomanda asocierea acestui tratament [25]. Un studiu recent publicat demonstrează că prezenţa de edem localizat sau infarcte ischemice sau hemoragice la examinarea prin tomografie computerizată sau RM reprezintă un important predictor pentru crizele epileptice aparute precoce [26]. Cu toate că acest studiu are dovezi insuficiente pentru a da recomandări de tratament, el sugerează un beneficiu al profilaxiei crizelor la un pacient cu leziunile descrise

284

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

mai sus. Dacă nu există astfel de leziuni şi nici deficite neurologice focale nu putem lua în considerare o concluzie privind iniţierea profilaxiei crizelor. Dacă nu a fost iniţiat un tratament antiepileptic profilactic, acesta trebuie iniţiat şi trebuie atinse concentraţii plasmatice efective în mod rapid după prima criză. Riscul de a dezvolta crize epileptice recurente după o tromboză venoasă intracerebrală este mic comparativ cu riscul crescut din timpul episodului de boală. Incidenţa epilepsiei simptomatice după un asemenea episod a fost raportat de la 5% până la 10% [5,26,27]. Un studiu de urmărire arată că aceste crize apar în primul an după episodul acut [26]. Cel mai important predictor al epilepsiei simptomatice a fost prezenţa revărsatelor hemoragice la internare. În toate cele trei serii de cazuri epilepsia simtomatică a apărut dacă crizele epileptice din cadrul episodului acut au fost precoce în evoluţia bolii. Astfel tratamentul antiepileptic prelungit mai mult de un an după o tromboză venoasă se poate justifica doar dacă pacientul a prezentat crize precoce în evoluţia bolii sau dacă a prezentat revărsate hemoragice la internare. La pacientul care nu are factorii de risc descrişi mai sus, tratamentul antiepileptic poate fi intrerupt gradat după episodul acut. INDICAŢII DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ Profilaxia crizelor epileptice poate fi începută la un pacient cu deficite neurologice focale sau în cazul prezenţei leziunilor focale la imagistica cerebrală în momentul internării. Durata optimă de tratament la aceşti pacienţi nu este cunoscută. TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII INTRACRANIENE Edemul cerebral apare la aproximativ 50% dintre pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală, însă edemul cerebral minim nu necesită tratament întrucât prin îmbunătăţirea fluxului sangvin venos după administrarea de anticoagulante, hipertensiunea intracraniană poate fi redusă la majoritatea pacienţilor [24,25]. La un pacient cu hipertensiune intracraniană şi tulburări de vedere secundare trebuie efectuată o puncţie lombară şi trebuie extras suficient lichid cefalorahidian pentru a obţine o presiune la inchidere normală. După efectuarea acestei manevre, anticoagulantele injectabile nu

trebuie iniţiate într-un interval de timp mai mic de 24 ore de la manevră. Deşi nu există date suficiente acetazolamida poate fi administrată dacă pacientul are edem papilar. La unii pacienţi deteriorarea vederii continuă chiar dacă s-a administrat acetazolamidă şi s-au efectuat puncţii lombare evacuatorii repetate. În aceste cazuri trebuie luată în considerare oportunitatea plasării unui şunt (lombo-peritoneal, ventriculo-peritoneal sau fenestrarea nervului optic). Tratamentul antiedematos cerebral trebuie iniţiat doar la aproximativ 20% dintre pacienţii cu tromboze venoase intracerebrale şi el trebuie administrat conform principiilor generale de tratament ale acestei afecţiuni: ridicarea capului la 30 de grade, hiperventilaţie cu atingerea unei PaCO2 de 30-35 mmHg, diuretice osmotice administrate intravenos. Trebuie avut în vedere faptul că diureticele osmotice pot fi dăunatoare în cazul unei obstrucţii a fluxului sangvin venos doarece eliminarea din circulaţia intracerebrală poate fi deficitară. Utilizarea tri-hidroxi-metil-aminometanul (THAM) cu administrarea intravenoasă la un pacient ventilat mecanic scade presiunea intracraniană prin vasoconstricţie mediată de alcaloză. Restricţia de lichide pentru tratamentul edemului cerebral trebuie evitată pentru că poate determina o creştere adiţională a vâscozităţii sângelui. Tratamentul cu corticosteroizi nu se recomandă în general la aceşti pacienţi deoarece eficacitatea lor nu este dovedită şi în plus pot avea efect protrombotic. Recent în cadrul ISCVT, într-o serie de cazuri nu a fost observat nici un beneficiu al adminstrării de steroizi [28]. În cazurile foarte grave cu hemoragii cerebrale masive şi semne de herniere transtentorială, craniectomia decompresivă poate salva viaţa pacientului. În acest caz tromboliza locală nu poate fi efectuată din cauza rscului mare de expansiune a hematomului. Stefini a raportat o serie de trei cazuri cu pupile cu midriază fixă datorată unei hernieri transtentoriale la care a efectuat craniotomie de decompresiune; doi din aceşti pacienţi şi-au revenit cu deficite neurologice minime [29]. Hematomul intracranian secundar unei tromboze venoase cerebrale nu trebuie îndepărtat chirurgical deoarece distrucţia neuronală este adesea mai mică decăt într-o hemoragie cu sursă arterială ceea ce explică reversibilitatea deficitelor neurologice chiar şi în cazurile grave [30].

GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR ŞI VENELOR CEREBRALE

INDICAŢII DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ La pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală şi hipertensiune intracraniană manifestată prin pierderea acuităţii vizuale se poate incerca extragerea de lichid cefalo-rahidian prin puncţii lombare repetate, administrare de acetazolamidă şi proceduri chirurgicale de drenare a LCR-ului.Nu există date care să confirme eficienţa şi siguranţa administrării de corticosteroizi sau efectuarii craniotomiei de decompresiune la un pacient cu hipertensiune intracraniană. Tratamentul hipertensiunii intracraniene trebuie condus după principiile generale de mana-

285

gement ale acestei afecţiuni. La pacienţii cu hemoragii intracerebrale masive şi semne de herniere, craniotomia de decompresiune trebuie privită că una experimentală, şi este nevoie de cercetare suplimentară. Conflicte de interese Nici unul declarat. Einhanupl KM a fost principalul investigator al studiului privind eficienţa LMWH [12]. J. Stam şi S. T.F.M. de Bruijn au fost principalii investigatori ai CVST Study Grup Trial [11].

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis a review of 38 cases. Stroke 1985; 16: 199–213. Einhanupl KM, Villringer A, Haberl RL et al.. Clinical spectrum of sinus venous thrombosis. In: EinhaÅN upl K, Kempski O, Baethmann A, eds. Cerebral Sinus Thrombosis. Experimental and Clinical Aspects. New York: Plenum Press, 1990: 149–155. deVeber G, Andrew M, Adams C for the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis în children. New England Journal of Medicine 2001; 345: 417–423. De Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Clinical features and prognostic factors of cerebral venous and sinus thrombosis în a prospective series of 59 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 105–108. Ferro JM, Canha˜o P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F for the ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Results of the International Study on Cerebral Vein and

Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004; 35: 664–670. 6. De Bruijn SFTM, Stam J, Kapelle LJ for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Thunderclap headache as first symptom of cerebral venous sinus thrombosis. Lancet 1996; 348: 1623–1625. 7. Mehraein S, Schmidtke K, Villringer A, Valdueza JM,Masuhr F. Heparin treatment în cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 17–21. 8. Masuhr F, Mehraein S, EinhaÅN upl K. Cerebral venous and sinus thrombosis. Journal of Neurology 2004; 251: 11–23. 9. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Nothing, heparin, or local thrombolysis? Stroke 1999; 30: 481–483. 10. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelinesby EFNS scientific task forces – revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11:577–581. 11. De Bruijn SFTM, Stam J for the Cerebral Venous SinusThrombosis Study Group. Random-

12.

13.

14.

15.

16.

ized, placebo-controlledtrial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke1999; 30: 484–488. EinhaÅN upl KM, Villringer A, Meister W, et al.. Heparintreatment în sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338:597–600. Stam J, Lensing AWA, Vermeulen M, Tijssen JGP.Heparin treatment for cerebral venous and sinus thrombosis.Lancet 1991; 338: 1154. Stam J, de Bruijn SFTM, deVeber G. Anticoagulation forcerebral sinus thrombosis. The Cochrane Database ofSystematic Reviews 2001; issue 4. art. no.: CD002005. Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weightheparins versus adjusted dose unfractionated heparin forvenous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; issue 4. art. no.: CD001100. Horowitz M, Purdy P, Unwin H, et al.. Treatment ofdural sinus thrombosis using selective catheterisation andurokinase. Annals of Neurology 1995; 38: 58–67.

286

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

17. Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytictherapy for dural sinus thrombosis: infusion of alteplase.American Journal of Neuroradiology 1997; 18: 639–645. 18. Frey IL, Muro GJ, McDougall CG, Dean BL, Jahnke HK. Cerebral venous thrombosis. Combined intrathrombusrtPA and intravenous heparin. Stroke 1999; 30:489–494. 19. Wasay M, Bakshi R, Kojan S, Bobustuc G, Dubey N,Unwin DH. Nonrandomized comparison of local urokinasethrombolysis versus systemic heparin anticoagulationfor superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32: 2310–2317. 20. Canha˜o P, Falca˜o F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebralsinus thrombosis. A systematic review. CerebrovascularDiseases 2003; 15: 159–166. 21. Strupp M, Covi M, Seelos K, Dichgans M, Brandt T.Cerebral venous thrombosis: correlation between recanalizationand clinical outcome – a long-term

22.

23.

24.

25.

26.

follow-up of40 patients. Journal of Neurology 2002; 249: 1123–1124. Baumgartner RW, Studer A, Arnold M, Georgiadis D.Recanalisation of cerebral venous thrombosis. Journal ofNeurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 459–461. BuÅN ller HR, Agnelli G, Hull RH, Hyers TM, Prins MH,Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolicdisease. The seventh ACCP conference onantithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 401S-428S. EinhaÅN upl KM, Masuhr F. Cerebral venous and sinusthrombosis – an update. European Journal of Neurology1994; 1: 109–126. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis.Neurological Clinics 1992; 10: 87–111. Ferro JM, Correia M, Rosas MJ, Pinto AN, Neves Gfor the Cerebral Venous Thrombosis Portuguese CollaborativeStudy Group. Seizures în cerebral

27.

28.

29.

30.

31.

vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovascular Diseases 2003;15: 78–83. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-termprognosis în cerebral venous thrombosis – follow-up of 77patients. Stroke 1996; 27: 243–246. Canha˜o P, Cortesa˜o A, Cabral M, et al.. Are steroidsuseful for the treatment of cerebral venous thrombosis?ISCVT results. Cerebrovascular Diseases 2004; 17(Suppl.5): 16. Stefini R, Latronico N, Cornali C, Rasulo F, Bollati A.Emergent decompressive craniectomy în patients withfixed dilated pupils due to cerebral venous and dural sinusthrombosis: report of three cases. Neurosurgery 1999; 45:626–629. Villringer A, Mehraein S, EinhaÅN upl KM. Pathophysiologicalaspects of cerebral sinus venous thrombosis.Journal of Neuroradiology 1994; 21: 72–80. Cerebral sinus and venous thrombosis 559 2006

Recomandări privind testele neurofiziologice şi procedurile neuroimagistice în cefaleea non-acută G. Sandrinia, L. Fribergb, W. Jänigc, R. Jensend, D. Russelle, M. Sanchez del Riof, T. Sandg, J. Schoenenh, M. van Buchemi, and J.G. van Dijkj a University Centre for Adaptive Disorders and Headache, IRCCS C. Mondino Foundation, Pavia, Italy; b Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark; c Physiologisches Institut, Christian-Albrechts-Universitat, Kiel, Germany; dDepartment of Neurology, Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark; eDepartment of Neurology, Rikshospitalet, Oslo, Norway; fDepartment of Neurology, Hospital Ruber Internacional, Madrid, Spain; g Department of Neurology, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway; h University Department of Neurology, CHR Citadelle, Liege, Belgium; iDepartment of Radiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands; and jDepartment of Neurology and Clinical Neurophysiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands

Cuvinte cheie: EEG, potenţiale evocate, recomandări (ghiduri), sensibilitate musculară, neuroimagistică, investigaţii neurofiziologice, cefalee nonacută.

U

tilizarea examinărilor instrumentale la pacienţii cu cefalee variază în limite largi. Pentru a stabili utilitatea lor, cele mai comune proceduri instrumentale au fost evaluate, pe baza dovezilor din literatură, de către Un Grup de Lucru EFNS (TF) referitor la testele neurofiziologice şi procedurile imagistice la pacienţii cu cefalee non-acută. Concluziile Grupului de Lucru referitoare la fiecare tehnică sunt exprimate în următoarele recomandări pentru uzul clinic. 1. Electroencefalograma interictală (EEG) nu este indicată de rutină pentru evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. EEG interictală este însă recomandată dacă istoricul clinic sugerează un posibil diagnostic de epilepsie (diagnostic diferenţial). EEG ictală ar putea fi utilă la anumiţi pacienţi cu migrenă hemiplegică şi bazilară. 2. Înregistrarea potenţialelor evocate nu este recomandată pentru diagnosticul afecţiunilor cefalalgice.

3. Nu există dovezi care să justifice recomandarea testelor funcţiei autonome pentru evaluarea clinică de rutină a pacienţilor cu cefalee. 4. Palparea manuală a muşchilor pericranieni, cu o presiune standardizată de palpare, poate fi recomandată pentru a împărţi pacienţii în grupuri, dar nu pentru diagnostic. Algometria bazată pe presiune şi electromiografia (EMG) nu pot fi recomandate că teste clinice de diagnostic. 5. La pacienţii adulţi şi copii, cu migrenă, fără modificări recente ale aspectului atacurilor, fără istoric de crize epileptice şi fără alte semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutină a tehnicilor neuroimagistice nu este justificată. La pacienţii cu un aspect atipic al cefaleei, cu istoric de crize epileptice şi/sau cu semne sau simptome neurologice de focar imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) poate fi indicată. 6. Dacă episoadele dureroase pot fi încadrate întruna din categoriile clasificării standard a cefaleei Societatea Internaţională a Cefaleei [IHS], efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) sau a tomografiei computerizate cu emisie de fotoni (SPECT) nu are, în general, valoare diagnostică suplimentară.

287

288

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

7. Examinările circulaţiei cerebrale şi metabolismului cerebral, prin tehnici de imagistică nucleară, pot fi efectuate la subgrupuri de pacienţi cu cefalee pentru diagnostic şi evaluare a complicaţiilor, atunci când pacienţii au atacuri neobişnuit de severe sau atunci când aspectul sau severitatea atacurilor s-au schimbat. 8. Examinarea Doppler transcraniană nu este folositoare pentru diagnosticul cefaleei. Deşi multe din examinările descrise au o valoare mică sau nu au valoare în practica clinică, cele mai multe au un vast potenţial pentru explorările viitoare privind fiziopatologia cefaleei şi efectele tratamentului farmacologic. INTRODUCERE Cele mai importante instrumente în diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor cefalalgice sunt, fără îndoială, examinarea clinică neurologică atentă şi investigarea detaliată a istoricului pacientului şi a simptomatologiei. Aplicând criteriile de diagnostic ale Societăţii Internaţionale de Cefalee (Clasificarea IHS, 1988), poate fi formulat un diagnostic probabil care duce la un tratament adecvat. Totuşi, în multe cazuri, în special atunci când cefaleea este atipică cu caracteristici clinice schimbătoare sau când este un simptom al unei alte boli primare, neurologii consideră necesar să suplimenteze evaluarea clinică a pacientului cu teste paraclinice. Diagnosticul diferenţial al cefaleei acute (ex: cefaleea primară thunderclap) versus cefalee simptomatică are mai multe dificultăţi şi investigaţiile neuroimagistice sunt obligatorii. Acest raport reprezintă o analiză critică a literaturii de specialitate referitoare la utilizarea testelor neurofiziologice şi a procedurilor neuroimagistice la pacienţii cu cefalee non-acută. Alături de aprecierea utilităţii clinice a acestor teste şi proceduri în scop diagnostic, am încercat să conturăm ghiduri pentru utilizarea lor, aşa cum au încercat şi diferiţi autori (Silberstein, 2000; Lewis et al., 2002). Dintre toate tehnicile disponibile, neuroimagistica, în special rezonanţa magnetică nucleară (RMN), este metoda paraclinică de testare cea mai potrivită şi avantajoasă din punct de vedere cost-eficienţă la pacienţii cu cefalee, cu cea mai mare rată de diagnostic. În final, luăm în considerare potenţiala utilizare a acestor metode în studiile de cercetare asupra cefaleei. O analiză extensivă a principalelor referinţe din literatură, împreună cu o

actualizare a celor mai importante contribuţii privind patogeneza cefaleei primare aduse de studiile de neurofiziologie, este publicată în altă parte (Friberg et al., 2003) SCOPURI ŞI METODE Intenţia evaluării informaţiilor şi alcătuirii acestui document a fost de a formula recomandări care să ajute medicii să facă cele mai potrivite alegeri referitoare la utilizarea testelor instrumentale la pacienţii cu cefalee non-acută. Au fost evaluate analizele dovezilor clinice publicate (din 1988 până în 2002). Datele din literatură publicate anterior Clasificării IHS (1988) au fost analizate cu deosebită atenţie întrucât aceste studii au aplicat diferite criterii de diagnostic pentru cefalee. Aceste recomandări au fost formulate în conformitate cu criteriile EFNS (Hughes et al., 2001) iar nivelul de evidenţă şi gradul de recomandare au fost exprimate în conformitate cu această referinţă. PRINCIPALELE DOVEZI PENTRU DIFERITE TEHNICI Electroencefalografia Utilitatea electroencefalografiei (EEG) în diagnosticul cefaleei este dezbătută. Deşi studii EEG timpurii referitoare la migrenă au evidenţiat înregistrări frecvent anormale, autori contemporani le-au criticat pe cele mai multe dintre ele din cauza unor variate omisiuni metodologice şi defecte (Sand, 1991). Societatea Americană de Neurologie concluzionează „EEG nu este utilă pentru evaluarea de rutină a pacienţilor cu cefalee (recomandare)”, admiţând insă că EEG poate fi utilizată la pacienţii cu cefalee şi simptome asociate ce sugerează o afecţiune epileptică (Rosenberg et al., 1995). Electroencefalografia este cea mai bună tehnică de laborator în susţinerea diagnosticului clinic de epilepsie, având o sensibilitate bună (80-90% în înregistrări seriate) şi o specificitate bună (rate fals pozitive la 0,2-3,5% dintre subiecţii sănătoşi) (Walcyak and Jazakar, 1998). Are de asemenea un rol important în evaluarea altor afecţiuni focale sau difuze ale sistemului nervos central (CNS). Analiza cantitativă a frecvenţei EEG (QEEG), cu sau fără mapping topografic, este o metodă mai obiectivă decât interpretarea EEG convenţională, deşi există un număr de posibile capcane metodologice care ar trebui evitate. Utilizarea QEEG

RECOMANDĂRI PRIVIND CEFALEEA NON ACUTĂ

este în general recomandată numai împreună cu interpretarea vizuală a EEG de către un observator experimentat (Nuwer, 1997). Potenţialele evocate Potenţialele evocate (EPs) sunt potenţiale EEG corticale asociate temporal unui stimul senzorial specific. Deşi toţi stimulii senzoriali contribuie la activitatea EEG generală, EPs nu pot fi identificate pe EEG normală din cauză că nu sunt separabile de activitatea EEG în desfăşurare. Totuşi, atunci când este posibilă definirea temporală clară a stimulului (ex: în cazul unui debut brusc), scurte înregistrări ale EEG post-stimul pot fi mediate. Orice activitate care nu este corelată temporal cu stimulul dispare în urma medierii, în timp ce răspunsul EEG la stimulul rspectiv rămâne. În acest mod, răspunsul cortical la stimuli foarte specifici poate fi investigat în detaliu spaţial şi temporal. În migrenă, multă atenţie a fost acordată stimulilor vizuali, ceea ce nu este surprinzător, dată fiind prezenţa aurei vizuale şi a fotofobiei în această afecţiune. EPs au făcut posibilă documentarea excitabilităţii corticale, a fenomenelor de habituare şi „gating” (control de poarta) în migrenă (Ambrosini et al., 2003). Răspunsurile reflexe S-au utilizat diferite tehnici electrofiziologice pentru a urmări reflexele polisinaptice la pacienţii cu cefalee. Reflexul de clipit (BR) şi reflexul cornean (CR) constau în închiderea bilaterală a pleoapelor că răspuns la un stimul, de obicei, în condiţii de laborator, stimularea electrică a nervului supraorbital. Reflexul de clipit constă în trei componente: o componentă precoce ipsilaterală (R1), o componentă tardivă bilaterală (R2) şi o componentă foarte tardivă bilaterală (R3). Natura precisă a R1 şi R2 este încă dezbătută, R3 fiind considerată o componentă nociceptivă. Reflexul cornean este alcătuit din două componente bilaterale tardive simetrice, probabil echivalente componentei R2. La pacienţii cu cefalee au fost descrise mai mute anomalii ale reflexelor de clipit şi cornean, dar datele care să ateste specificitatea şi sensibilitatea acestor teste (Sandrini et al., 1991, 2002, 2003; Proietti Cecchini et al., 2003) sunt insuficiente. Supresia exteroceptivă (ES) a activităţii muşchilor masticatori este un reflex trigemino-trigeminal ce constă în inhibiţia bifazică (ES1 şi ES2) a contracţiei

289

voluntare (de durată variabilă) ce apare bilateral că răspuns la stimuli exteroceptivi variaţi. Efectul inhibitor este mediat de interneuroni localizaţi în formaţiunea reticulată propriobulbară şi pontină, în apropierea nucleului motor al nervului trigemen de fiecare parte. Literatura de specialitate conţine date contradictorii referitoare la anomaliile ES la pacienţii cu cefalee tensională (Schoenen şi Bendtsen, 2000). Reflexele de flexie la stimuli nociceptivi (NFRs), evocate la nivelul muşchiului biceps femural prin stimularea electrică a nervului sural, sunt considerate un instrument folositor pentru studierea sistemului de control al durerii la oameni, dar au fost făcute numai câteva studii referitoare la NFR la pacienţii cu cefalee (Sandrini et al., 1993). Teste ale funcţiei autonome Sistemul nervos vegetativ (“autonomic nervous system” – ANS) constă din trei părţi: sistemul nervos simpatic, sistemul nervos parasimpatic şi sistemul nervos enteric. Fiecare din acestea este divizat în subsisteme în funcţie de organul efector inervat de neuronii terminali. Neuronii „simpatici“ şi „parasimpatici“ sunt de fapt definiţi mai degrabă pe baza unor criterii anatomice decât a unora funcţionale; de aceea, neuronii aferenţi ce inervează organele viscerale nu sunt numiţi simpatici sau parasimpatici, ci viscerali (Jänig şi McLachlan, 1999; Jänig, 2003a). Când luăm în considerare rolul ANS în diferitele tipuri de cefalee trebuie să avem în minte trei întrebări (Jänig, 2003b): 1. Este ANS implicat în generarea şi menţinerea durerii? Ipoteze privind mecanismele unei posibile implicări a sistemului nervos simpatic în generarea şi menţinerea durerii au fost formulate şi testate în modele experimentale umane şi animale. (Jänig, 1999; Jänig şi Baron, 2001, 2002). 2. Disfuncţiile funcţionale autonome asociate diferitelor tipuri de cefalee sunt consecinţa, şi prin urmare secundare, cefaleei? Această întrebare s-a născut în urma observaţiei că orice durere este însoţită de reacţii autonome care se bazează pe căi reflexe centrale nevraxiale şi pe integrarea centrală a sistemelor nociceptive cu sistemele vegetative. În condiţii biologice normale, astfel de reacţii vegetative sunt în primul rând protective pentru organism, dar această situaţie s-ar putea să nu fie adevărată şi în cazul unor condiţii biopatologice.

290

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

3. Cefaleea şi disfuncţiile autonome sunt evenimente paralele şi prin urmare consecinţa unei posibile disfuncţii centrale? Dacă sunt, atunci ar putea fi utilă evaluarea disfuncţiilor sistemului autonom în încercarea elucidării unor modificări fiziopatologice centrale care ar putea sta la baza atât a cefaleei cât şi a disfuncţiilor autonome. Diagnosticul şi managementul tulburărilor autonome sunt strâns dependente de procedurile de testare utilizate (Mathias şi Bannister, 1999). Tehnicile neurofiziologice au relevat câteva tulburări autonomice în cefaleea primară şi în particular în cefaleea de tip cluster (Saunte et al., 1983; Salvesen et al., 1988), dar importanţa clinică a acestor descoperiri rămâne să fie stabilită (Schoenen şi Thomsen, 2000). EVALUAREA SENSIBILITĂŢII MUSCULATURII PERICRANIENE Cefaleea tensională (TTH) a fost divizată în două subgrupuri în clasificarea IHS, pentru a aprecia relevanţa fiziopatologică a musculaturii pericraniene în această afecţiune. Această subdivizare a fost impusă de anumite observaţii clinice că o mare parte din pacienţii cu TTH au tensiune crescută, sensibilitate dureroasă şi contractură la nivelul muşchilor gâtului şi umerilor, în timp ce un grup mai restrâns, dar mult mai dificil de tratat, nu prezintă această sensibilitate muculară. Clasificarea IHS nu a impus metode diagnostice specifice şi, la timpul respectiv, nu au fost stabilite bazele ştiinţifice ale acestei subdivizări. Deşi de atunci au fost efectuate câteva studii (Schoenen et al., 1991; Jensen et al., 1993, 1994; Jensen şi Rasmussen, 1996), rămâne în continuare neclar dacă mecanismele fiziopatologice ale cefaleei sunt diferite în aceste două subgrupuri. Demonstrarea sensibilităţii musculare a fost un subiect larg dezbătut având în vedere dificultatea comparaţiei rezultatelor unor observatori diferiţi. Un studiu metodologic relativ recent a arătat că palparea manuală este o metodă simplă şi de încredere în studierea sensibilităţii dureroase miofasciale în practica clinică, plecând de la premiza unei intensităţi controlate a presiunii aplicate. (Bendtsen et al., 1995). Înregistrarea pragului presiunii dureroase (PPT) este deasemenea recomandată în clasificarea IHS (1988), deşi nu sunt specificate metodologia de utilizat şi nici locul de examinare. Algometria bazată

pe presiune, care nu necesită abilităţi specifice şi nu are nici cerinţe tehnice particulare, este o metodă uşoară şi sigură pentru uzul clinic. Metoda PPT, că o evaluare cantitativă a durerii, poate fi efectuată fie într-un punct dureros localizat, fie într-un punct fix la toţi subiecţii indiferent de rezultalele palpării. Studii anterioare au demonstrat că această ultimă metodă oferă rezultate de încredere şi reproductibile în cazul aceluiaşi subiect, însă variind considerabil când este luată în discuţie comparaţia între mai mulţi subiecţi (Jensen et al., 1993). NEUROIMAGISTICĂ Examinările radiologice sunt adesea luate în calcul la pacienţii cu cefalee. Cei mai mulţi din cei care suferă de cefalee şi se adresează unui centru medical se tem de posibilitatea unei afecţiuni severe şi solicită adeseori investigaţii radiologice. Cum examinarea radiologică nu este în mod particular invazivă sau inconfortabilă şi este utilă în detecţia unei patologii intracraniene pragul solicitării acesteia este foarte scăzut. Totuşi, când se decide efectuarea sau nu a unei evaluări radiologice trebuie luată în considerare probabilitatea detecţiei unei patologii subiacente la pacienţii cu cefalee (Mitchell et al., 1993). În literatura medicală studiile care au utilizat tehnici radiologice la pacienţii cu cefalee pot fi împărţite în trei categorii. Prima, studiile care investighează etiologia şi mecanismele fiziopatologice ale cefaleei; a doua, studii concentrate asupra sechelelor patologice ale cefaleei; a treia, studii asupra rolului tehnicilor radiologice în evaluarea pacienţilor cu cefalee. Cum obiectivul lucrării de faţă este acela de a oferi un ghid referitor la utilitatea metodelor radiologice în evaluarea cefaleei la pacienţii cu examen neurologic normal am luat în considerare un subset de studii din cea de a treia categorie. A fost analizată literatura de specialitate cu scopul stabilirii unor recomandări privind utilizarea pe viitor a metodelor radiologice la pacienţii cu cefalee (Frishberg, 1994) şi până la momentul actual sunt anumite limitări. Deşi este necesară efectuarea unor studii specific orientate asupra acestui subiect, din datele existente pot fi trase câteva concluzii (Frishberg, 1994). Utilizarea tehnicilor roentgen convenţionale (radiografii de craniu) în evaluarea pacienţilor cu cefalee nu este utilă, având în vedere că patologia subiacentă cefaleei la aceşti subiecţi este localizată în

RECOMANDĂRI PRIVIND CEFALEEA NON ACUTĂ

interiorul craniului şi prin urmare nu este detectabilă prin astfel de mijloace. Angiografia cu substracţie digitală (DSA) este o procedură invazivă asociată cu o morbiditate şi mortalitate semnificativă. DSA pare a fi superioară altor tehnici radiologice în detectarea malformaţiilor arterio-venoase intracraniene (AVMs) şi fistulelor. Totuşi, este relativ rar că una din aceste condiţii să fie cauza cefaleei şi, mai mult, anumite leziuni de acest tip sunt deasemnea vizibile folosind tehnici non-invazive cum ar fi tomografia computerizată (CT) sau RMN]. De aceea nu este recomandată utilizarea DSA în screening-ul pentru afectare intracraniană la pacienţii cu cefalee. Atât CT cât şi RMN pot fi efectuate cu sau fără administrare intravenoasă de substanţă de contrast. RMN este mai sensibilă în detectarea unei afectări intracraniene în comparaţie cu CT, iar sensibilitatea ambelor tehnici creşte atunci când se utilizează agenţi de contrast administraţi pe cale intravenoasă. Depistarea unei hemoragii intracraniene recente este uşor de făcut cu ajutorul unui CT. Totuşi s-a demonstrat că RMN este cel puţin la fel de sensibil în detectarea hemoragiei în spaţiul subarahnoidian, dacă se folosesc secvenţe adecvate precum FLAIR („fluid attended inversion recovery”) (Noguchi et al., 1997). Recent, RMN funcţională cerebrală (fRMN) a permis studii foarte interesante ale timpului de perfuzie cerebrală, difuziei moleculare a apei şi activării corticale cerebrale. Totuşi, aceste tehnici şi aplicaţia lor practică sunt încă în stadiu de evoluţie. Măsura în care acestea pot fi folosite în examinarea pacienţilor cu cefalee nu este clară, deşi s-ar putea dovedi utile în diferenţierea dintre leziunea ischemică şi aură prelungită a migrenei la anumiţi pacienţi în timpul atacurilor migrenoase. (Ay et al., 1999). SPECT ŞI PET Tomografia computerizată cu emisie de fotoni (SPECT) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt metode de imagistică nucleară (De Deyn et al., 1997), amândouă necesitând administrarea de trasor radioactiv. Metoda SPECT implică evaluarea radiaţiei emise prin intermediul unei camere gamma ale cărei capete de captare sau colimatoare se deplasează în jurul capului subiectului în timpul achiziţiei semnalului. Deoarece camerele SPECT sunt versatile, mai puţin costisitoare şi procedura în

291

întregul ei mai ieftină decât o metodă PET, tehnica SPECT este utilizată îm majoritatea spitalelor mari. Tipul de SPECT cerebral efectuat cel mai frecvent relevă modificările fluxului sangvin cerebral regional (rCBF). Prin administrarea inhalatorie sau i.v. de Xe133 este posibilă cuantificarea rCBF, deşi în detrimentul rezoluţiei spaţiale (Croft, 1990). Aprecierea rCBF cu ajutorul radionuclizilor marcaţi cu Tc99m sunt cea mai utilizată în practică deoarece trasorul Tc99m este larg răspândit în toate departamentele de medicină nucleară. Evaluarea rCBF prin SPECT poate furniza informaţii despre modificările acute în perfuzia regională ce apar adeseori în relaţie cu simptomele neurologice asociate fazei de aură a migrenei (Friberg, 1999; Friberg et al., 2003). Mai mult, SPECT în combinaţie cu examinarea Doppler transcranian (TCD) poate furniza informaţii privind schimbările în diametrul arterelor intracraniene de calibru mai mare. (Friberg et al., 1991). Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnică greoaie şi mai scumpă decât SPECT. Cu excepţia radiotrasorului marcat cu F18 (t½=110 min) majoritatea izotopilor utilizaţi în PET au timp de degradare foarte scurt. De aceea PET necesită ciclotron local şi unitate activă de producţie radiochimică (Saha et al., 1992). Izotopii cu emitere de pozitroni precum C11, O15 şi F18 sunt în mod natural încorporaţi în molecule biologic active. Aceasta a facilitat sinteza unui număr mare de trasori marcaţi radioactiv destiaţi pentru PET, cum ar fi liganzi receptor-specifici şi markeri de metabolism. Totuşi doar o mică parte din aceştia sunt utilizaţi în practica clinică. Datorită costului ridicat al creării şi menţinerii unei unităţi PET disponibilitatea acestei tehnici este limitată. Majoritatea ţărilor din Europa beneficiază de un număr redus de centre cu acces la PET, localizate în spitale universitare. EXAMINAREA DOPPLER TRANSCRANIANĂ Principiul Doppler este utilizat în medicină în modul următor: un semnal ultrasunet este transmis în organism iar ulterior se captează modificările în frecvenţa sunetului ce apar datorită reflexiei sau împrăştierii de către elementele sangvine aflate în mişcare. Acurateţea înregistrării velocităţilor TCD este influenţată de unghiul expunerii la ultrasunete care, la rândul său, este determinat de tehnica adoptată şi de anatomia locală a vaselor. Presupunând că

292

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

unghiul expunerii este constant, velocitatea (V) este dependentă de volumul fluxului (F) prin vas şi de aria transversală a vasului (A), conform formulei F = V x A. că urmare va fi influenţată de factori care modifică CBF, diametrul vaselor sau ambele. Efectuarea simultană de TCD şi de măsurători ale rCBF poate contribui la determinarea modificărilor vasculare la pacienţii cu cefalee, ţinând cont că fiecare vas cerebral irigă un volum tisular cerebral definit (Dahl et al., 1990). TCD este utilizată în principal în evaluarea reactivităţii vasculare în migrenă (Friberg et al., 2003). RECOMANDĂRI ŞI GHIDURI Electroencefalograma EEG de rutină cu interpretare vizuală standard EEG interictală nu este indicată de rutină în evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. EEG interictală este indicată numai atunci când istoricul clinic sugerează un posibil diagnostic de epilepsie, de ex. în cazul: (i) episoade neobişnuit de scurte de cefalee; (ii) simptome neobişnuite ale aurei (ex. senzaţii gastrice/olfactive, imagini vizuale circulare); (iii) cefalee asociată cu aure sau fenomene aura-like neobişnuit de scurte; (iv) cefalee asociată cu deficite neurologice severe; şi (v) alţi factori de risc pentru epilepsie. EEG ictală este indicată în timpul episoadelor ce sugerează aură complicată şi în timpul episoadelor de aură asociată cu alterarea conştienţei sau confuzie. Metode EEG cantitative (analiză de frecvenţă cu sau fără mapping topografic) Metodele EEG cantitative nu sunt indicate de rutină în evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. Analiza cantitativă a frecvenţei EEG trebuie întodeauna înregistrată împreună cu datele EEG neprocesate şi interpretată de către un medic antrenat pentru a fi evitate erorile de interpretare ale artefactelor tehnice, fluctuaţiilor normale ale statusului şi variatelor ritmuri fiziologice. Analiza răspunsului la stimulare luminoasă Răspunsul la stimularea fotică poate fi exagerat la pacienţii cu migrenă şi cefalee tensională în comparaţie cu subiecţii fără cefalee. Specificitatea acestei metode nu este încă suficient documentată. Nu sunt suficiente dovezi care să ateste că metodele

de stimulare vizuală care se folosesc în mod curent pot distinge cu acurateţe fie între pacienţii cu cefalee primară migrenoasă şi non-migrenoasă, fie între pacienţii cu cefalee primară şi cei fără cefalee. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa II şi gradul de recomandare este B. Potenţiale evocate Datele din literatură, adesea controversate, au eşuat în a demonstra utilitatea EPs că metodă de diagnostic în migrenă. Rezultatele raportate până în prezent vor trebui confirmate înainte că potenţialele evocate vizuale (VEPs) să fie recomandate în diagnosticul migrenei (nu sunt suficiente date referitoare la alte tipuri de cefalee). În concluzie, nu recomandăm folosirea EP în diagnosticul cefaleei. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa II, dar literatura conţine date controversate şi semnificaţia clinică a modificărilor este puţin înţeleasă. Gradul de recomandare este B. Răspunsurile reflexe Majoritatea tehnicilor de investigare neurofiziologică au doar utilitate limitată în diagnosticul cefaleei. Sunt necesare cercetări în populaţii largi pentru a stabili care markeri electrofiziologici pot fi relevanţi în practica clinică. Aceste recomandări se bazează pe dovezi de clasa IV în privinţa reflexului de flexie la stimuli nociceptivi (studii deschise) şi de clasa III în priinţa reflexului cornean şi de clipire. Gradul de recomandare este C şi, respectiv, B. Referitor la supresia exteroceptivă a activităţii muşchilor masticatori câteva studii oarbe (clasa III) nu au confirmat concluziile investigaţiilor anterioare: gradul de recomandare este C. Teste ale funcţiei autonome Studiile funcţiilor autonome în migrenă şi cefaleea de tip cluster au fost concentrate în majoritatea cazurilor asupra sistemelor autonome ce inervează organe ţintă specifice care, anatomic şi funcţional, nu sunt în mod necesar legate de presupusa origine vegetativa a durerii. Parametrii autonomici sunt influenţaţi de caracteristicile răspunsului organului efector. Prin urmare nu există dovezi clare care să justifice recomandarea utilizării testelor funcţiilor autonome în examinarea de rutină a pacienţilor cu cefalee.

RECOMANDĂRI PRIVIND CEFALEEA NON ACUTĂ

Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C. Teste clinice, PPT şi EMG (cu referire în special la TTH) Sensibilitatea dureroasă la palparea manuală este cel mai sensibil şi specific test la pacienţii cu TTH şi de aceea este recomandată că test de rutină, spre deosebire de EMG şi PPTs. Totuşi, această palpare manuală este nespecifică şi nu poate fi utilizată pentru diferenţierea între diferitele tipuri de cefalee primară sau secundară coexistente. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C (puţine studii oarbe, majoritatea implicând subiecţi voluntari sănătoşi). Neuroimagistica În situaţiile în care se impune evaluarea neuroimagistică, trebuie utilizată metoda cea mai sensibilă, prin urmare în aceste cazuri recomandăm recurgerea la RMN şi nu la CT. Gradul de recomandare este C, având în vedere că majoritatea studiilor sunt non-analitice şi, deşi există câteva studii clinice randomizate, parte din ele nu sunt direct relevante pentru aceste recomandări (clasa IV). Recomandările noastre specifice sunt: 1. La pacienţii adulţi sau copii cu migrenă, fără modificări recente ale pattern-ului tabloului clinic, fără istoric de crize epileptice şi fără semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutină a neuroimagisticii nu se impune. 2. La pacienţii cu aspectei clinice atipice ale cefaleei, istoric de crize epileptice şi/sau semne sau simptome neurologice sau afecţiuni simptomatice precum tumori, sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) şi neurofibromatoză, explorarea prin RMN poate fi indicată (indicaţia trebuie evaluată de la caz la caz). SPECT şi PET Dacă atacurile pot fi încadrate conform clasificării standard a cefaleei (IHS), evaluarea prin SPECT sau PET de obicei nu are în general valoare diagnostică suplimentară.

293

Metodele imagistice nucleare referitoare la circulaţia cerebrală şi metabolismul cerebral pot fi efectuate la subgrupuri de pacienţi cu cefalee în vederea diagnosticului şi evaluării complicaţiilor. rCBF poate avea o utilitate particulară la pacienţii care nu se încadrează pe deplin într-o categorie a clasificării standard (IHS), care prezintă atacuri neobişnuit de severe, sau la care tipul sau severitatea atacurilor a suferit modificări. Înregistrarea rCBF ar trebui efectuată atât în timpul unui episod dureros (daca este posibil înregistrări repetate) cât şi interictal (la un interval >5 zile după un atac). Măsurătorile cantitative ale rCBF sunt preferabile imaginilor de distribuţie. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV, i.e. majoritatea studiilor sunt rapoarte de cazuri sau serii de cazuri, şi de aceea gradul de recomandare este C. Sunt dovezi insuficiente pentru a face recomandări specifice. Examinarea Doppler transcraniană Examinarea Doppler transcraniană nu este utilă în diagnosticul cefaleei. Totuşi, este o modalitate de evaluare non-invazivă cu rezoluţie temporală excelentă care se dovedeşte utilă în aprecierea aspectelor vasculare are fiziopatologiei cefaleei şi a efectelor vasculare ale medicaţiei anti-cefalee Informaţiile obţinute prin această metodă sunt mai uşor de interpretat dacă se fac comparaţii prin alăturarea datelor în paralel („side-to-side”) sau dacă se combină cu măsurători ale rCBF. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C. Mulţumiri Aducem mulţumiri Dr. Alberto Proietti Cecchini, şi secretarelor Heidi Ulm şi Cristina Rivieccio pentru ajutorul deosebit acordat în pregătirea acestui raport, şi Dnei Catherine Wrenn pentru revizuirea lingvistică a manuscriptului. Suntem deasemenea recunoscători pentru comentariile şi sugestiile făcute de către Prof. Jes Olesen şi Prof. Peer TfeltHansen. Mulţumim firmelor Pfizer, Inc. şi Glaxo SmithKline, Inc. pentru suportul financiar acordat în realizarea acestei lucrări.

294

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Ambrosini A, Maertens de Noordhout A, Sandor P, Schoenen J (2003). Electrophysiological studies în migraine: a comprehensive review of their interest and limitations. Cephalalgia 23 (Suppl. 1):13–31. Ay H, Buonanno FS, Rordorf G et al. (1999). Normal diffusion-weighted MRI during stroke-like deficits. Neurology 52:1784–1792. Bendtsen L, Jensen R, Jensen NK, Olesen J (1995). Pressurecontrolled palpation: a new technique which increases the reliability of manual palpation. Cephalalgia 15:205–210. Croft BY (1990). Instrumentation and computers for brain single photon emission computed tomography. J Nucl Med 20:281–289. Dahl A, Russell D, NybergHansen R, Rootwelt K (1990). Cluster headache: transcranial Doppler ultrasound and rCBF studies. Cephalalgia 10:87–94. De Deyn PP, Nagels G, Pickut BA et al. (1997). SPECT în neurology and psychiatry. In: De Deyn PP, Dierckx RA, Alavi A, Pickut BA, eds. SPECT în Headache with Special Reference to Migraine, vol. 54, 1st edn. John Libbey & Co. Ltd, London, pp. 455–466. Friberg L (1999). Migraine pathophysiology and its relation to cerebral hemodynamic changes. In: Edvinsson L, ed. Migraine and Headache Pathophysiology. Martin Dunitz Ltd, London, pp. 133–140. Friberg L, Olesen J, Iversen HK, Sperling B (1991). Migraine pain associated with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatripan. Lancet 338:13–17. Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental inves-

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

tigations în primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27–44. Frishberg BM (1994). The utility of neuroimaging în the evaluation of headache în patients with normal neurological examinations. Neurology 44:1191–1197. Hughes RAC, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol 8:549–550. IHS Classification (1988). Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 8(Suppl. 7): 1–96. Jänig W (1999). Pain and the sympathetic nervous system: pathophysiological mechanisms. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 99–108. Jänig W (2003a). The autonomic nervous system and its co-ordination by the brain. In: Davidson RJ, Scherer KR, Goldsmith HH, eds. Handbook of Affective Sciences. Part II Autonomic Psychophysiology. Oxford University Press, New York, pp. 135–186. Jänig W (2003b). Relationship between pain and autonomic phenomena în headache and other pain syndromes. Cephalalgia 23(Suppl. 1):43–48 Jänig W, Baron R (2001). The role of the sympathetic nervous system în neuropathic pain: clinical observations and animal models. In: Hansson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P, eds. ”Neuropathic Pain: Pathophysi-

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

ology and Treatment”. Progress în Pain Research and Management, Vol. 21. IASP Press, Seattle, WA, pp. 125–149. Jänig W, Baron R (2002). Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system. Clin Auton Res 12:150–164. Jänig W, McLachlan EM (1999). Neurobiology of the autonomic nervous system. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 3–15. Jensen R, Rasmussen BK (1996). Muscular disorders în tensiontype headache. Cephalalgia 16:97–103. Jensen R, Rasmussen BK, Pedersen B, Olesen J (1993). Muscle tenderness and pressure pain thresholds în headache. A population study. Pain 52:193–199. Jensen R, Fuglsang-Frederiksen A, Olesen J (1994). Quantitative surface EMG of pericranial muscles în headache. A population study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 93:335–344. Lewis DW, Ashwal S, Dahl G et al. (2002). Practice parameter. Evaluation of children and adolescents with recurrent headaches: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 59:490–498. Mathias CJ, Bannister R (1999). Investigation of autonomic disorders. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford. Mitchell CS, Osborn RE, Grosskreutz SR (1993). Computed tomography în the headache patient: is routine evaluation really necessary? Headache 33:82–86.

RECOMANDĂRI PRIVIND CEFALEEA NON ACUTĂ 25. Noguchi K, Ogawa T, Seto H et al. (1997). Subacute and chronic subarachnoid hemorrhage: diagnosis with fluid attenuated inversion-recovery MR imaging. Radiology 203:257–262. 26. Nuwer M (1997). Assessment of digital EEG, quantitative EEG and EEG brain mapping. Report of the American Academy of Neurology and the American Clinical Neurophysiology Society. Neurology 49:277–292. 27. Proietti Cecchini A, Sandrini G, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. (2003). Trigemino-facial reflexes în primary headaches. Cephalalgia 23(Suppl. 1):33–42. 28. Rosenberg J, Alter M, Byrne TD et al. (1995). Practice parameter: the electroencephalogram în the evaluation of headache. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 45:1411–1413. 29. Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1992). Cyclotrons and positron emission tomography radiopharmaceuticals for clinical imaging. Semin Nucl Med 22:150–161. 30. Salvesen R, Sand T, Sjaastad O (1988). Cluster headache: combined assessment with

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

pupillometry and evaporimetry. Cephalalgia 8:211–218. Sand T (1991). EEG în migraine: a review of the literature. Funct Neurol 6:7–22. Sandrini G, Alfonsi E, Ruiz L et al. (1991). Impairment of corneal pain perception în cluster headache. Pain 3:299–304. Sandrini G, Arrigo A, Bono G, Nappi G (1993). The nociceptive flexion reflex as a tool for exploring pain control systems în headache and other pain syndromes. Cephalalgia 13:21–27. Sandrini G, Proietti Cecchini A, Milanov I, Tassorelli C, Buzzi MG, Nappi G (2002). Electrophysiological evidence for trigeminal neuron sensitization în patients with migraine. Neurosci Lett 317:135–138. Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23(suppl 1):1–52. Saunte C, Russell D, Sjaastad O (1983). Cluster headache: on the mechanisms behind attackrelated sweating. Cephalalgia 3:175–185. Schoenen J, Bendtsen L (2000). Neurophysiology of tensiontype headache. In: Olesen J,

NOTĂ În timp ce lucrarea prezentă era dată spre tipărire, a fost publicată noua Clasificare a sindroamelor cefalalgice a International Headache Society (Cephalalgia 2004, vol. 24, Suppl. 1). Această referinţă de bază include criterii clinice şi instrumentale pentru diferenţierea între cefaleea primară şi secundară iar consultarea ei este imperios recomandată. Prezentul ghid şi recomandările incluse au intenţia de a oferi cititorului informaţii bazate pe dovezile existente în literatură cu privire la utilitatea evaluării instrumentale în cefaleea non-acută; este clar totuşi că judecata clinică unui caz este responsabilitatea fiecărui medic în parte.

38.

39.

40.

41.

295

Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Schoenen J, Thomsen LL (2000). Neurophysiology and autonomic dysfunction în migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Schoenen J, Gerard P, de Pasqua V, Sianard-Gainko J (1991). Multiple clinical and paraclinical analyses of chronic tension-type headache associated or unassociated with disorder of pericranial muscles. Cephalalgia 11:135–139. Silberstein SD (2000). Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. erratum appears în Neurology 2000 Jan 9;56(1):142]. Neurology 55:754–762. Walczak T, Jayakar P (1998). Interictal EEG în epilepsy. In: Engel J, Pedley T, eds. A Comprehensive Textbook. Lippincott Raven, Philadelphia, New York, pp. 831–848.

Această lucrare de sinteză are la bază un număr vast de publicaţii, chiar dacă numai referinţele cheie au putut fi incluse. Următoarele articole furnizează liste de referinţe exhaustive: – Friberg L, Sandrini G, Jänig W et al. (2003). Instrumental investigations în primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27–44 – Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23(suppl 1):1–52

Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei – raportul revizuit asupra directivelor EFNS S. Eversa, J. Afrab, A. Fresea,c, P.J. Goadsbyd,e, M. Lindef, A. Mayg and P.S. Sandorh a Department of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; bNational Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; cAcademy of Manual Medicine, Munster, Germany; dHeadache Group, Department of Neurology, University of California, San Francisco CA, USA; eUCL, Institute of Neurology Queen Square, London, UK; fCephalea Headache Centre, Lakarhuset Södravägen, Gothenburg, Sweden; gDepartment of Neurology, University of Hamburg, Germany; and hDepartment of Neurology, University of Zurich, Switzerland

Istoric: Migrena este una dintre cele mai invalidante afecţiuni neurologice cu un impact major asupra calitaţii vieţii pacienţilor. Obiective: elaborarea unor recomandări bazate pe dovezi sau pe opiniile experţilor în ceea ce priveste tratamentul medicamentos şi non-farmacologic în anumite sindroamele migrenoase, bazate pe cercetări în literatura şi pe consensul experţilor. Metode: Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cerecetate penru o gamă de studii în ceea ce priveşte migrena cu şi fără aură precum şi sindroamele migrena-like. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandări de nivel A, B sau C şi indicaţii de practică clinică corectă. Recomandări: Pentru tratamentul acut al atacurilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) şi triptanii. Administrarea trebuie să urmeze conceptul de tratament stratificat. Inainte de administrarea AINS şi a triptanilor este recomandată administrarea orală de metoclopramid şi domperidon. În atacurile severe acidul acetilsalicilic administrat intravenos sau sumatriptanul administrat subcutan sunt de electie. Statusul migrenos poate fi tratat cu corticosteroizi, deşi aceştia nu s-au dovedit universal folositori, sau cu dihidroergotamină. Pentru profilaxia migrenei betablocantele (propranolol şi metoprolol), flunarizina, acidul valproic şi topiramatul sunt de prima alegere, însă pot fi folosite că alternativă şi amitriptilina, naproxenul, extractul din radacină de brusture şi bisoprololul. OBIECTIVE Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al atacurilor migrenoase precum şi în ceea ce priveşte tratamentul profilactic. Tratamentul non-farmacologic (terapie comportamentală) nu va fi inclus. Definiţiile urmăresc criteriile de diagnostic ale Internaţional Headache Society (IHS).

ISTORIC A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat o nouă subclasificare a diferitelor sindroame migrenoase [1]. Criteriile de bază pentru atacul migrenos au rămas neschimbate. Însă diferitele sindroame migrenoase cu anumite trasături ale aurei au fost clasificate într-un nou sistem. Criteriile de diagnsotic pentru sindroamele migrenoase sunt publicate pe pagina de internet a IHS (http://www.i-h-s.org).

296

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

Recomandările se bazează pe dovezi ştiinţifice rezultate în urma studiilor clinice şi pe consensul făcut de experţii în domeniu, conform directivelor EFNS. Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelului de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [2]. STRATEGIA DE CERCETARE Cerecetarea în literatura în domeniu a fost făcută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind „migrena“ şi „aura“ (ultima căutare în Ianuarie 2009). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi. În plus, a fost luat în considerare un volum revizuit [3] şi recomandările germane de tratament pentru migrenă [4]. METODELE PRIN CARE S A AJUNS LA UN CONSENS Toţi autorii au făcut cercetării în literatură. Prima schiţă a manuscrisului a fost facută de preşeintele comietului de lucru. Toţi ceilalţi membrii ai comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a două schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ATACULUI MIGRENOS Câteva studii randomizate, placebo-controlate au fost publicate în ceea ce priveşte managementul acut al migrenei. În cele mai multe dintre aceste studii succesul tratamentului atacului migrenos a fost definit prin urmatoarele criterii [5]: • Absenţa durerii după un interval de două ore • Îmbunătăţirea cefaleei de la o formă moderată sau severă până la uşoară sau absentă după un interval de două ore [6] • Eficaciate bună în două din trei atacuri • Absenţa recurentelor în lipsa tratamentului medicamentos la 24 ore după tratament (aşa numitul interval liber de durere).

297

Analgezicele Analgezicele reprezintă medicaţie de elecţie în tratamentul atacurilor migrenoase uşoare- moderate. Dovada eficacitaţii acestora a fost obţinută în cel puţin un studiu pacebo-controlat, administrânduse acid acetilsalicilic (ASA) 1000mg [7-10], ibuprofen 200-800 mg [8,10-12], diclofenac 50-100 mg [1315], fenazonă 1000mg16], metamizol 1000 mg 17], acid tolfenamic 200 mg [18], paracetamol 1000 mg [19]. În plus combinaţia fixă de ASA, paracetamol şi cafeina este eficientă în tratamentul migrenei acute şi este mult mai eficientă decât fiecare compus singur sau în combinaţie dar fără cafeina [20-22]. ASA administrată intravenos a fost mai eficientă decât ergotamina subcutan [23]; metamizolul intravenos a fost superior faţă de palcebo în migrena cu aură şi fără aură [24]. ASA-lizina în combinaţie cu metoclopramidul au eficienţă comparabilă cu sumatriptanul [9]. ASA efervescentă în doza de 1000 mg este probabil la fel de eficientă că şi ibuprofenul în doză de 400 mg şi că sumatriptanul în doza de 50 mg [10,25,26]. De asemenea inhibitorii COX-2 au fost investigaţi în câteva studii clinice. Valdecoxibul 20-40 mg şi rofecoxibul 25-50 mg, ultimul ne mai fiind disponibil pe piaţa, şi-au arătat eficacitatea în tratamentul acut al migrenei [27-30]. În tabelul 1 este facută o prezentare generală a anlgezicelor eficiente în tratamentul acut al migrenei. Pentru a prevenii apariţia cefaleei prin exces medicamentos, folosirea analgezicelor trebuie restricţionată la 15 zile pe luna iar cea a analgezicelor combinate la 10 zile pe lună. (Tabelul 1). Antiemeticele Folosirea antiemeticelor în atacurile migrenoase este recomandată pentru a trata greaţa şi vărsătura precum şi deaorece acestea îmbunătăţesc absorţia analgezicelor [31-33], însă nu există studii prospective placebo-controlate randomizate pentru a susţine această afirmaţie. Metoclopramidul are de asemenea un uşor efect analgezic când este administrat oral [34], însă o eficienţă mult mai mare atuni când este administrat intravenos [35]. Nu există dovezi că o combinaţie fixa între un antiemetic şi un analgezic este mult mai eficientă decât analgezicul singur. Metoclopramidul în doza de 20 mg este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi, iar în cazul copiilor se foloseste domperidon

298

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Tabelul 1. Analgezice folosite în tratamentul acut al migrenei, ce prezintă dovezi de eficienţă în cel puţin un studiu, nivelul de recomandare ţine seama atât de efectele secundare cât şi de consitenţa studiilor Substanţa

Doza, mg

Acid acetilsalicilic (ASA) ASA iv Ibuprofen Naproxen Diclofenac Paracetamol ASA plus paracetamol plus cafeina Metamizol Fenazona Acid tolfenamic

1000 (oral) 1000 (i.v) 200-800 500-1000 50-100 1000 (oral) 1000 (sup) 250 (oral) 200-250 50 1000 (oral, i.v)

Nivel de recomandare A A A A A A A A

1000 (oral) 200 (oral)

B B B B

Comentarii Efecte adverse gasto-intestinale Risc de sângerare La fel ca la ASA La fel că la ASA Inclusiv diclofenac-K Atenţie în insuficienţa renală şi hepatică La fel ca la ASA şi paracetamol

Risc de agranulocitoză Risc de hipotensiune Vedeţi paracetamol Efecte secundare că la ASA

Tabelul 2. Antiemeticele recomandate pentru tratamentul atacurilor migrenoase Substanţa

Doza, mg

Metoclopramid 10-20 (oral) 20 (supozitoare) 10 (intramuscular, intravenos, subcutan) Domperidon 20-30 (oral)

Nivel de Comentarii recomandare B Efecte secundare: dischinezii, contraindicat la copii şi în sarcină; are şi efecte analgezice.

B

10 mg, datorită efectelor extrapiramidale ale metoclopramidului. Tabelul 2 prezintă antiemeticele recomandate în tratamentul atacului migrenos. Alcaloizii de ergot Există doar câteva studii clinice randomizate, placebo-controlate în ceea ce priveşte eficacitatea alcaloizilor de ergot în tratamentul acut al migrenei [36]. În studii comparative triptanii au arătat o eficienţă superioară faţă de alcaloizii de ergot [37-40]. Avantajul alcaloizilor de ergot este reprezentat de rata de recurenţă scazută la unii pacienţi. De aceea uzul acestor compuşi trebuie restricţionat la pacienţii cu atacuri cu durată foarte lungă sau cu recurenţe frecvente. Singurul compus cu suficiente dovezi de eficienţă este tartratul de ergotamina şi dihidroergotamina 2 mg (oral şi respectiv supozitoare). Alcaloizii de ergot pot induce foarte rapid şi în doze mici cefalee prin exces medicamentos [41]

Efecte secundare mai puţin severe decât metoclopramidul, poate fi administrat la copii

asfel încât uzul lor ar trebui restricţionat la 10 zile pe luna. Efectele advese majore ale acestora sunt greaţă, vărsătură, parestezii şi ergotism. Sunt contraindicaţi în bolile cardio şi cerebrovasculare, sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, insuficientă renală, sarcină şi lactaţia. Triptanii (agonisti 5HT1B/1D) Agoniştii de receptori 5HT 1B/1D şi anume sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan şi frovatriptan (enumeraţi în funcţie de anul în care s-au lansat pe piaţă), aşa-zişii triptani, reprezintă medicaţie antimigrenoasă şi nu va fi folosită în tratamentul altor tipuri de cefalee cu excepţia cefaleei în „ciorchine”. Triptanii folosiţi în tratamentul migrenei sunt prezentaţi în tabelul 3. Eficacitatea triptanilor a fost demonstrată în trei studii largi placebo-controlate ale căror metaanalize au fost publicate [42,43]. Există studii comparative

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

299

Tabelul 3. Diferite tipuri de triptani folosiţi în tratamentul atacului migrenos (ordinea în funcţie de momentul apariţiei pe piaţă), nu toate dozele şi formele de administrare sunt disponibile în ţările europene. Substanţa Sumatiptan

Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan Almotriptan Eletriptan Frovatriptan

Doza, mg 25,50,100 (oral inclusiv cu eliberare prelungită) 25 (supozitoare) 10, 20 spray intranazal 6 (suncutan) 2,5; 5 (oral) 2,5; 5 (spray intranazal) 2,5 (oral) 10 (oral) 12,5 (oral) 20; 40 (oral) 2,5 (oral)

Nivel Comentarii A 100 mg sumatriptan este de referinţă pentru toţi triptanii A A A A A A A A A A

pentru sumatriptan [9,44] şi zolmitriptan [45] cu ASA şi metoclopramid. Triptanii au fost eficienţi în aproximativ 60% din cazurile neresponsive la AINS [46]. Sumatriptanul 6 mg administrat subcutan este mai eficient decât 1000 mg ASA administrate intravenos, însă are mai multe efecte secundare [47]. Triptanii pot fi eficienţi în orice moment pe parcursul atacului migrenos, însă există dovezi că administrarea lor în faza iniţială a atacului le creşte eficienţa [4852]. Este încă în dezbatere dacă administrarea lor după debutul alodiniei este mai puţin eficientă, însă studiile controlate randomizate nu arată o diferenţă în acest sens [52,54]. Strategia de a se administra triptani precoce poate să ducă în cazul unor pacienţi la o folosire frecventă a acestora. Conform criteriilor IHS folosirea triptanilor este restricţionată la maximum 9 zile pe lună; în studii epidemiologice riscul de cronicizare devine semnificativ după administrarea triptanilor 12 zile pe lună [55]. Inducerea cefaleei prin exces medicamentos este posibilă în cazul tuturor triptanilor [41-56,57]. O problemă tipică în ceea ce priveşte tratamentul atacului migrenos este reprezentată de recurenţa cefaleei definită ca o cefalee agravată după un interval liber de durere sau durere uşoară obţinute prin tratament medicamentos, ce apare în 24 ore [58]. Aproximativ 15-40% (în funcţie de eficienţa tratamentului) dintre pacienţii care sunt trataţi cu triptani oral prezintă o recurenţă. O a două doză de triptan este eficientă în cele mai multe cazuri [59]. Dacă prima doză de triptan nu este eficientă, o a două doză este inutilă. Combinarea unui triptan cu

Eficacitate mai mică, dar mai îndelungată decât sumatriptanul Probabil mai puţine efecte adverse ca sumatriptanul Se pot administa 80 mg, dacă 40 mg nu sunt eficiente Eficacitate mai mică, dar mai lungă ca a sumatriptanului

AINS (naproxen cu sumatriptan) reduce recurenţa cefaleei [60]. Au fost raportate efecte adverse severe cum ar fi infarctul de miocard, aritmii cardiace, atac cerebral după administrarea sumatriptanului. Incidenţa acestor evenimente a fost de 1 la 1.000.000 [61,62]. Există raportări ale unor efecte adverse severe şi în cazul altor triptani şi pentru tartratul de ergotamină, însă toţi aceşti pacienţi care au fost raportaţi aveau contraindicaţii pentru administrarea de triptani, fiind diagnosticaţi în mod eronat cu migrenă. În studii populaţionale nu a putut fi evidenţiat un risc crescut de evenimente vasculare la pacienţii ce folosesc triptan comparativ cu populaţia sănătoasă [63,64]. Contraindicaţiile pentru folosirea triptanilor sunt: hipertensiunea arterială netratată, boala coronariană, boala Raynauld, istoric de accident vascular cerebral ischemic, sarcina, lactaţia, insuficienţă renală şi hepatică severă. Având în vedere siguranţa tratamentului, triptanii nu trebuie administraţi în timpul aurei migrenoase deşi nu s-au raportat efecte adverse severe în acest caz. Momentul oportun pentru administrarea acestora este la debutul cefaleei, aceştia nefiind eficienţi dacă sunt administraţi în timpul aurei înainte de apariţia cefaleei [65,66]. Comparaţie între triptani Există diferenţe minore între triptani însă acestea vor fi discutate pentru a vă putea ghida ce triptan trebuie ales în cazul fiecărui pacient. Un triptan poate fi eficient chiar dacă un altul a fost ineficient [67,68].

300

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Sumatriptanul administrat subcutan are cel mai rapid efect eficient, în aproximativ 10 minute [69]. Rizatriptanul şi eletriptanul administraţi oral necesită aproximativ 30 minute iar sumatriptanul oral, almotriptanul şi zolmitriptanul necesită aproximativ 45-60 minute până la instalarea efectului [42], iar naratriptanul şi frovatriptanul au nevoie de aproximativ 4 ore pentru a deveni eficienţi [70,71]. Zolmitriptanul spray intra-nazal are o durată mai scurtă până ce devine eficient decât zolmitriptanul administrat oral [72]. Nu există dovezi că formulele administrate oral cum ar fi cele cu eliberare sau dizolvare rapidă [73] actionează mai rapid decât altele. Cel mai important parametru de eficacitate este reprezentat de dispariţia durerii la două ore, acest lucru fiind îndeplinit de către sumatriptan administrat subcutan în 80% dintre cazurile ce răspund la tratament [74]. Sumatriptanul spray intra-nazal are aceeaşi eficacitate că şi cel administrat oral în doze de 50-100 mg administrarea doar a 25 mg având efecte secundare mai puţine dar fiind şi mai puţin eficient [42]. Sumatriptan supozitoare este aproape la fel de eficient că cel administrat oral în doză de 50-100 mg şi este de elecţie în cazul pacienţilor care prezintă vărsături [75-77]. Naratriptanul şi frovatriptanul (2,5 mg) sunt mai puţin eficiente decât sumatriptanul 50-100 mg însă au efecte secundare mai puţine, având şi cu un efect întârziat faţă de ceilalţi triptani. Rizatriptanul în doze de 10 mg este mai puţin eficient decât 100 mg sumatriptan. Zolmitriptanul oral în doze de 2,5-5 mg, almotriptanul în doză de 12,5 mg şi eletriptanul în doze de 40 mg au eficienţă şi efecte secundare similare [78-80]. Cea mai mare rată a recurenţei este observată în cazul sumatriptanului administrat subcutanat. Naratriptanul şi frovatriptanul au cele mai scăzute rate de recurenţă dar şi o rată scăzută de răspuns la începutul tratamentului. Frovatriptanul a fost comparat cu sumatriptanul dar ratele de recurenţă nu au fost făcute publice şi pune sub întrebare dacă întradevăr există o recurenţă scăzută. Se poate că triptanii care au un timp de înjumătăţire mai lung să aibă şi o rată de recuenţă mult mai scăzută [81], deşi dacă frovatriptanul nu are o rată de recurenţă scazută acestă ipoteză nu poate fi susţinută. O altă problemă întâlnită în practica clinică este inconsistenţa eficacităţii. Aşadar eficacitatea în două din

trei atacuri este privită că fiind bună, rizatriptanul în combinaţie cu dexametazona se pare că este mult mai eficientă decât rizatriptanul singur, deşi aceasta combinaţie este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse [82]. Alte tratamente Există dovezi că tratamentul intravenos cu acid valproic în doza de 300-800 mg este eficient în tratamentul acut al atacurilor migrenoase [83,84], în mod similar există un studiu mai vechi pentru administrarea flunarizinei intravenos [85]. Însă nu există dovezi solide în acest sens. Tramadolul în combinaţie cu paracetamolul şi-au arătat de asemenea eficienţa în atacurile migrenoase [86], însă opioizii au o eficienţă scazută şi nu există studii controlate pentru acestea; opioizii şi tranchilizantele nu ar trebui folosiţi în tratamentul acut al migrenei. PROFILAXIA MIGRENEI Agenţii farmacologici folosiţi în tratamentul profilactic al migrenei şi care au dovedit eficienţă şi tolerabilitate sunt betablocantele, blocantele de canale de calciu, antiepilepticele, AINS, antidepresivele şi combinaţiile medicamentoase. Folosirea acestora se bazează mai mult pe date empirice decât pe un concept fiziopatologic dovedit. Decizia de a introduce un tratament profilactic trebuie dicutată cu atenţie cu pacientul. Trebuie luate în considerare eficienţa tratamentului, efectele secundare ale acestuia, interacţiunile medicamentoase pentru fiecare pacient în parte. Nu există o indicaţie comun acceptată în ceea ce priveşte iniţierea tratamentului profilactic. În opinia Comitetului de lucru tratamentul profilactic al migrenei trebuie luat în considerare şi discutat cu pacientul atunci când: • Caliatea vieţii, prezentarea la locul de muncă sau la şcoala sunt sever afectate • Frecvenţa atacurilor în decursul unei luni este de cel puţin două sau mai multe • Atacurile migrenoase nu răpund la tratamentul acut Profilaxia antimigrenoasă este considerată de succes atunci când frecvenţa atacurilor în decurs de o lună scade cu cel puţin 50% pe parcursul a trei luni. Pentru evaluarea răpunsului la tratament este extrem de folositor un jurnal al migrenei. În următoarele paragrafe sunt însumate câteva studii clinice

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

placebo-controlate în ceea ce priveşte profilaxia migrenei. Medicaţia de primă intenţie este recomandată conform cu consensul Comitetului de lucru (tabelele 4, 5 şi 6). Medicaţia recomandată că fiind de alegere secundă sau terţiară, va fi folosită atunci când medicaţia de primă intenţie nu este eficientă, sau este contraindicată, sau comorbidităţile pacientului indică tratamentul cu medicaţie de alegere secundară sau terţiară. Tabelul 4. Substanţe recomandate pentru tratamentul profilactic la migrenei Substanţa Doza zilnică (mg) Nivel Betablocante Metoprolol 50-200 A Propranolol 40-240 A Bocante de canale de calciu Flunarizine 5-10 A Medicaţie antiepileptică Acid valproic 500-1800 A Topiramate 25-100 A

Tabelul 5. Tratamentul profilactic de alegere secundară (dovezi de eficacitate, dar mai puţin eficiente şi cu reacţii adverse mai multe decât medicaţia din tabelul 6) Substanţa Doza zilnică (mg) Nivel Amitriptilina 50-150 B Venlafaxina 75-150 B Naproxen 2 x 250-500 B Petasites(extract de radacina de brusture) 2 x75 B Bisoprolol 5–10 B

Tabelul 6. Tratamentul profilactic de alegere terţiară (eficienţa probabilă) Substanţa Doza zilnică Nivel Acid acetilsalicilic 300 mg C Gabapentin 1200–1600 mg C Magnesium 24 mmol C Tanacetum parthenium 3 x6.25 mg C Riboflavina 400 mg C Coenzima Q10 300 mg C Candesartan 16 mg C Lisinopril 20 mg C Methisergida 4–12 mg C

301

Betablocantele Betablocantele sunt în mod clar eficiente în profilaxia migrenei şi au fost foarte bine studiate într-o multitudine de studii clinice randomizate placebocontrolate. Cele mai bune dovezi au fost obţinute în ceea ce priveşte metoprololul [87-91] şi propranololul [87,88,92-97]. Deasemenea bisoprololul [91,99], timololul [93,100] şi atenololul [101] pot fi eficiente dar dovezile sunt mai puţin convingătoare decât în cazul metoprololului şi propranololului. Blocantele de canale de calciu Frunarizina, un blocant de canale de calciu nespecific s-a dovedit a fi eficientă în profilaxia migrenei în câteva studii [90,98,102-111]. Doza folosita este de 5-10 mg, pacienţi de sex feminin având beneficiu de la doze mai mici decât pacienţi de sex masculin [112]. Un alt blocant de canale de calciu nespecific, ciclandelatul, a fost deasemenea studiat însă are rezultate contradictorii [107, 113-116] pe masură ce studiile mai bine puse la punct vor fi negative, ciclandelatul nu va mai fi recomandat. Medicaţia antiepileptică Acidul valproic în doză de cel puţin 600 mg [117120] şi topiramatul în doze cuprinse între 25-100mg [121-124], au dovezi de eficacitate în mai mult de un studiu clinic placebo-controlat. Rata de eficacitate este comparabilă cu a metoprolorului, propranololului şi flunarizinei. Topiramatul este de asemenea eficace în profilaxaia migrenei cronice şi poate avea unele efecte şi în migrena prin exces medicamentos [125, 126]. Alte tratamente anticonvulsivante studiate în profilaxia migrenei sunt lamotrigina şi gabapentinul. Lamotrigina nu a redus frecvenţa atacurilor migrenoase însă poate fi eficientă în reducerea frecvenţei aurei migrenoase [127,128]. Gabapentinul şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat în doze cuprinse între 1200-1600 mg folosind analiza de tip „fără-intenţiede-a-trata“ [129]. Folosirea oxcarbazepinei nu a demonstrat nici un beneficiu într-un studiu foarte recent. AINS În unele studii comparative folosirea ASA a fost echivalată sau chiar cu rezultate mai slabe decât un comparator (cu eficienţă cunoscută în migrenă) şi niciodată nu au avut o eficienţă mai bună decât

302

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

placebo într-o comparaţie directă. În două studii cohorta ASA 200-300 mg a redus frecvenţa atacurilor migrenoase [131-132]. Naproxenul 1000 mg a avut rezultate mai bune decât placebo în trei studii clinice controlate [133-135]. Deasemenea acidul tolfenamic şi-a arătat eficienţa în două studii placebocontrolate [136-137]. Antidepresivele Singurul antidepresiv cu eficienţă consistentă în ceea ce priveşte profilaxia migrenei este amitriptilina cu doze cuprinse între 10 şi 150 mg. Aceasta a fost studiată în trei studii placebo-controlate, toate cu rezultate pozitive [138-141]. Având în vedere că studiile cu amitriptilină au fost studii mici şi au arătat existenţa efectelor secundare, acest tratament are o indicaţie de nivel B. În cazul femoxetinei s-au realizat două studii mici placebo-controlate cu rezultate pozitive [142,143]. Fluoxetina în doze cuprinse între 10 şi 40 mg a fost eficientă în trei studii placebocontrolate [144-146] şi ineficientă într-un altul [147]. Venflaxina cu eliberare prelungită (doze între 75-150 mg) şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat şi două studii deschise [149,150] astfel aceasta poate fi recomandată că un antidepresiv de a doua alegere în profilaxia migrenei. Alte medicamente Lisinoprilul şi candesartanul, agenţi antihipertensivi, şi-au arătat eficienţa în profilaxia migrenei, în câte un studiu clinic placebo-controlat, însă aceste rezultate trebuie confirmate înainte că acestea să fie definitiv recomandate. Acelaşi lucru este valabil şi în cazul dozelor crescute de riboflavina şi coenzima Q10 [153,154]. Pentru magneziu administrat oral există studii controversate (unul pozitiv şi unul negativ) [155, 156]. Un medicament provenit din plante este extractul din rădăcina de brusture (petasites hybridus). Acesta administrat în doza de 75 mg în două studii placebo-controlate a arătat un remediu [157, 158]. Un alt remediu din plante, extractul de iarbă moale (tanaceum parthenium) a fost studiat în câteva studii placebo-controlate având rezultate controversate. Deasemenea două studii recente şi bine puse la punct au arătat un rezultat negativ [159] şi unul pozitiv [160]; iar din revizuirea Cochrane a rezultat o metaanaliza negativă a tuturor studiilor controlate în ceea ce priveşte tanacetum [161].

În studiile mai vechi clonidina, pizotifenul şi metilsergida au fost eficiente în profilaxia migrenei. Studiile mai recente şi mai bine concepute asupra clonidinei nu au confirmat eficienţa acesteia. Metilsergida care este clar eficientă şi poate fi recomandată pentru tratamentul profilactic pe termen scurt (maxim 6 luni) datorita efectelor secundare [163]. Pizotifenul nu este recomandat în mod uzual deoarece eficienţa acestuia nu este mai bună decât a substanţelor sus menţionate iar efectele advese sun considerate severe (ameţeală, scădere în greutate) şi de aceea uzul acestuia a fost limitat [164], însă unii experţi îl găsesc util în tratamentul migrenei la copii. Derivaţii de ergot au fost deasemenea folosiţi în profilaxia migrenei, însă dovezile pentru folosirea dihidroergotaminei sunt insuficiente, câteva studii având atât rezultate pozitive cât şi negative. Toxina botulinică a fost studiată în patru studii placebo-controlate [165-168], însă numai unul dintre ele i-a arătat eficienţa în doză mică (dar nu şi în doză mare) [165]. Într-un alt studiu o analiza „post hoc“ a unui subgrup de pacienţi cu migrenă cronică fără alt tratament profilactic s-a demonstrat prezenţa benefiiilor prin administrarea toxinei botulinice de tip A [168], aceasta indicaţie fiind în prezent evaluată într-un studiu. Remediile homeopatice [169-171], montelukastul [172], acetazolamida 500 mg pe zi [173], lanepitant-ul [174] nu sunt eficiente în profilaxia migrenei. SITUAŢII SPECIALE Situaţii de urgenţă Pacienţii cu atacuri migrenoase severe, aflaţi într-o situaţie de urgenţă de cele mai multe ori încearcă medicaţia orală însă fără nici un succes. În această situaţie tratmentul de primă intenţie este ASA 1000mg intravenos cu/fără metoclopramid [47]. Alternativ poate fi administrat sumatriptan 6 mg subcutan. Pentru tratamentul statusului migrenos experţii în domeniu recomanda administrarea de prednison 50-100 mg sau dexametazonă 10 mg deşi în studiile placebo-controlate, nu există dovezi ale unei eficacităţi consistente [175] sau în prevenirea recurenţelor [176-179]. Deasemenea avand în vedere consensul la care au ajuns experţii şi rezultatele studiilor deschise dihidroergotamina în doza de 2 mg (spray intranazal sau supozitoare) este recomandată în atacurile

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

migrenoase severe [29]. Metamizolul administrat intravenos este superior faţă de palcebo însă poate determina hipotensiune severă şi reacţii alergice [24,180]. Administrarea intravenoasă de paracetamol în atacurile migrenoase nu a fost eficientă în studiile placebo-controlate [181]. Migrena menstruală Au fost studiate o serie de tratamente pentru migrena menstruală. Pe de o parte, au fost studiaţi triptanii demonstrându-se aceeaşi eficacitate că şi în cazul atacurilor din cadrul migrenei nonmenstruale, pe de altă parte a fost studiată profilaxia migrenei menstruale pe termen scurt. Naproxenul (550 mg de două ori pe zi) reduce cefaleea din sindromul pre-menstrual [182], evaluându-se şi efectele sale asupra migrenei menstruale [182]. În două studii placebo-controlate, naproxenul administrat în săptămâna premergatoare şi cea de după menstruaţie, a dus la diminuarea cefaleei premenstruale; într-unul nu a fost redusă severitatea cefaleei [185] iar în cel de-al doilea a fost redusă atât severitatea cât şi necesitatea de tratament antialgic [184]. Chiar şi triptanii au fost folosiţi pe temen scurt în profilaxia migrenei menstruale. Există superioritate faţă de placebo pentru naratriptan (2x 1 mg pe zi timp de 5 zile începând cu două zile înainte de debutul menstrei) şi frovatriptan (2 x 2,5mg pe zi pentru 6 zile perimenstrual [186-188], însă se poate întâmpla că atacul de migrena menstruală să fie întârziat şi să apară într-o altă perioadă a ciclului menstrual. Un alt tratament profilactic este terapia de substituţie estrogenică. Cele mai bune dovezi există pentru estradiol transdermic (nu< 100 microg pentru 6 zile, perimenstrual) însă acesta nu este la fel de eficace că betablocantele sau medicaţia de primă intenţie în profilaxia migrenei [189-192]. Un studiu recent nu a evidenţiat nici un beneficiu al substituţiei hormonale în ceea ce priveşte frecvenţa atacurilor migrenose pe perioada întregului ciclu menstrual. Migrena în sarcină Nu există studii clinice speciale care să evalueze tratamentul migrenei în sarcina, având în vedere că marea majoritate a medicamentelor sunt contraindicate în sarcină. Dacă apare migrena, pe tot percursul sarcinii este permisă doar admistrarea de

303

paracetamol. AINS pot fi administrate doar în trimestrul al doilea. Aceste recomandări sunt făcute de către autorităţile de reglementare în cele mai multe ţări europene, dar pot exista diferenţe în anumite privinţe, între ţări (AINS pot fi folosite şi în trimestrul I). Triptanii şi alcaloizii de ergot sunt contraindicaţi în sarcină. În ceea ce priveste sumatriptanul s-a întocmit un mare registru pe baza căruia s-a stabilit că nu există efecte adverse sau complicaţii determinate de sumatriptan administrat pe parcursul sarcinii [194-198]. Rezultate similare au fost publicate şi pentru rizatriptan [199]. Bazându-se pe datele publicate, administrarea triptanilor în primul trimestru de sarcină este recomandată de experţi dacă copilul este supus unui risc mai mare prin atacuri migrenoase severe însoţite de vărsături decât de potenţialul efect al triptanilor. Pentru profilaxia migrenei se poate folosi doar magneziul şi metoprololul (nevel B de recomandare) Migrena la copii şi adolescenţi Singurele analgezice cu dovezi de eficienţă în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi sunt ibuprofenul 10 mg pe Kg corp şi paracetamolul 15 mg pe Kg corp [201]. Singurul medicament antiemetic ce poate fi folosit la copii până la 12 ani este demperidonul. Sumatriptanul spray intra-nazal în doză de 5-20 mg este singurul triptan cu studii pacebo-controlate pozitive în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi [202-204], doza recomandată pentru adolescenţii peste 12 ani fiind de 10 mg. Triptanii administraţi oral nu au arătat o eficienţă semnificativă în primele studii placebocontrolate pentru copii şi adulţi 205-[207]. Acest lucru s-a întâmplat datorită răspunsului crescut la placebo, de aproximativ 50% în cadrul acestei grupe de vârstă. Însă în analizele ‘post hoc’, zolmitriptanul în doze de 2,5-5 mg a fost eficient la adolescenţii cu vârsta cuprinsa între 12-17 ani [208, 209]. În studii recente, zolmitriptanul administrat oral în doza de 2,5 mg [210], 5 mg intra-nazal şi rizatriptanul administrat oral în doza de 5-10 mg [212] au fost superioare administrării placebo în tratamentul acut al migrenei. Ergotamina nu trebuie folosită în cazul copiilor şi adolescenţilor. Atât copii cât şi adolescenţii pot dezvolta cefalee indusă medicamentos în cazul excesului de analgezice, ergotamină sau triptani.

304

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Pentru profilaxia migrenei la copii şi adolescenţi cele mai eficiente s-au dovedit a fi flunarizina 10 mg şi propranololul 40-80 mg [206,213]. Recent s-a dovedit că şi topiramatul în doze cuprinse între 15200 mg este eficient atal la copii cât şi la adolescenţi [214, 215]. Alte medicamente nu au fost studiate sau nu şi-au arătat eficienţa. Necesitatea de reactualizare Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani şi trebuie completate cu recomandările pentru tratamentul non-farmacologic. CONFLICTE DE INTERES Ghidul prezent a fost redactat fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Stefan Evers: Salariu de la University of Munster; onorarii şi burse pentru cercetare plătite de Addex Pharm, AGA Medical,

Allergan, Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer, CoLucid, Deşitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Pharm Allergan,Pierre Fabre, Reckitt-Benckiser, UCB. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry of Health. Achim Frese: Private Praxis; onorariu de la Berlin Chemie. Peter J. Goadsby: Salariu de la University of California, San Francisco; onorarii şi burse pentru cercetare în 2008 plătite de Almirall, Boston Scientific, Colucid, Eli-Lilly, GSK, J&J, MAP Pharmaceuticals MSD, Medtronic and Neuralieve. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii de la AstraZeneca, Glaxo-SmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Arne May: Salariu de la University Hospital of Hamburg; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, GlaxoSmith Kline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu de la University Hospital of Zurich; Onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1): 1–160. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577–581. Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2006: 553–566. Evers S, May A, Fritsche G, et al. Akuttherapie und Prophylaxe der Migra¨ ne. Leitlinie der Deutschen Migra neund Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft fur Neurologie. Nervenheilkunde 2008; 27: 933–949. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Guidelines

for controlled trials of drugs în migraine: second edition. Cephalalgia 2000; 20: 765–786. 6. Pilgrim AJ. The methods used în clinical trials of sumatriptan în migraine. Headache 1993; 33: 280–293. 7. Chabriat H, Joire JE, Danchot J, Grippon P, Bousser MG. Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide în the acute treatment of migraine: a multicentre double-blind placebo- controlled study. 8. Cephalalgia 1994; 14: 297–300. 9. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low-dose ibuprofen în selfmedication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo. Cephalalgia 1995; 15: 531–535. 10. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995; 346: 923–926.

11. Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. Placebocontrolled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen în the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2004; 24: 947–954. 12. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989; 29: 507–509. 13. Kloster R, Nestvold K, Vilming ST. A double-blind study of ibuprofen versus placebo în the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia 1992; 12: 169–171. 14. Karachalios GN, Fotiadou A, Chrisikos N, Karabetsos A, Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack 15. with diclofenac sodium: a double-blind study. Headache 1992; 32: 98–100. 16. Dahlof C, Bjorkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg)and placebo în the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13: 117–123.

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI 17. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenacpotassium, în comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19: 232–240. 18. Gobel H, Heinze A, Niederberger U, Witt T, Zumbroich V. Efficacy of phenazone în the treatment of acutemigraine attacks: a double-blind, placebocontrolled, randomized study. Cephalalgia 2004; 24: 888–893. 19. Tulunay FC, Ergun H, Gulmez SE, et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets în the treatment of acute migraine attacks: a doubleblind, crossover,randomized, placebo-controlled, multi-center study. Funct Neurol 2004; 19: 197–202. 20. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan în the acute treatment of migraine: comparable effect în a double-blind,randomized, controlled, parallel-group study. Headache 1998; 38: 201–207. 21. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF, Codispoti JR, Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen în the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind,placebo-controlled, population-based study. Arch Intern Med 2000; 160: 3486–3492. 22. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine în alleviating migraine headache pain – three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55: 210–217. 23. Diener H, Pfaffenrath V, Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2005; 25: 776– 787. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr, Lipton RB. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup, single-dose, placebo-controlled study. Headache 2006; 46: 444–453. Limmroth V, May A, Diener HC. Lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Eur Neurol 1999; 41: 88–93. Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone în the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42: 862–871. Diener HC, Eikermann A, Gessner U, et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan în treating associated migraine symptoms. Eur Neurol2004; 52: 50–56. Lampl C, Voelker M, Diener HC. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials în migraine headache and migraine accompanying symptoms. J Neurol 2007; 254:705–712. Kudrow D, Thomas HM, Ruoff G, et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache. Headache 2005; 45: 1151–1162. Misra UK, Jose M, Kalita J. Rofecoxib versus ibuprofen for acute treatment of migraine: a randomised placebo controlled

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

305

trial. Postgrad Med J 2004; 80: 720–723. Saper J, Dahlo¨f C, So Y, et al. Rofecoxib în the acute treatment of migraine: a randomized controlled clinical trial. Headache 2006; 46: 264–275. Silberstein S, Tepper S, Brandes J, et al. Randomised placebocontrolled trial of rofecoxib în the acute treatment of migraine. Neurology 2004; 62: 1552–1557. Ross-Lee LM, Eadie MJ, Heazlewood V, Bochner F, Tyrer JH. Aspirin pharmacokinetics în migraine. The effect of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 777–785. Waelkens J. Dopamine blockade with domperidone: bridge between prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-finding study. Cephalalgia 1984; 4: 85–90. Schulman E, Dermott K. Sumatriptan plus metoclopramide în triptan-nonresponsive migraineurs. Headache 2003; 43: 729–733. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. The efficacy of metoclopramide în the treatment of migraine headache. Ann Emerg Med 1993; 22: 191–195. Friedman BW, Corbo J, Lipton RB, et al. A trial of metoclopramide vs sumatriptan for the emergency department treatment of migraines. Neurology 2005; 64: 463–468. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlo¨f C, et al. Ergotamine în the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000; 123: 9–18. The Multinational Oral Sumatriptan Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot în the acutetreatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31: 314–322.

306

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

40. Christie S, Go¨ bel H, Mateos V, et al. Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg versus ergotamine/caffeine în migraine. Eur Neurol 2003;49: 20–29. 41. Diener HC, Reches A, Pascual J, et al. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot) în the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol 2002; 47: 99–107. 42. Lainez MJ, Galvan J, Heras J, Vila C. Crossover, double-blind clinical trial comparing almotriptan and ergotamine plus caffeine for acute migraine therapy. Eur J Neurol 2007; 14: 269–275. 43. Evers S, Gralow I, Bauer B, et al. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidmiologic study. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 201–206. 44. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) în acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358: 1668–1675. 45. Goadsby PB, Lipton RB, Ferrai MD. Migraine: current understanding and management. N Engl J Med 2002; 346: 257–270. 46. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide în the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1992; 32:177–184. 47. Geraud G, Compagnon A, Rossi A. Zolmitriptan versus a combination of acetylsalicylic acid and metoclopramide în the acute oral treatment of migraine: a doubleblind,randomised, threeattack study. Eur Neurol 2002; 47: 88–98.

48. Diamond M, Hettiarachchi J, Hilliard B, Sands G, Nett R. Effectiveness of eletriptan în acute migraine: primary care for Excedrin nonresponders. Headache 2004; 44:209–216. 49. Diener HC, for the ASASUMAMIG Study Group. Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo în the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter,parallel group study. Cephalalgia 1999; 19: 581–588. 50. Pascual J, Cabarrocas X. Withinpatient early versus delayed treatment of migraine attacks with almotriptan: the sooner the better. Headache 2002; 42: 28–31. 51. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004; 55: 19–26. 52. Dowson A, Massiou H, Lainez J, Cabarrocas X. Almotriptan improves response rates when treatment is 53. within 1 hour of migraine onset. Headache 2004; 44: 318–322. 54. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Efficacy of rizatriptan 10 mg administered early în a migraine attack.Headache 2006; 46: 914–924. 55. Goadsby PJ, Zanchin G, Geraud G, et al. Early versus non-early intervention în acute migraine – _Act when Mild – AwM_. A double-blind placebo-controlled trial of almotriptan. Cephalalgia 2008; 28: 383–391. 56. Linde M, Mellberg A, Dahlo¨ f C. Subcutaneous sumatriptan provides symptomatic relief at any pain intensity or time during the migraine attack. Cephalalgia 2006; 26: 113–121.

57. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Symptoms of cutaneous sensitivity pre-treatment and post-treatment: results from the rizatriptan TAME studies. Cephalalgia 2007; 27: 1055–1060. 58. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008; 48: 1157–1168. 59. Limmroth V, Kazarawa S, Fritsche G, Diener HC. Headache after frequent use of new serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999; 353: 378. 60. Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001; 57: 1694–1698. 61. Ferrari MD. How to assess and compare drugs în the management of migraine: success rates în terms of response and recurrence. Cephalalgia 1999; 19(Suppl 23): 2–8. 62. Ferrari MD, James MH, Bates D, et al. Oral sumatriptan: effect of a second dose, and incidence and treatment of headache recurrences. Cephalalgia 1994; 14: 330–338. 63. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. Sumatriptannaproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007; 297: 1443–1454. 64. O¢Quinn S, Davis RL, Guttermann DL, et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1999; 19: 223–231. 65. Welch KMA, Mathew NT, Stone P, Rosamond W, Saiers J, Gutterman D. Tolerability of

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000; 20: 687–695. Velentgas P, Cole JA, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events în migraine patients. Headache 2004; 44: 642–651. Hall G, Brown M, Mo J, MacRae KD. Triptans în migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death în practice. Neurology 2004; 62: 563–568. Bates D, Ashford E, Dawson R, et al. Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Neurology 1994; 44: 1587–1592. Olesen J, Diener HC, Schoenen J, Hettiarachchi J. No effect of eletriptan administration during the aura phase of migraine. Eur J Neurol 2004; 11: 671–677. Diener HC, Gendolla A, Gebert I, Beneke M. Almotriptan în migraine patients who respond poorly to oral sumatriptan: a double-blind, randomized trial. Headache 2005; 45: 874–882. Tfelt-Hansen P. Sumatriptan for the treatment of migraine attacks – a review of controlled clinical trials. Cephalalgia 1993; 13: 238–244. Stark S, Spierings EL, McNeal S, Putnam GP, Bolden- Watson CP, O_Quinn S. Naratriptan efficacy inmigraineurs who respond poorly to oral sumatriptan. Headache 2000; 40: 513–520. Goadsby PJ. Role of naratriptan în clinical practice.Cephalalgia 1997; 17: 472–473. Markus F, Mikko K. Frovatriptan review. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 3029–3033. Charlesworth BR, Dowson AJ, Purdy A, Becker WJ, BoesHansen S, Fa¨ rkkila¨ M. Speed of onset and efficacy of zolmitriptan nasal spray în the acute treatment of migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study versus zolmitriptan

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

tablet. CNS Drugs 2003; 17: 653–667. Dahlo¨ f C, Cady R, Poole AC. Speed of onset and efficacy of sumatriptan fast-disintegrating/ rapid release tablets: results of two replicate randomised, placebocontrolled studies. Headache Care 2004; 1: 277–280. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med 1991; 325: 316–321. Becker WJ, on behalf of the Study Group. A placebocontrolled, dose-defining study of sumatriptan nasal spray în the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995; 15(Suppl 14): 271–276. Ryan R, Elkind A, Baker CC, Mullican W, DeBussey S, Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1225– 1230. Tepper SJ, Cochran A, Hobbs S, Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998; 52: 31–35. Goldstein J, Ryan R, Jiang K, et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 and 50 mg în migraine. Headache 1998; 38: 737– 747. Tfelt-Hansen P, Teall J, Rodriguez F, et al. Oral rizatriptan versus oral sumatriptan: a direct comparative study în the acute treatment of migraine. Headache 1998; 38: 748–755. Tfelt-Hansen P, Ryan RE. Oral therapy for migraine: comparisons between rizatriptan and sumatriptan. A review of four randomized, double-blind clinical trials. Neurology 2000; 55(Suppl 2): S19–S24. Geraud G, Keywood C, Senard JM. Migraine headache recurrence: relationship to clinical,

85.

86.

87.

88.

89.

90.

91.

92.

307

pharmacological, and pharmacokinetic properties of triptans. Headache 2003; 43: 376–388. Bigal M, Sheftell F, Tepper S, Tepper D, Ho TW, Rapoport A. A randomized double-blind study comparing rizatriptan, dexamethasone, and the combination of both în the acute treatment of menstrually related migraine. Headache 2008; 48: 1286–1293. Edwards KR, Norton J, Behnke M. Comparison of intravenous valproate versus intramuscular dihydroergotamine and metoclopramide for acute treatment of migraine headache. Headache 2001; 41: 976–980. Leniger T, Pageler L, Stude P, Diener HC, Limmroth V. Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Headache 2005; 45: 42–46. Soyka D, Taneri Z, Oestreich W, Schmidt R. Flunarizine i.v. în the acute treatment of the migraine attack. A doubleblind placebo-controlled study. Cephalalgia 1988; 8(Suppl 8): 35–40. Silberstein SD, Freitag FG, Rozen TD, et al. Tramadol/ acetaminophen for the treatment of acute migraine pain:findings of a randomized, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1317–1327. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol în the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984; 4: 91–96. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, et al. Metoprolol and propranolol în migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neurol Scand 1984; 70: 160–168. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metoprolol în the

308

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE prophylaxis of migraine: parallel group comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988; 28: 15–23. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, et al. Flunarizine versus metoprolol în migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991; 31: 650–657. Worz R, Reinhardt-Benmalek B, Grotemeyer KH. Bisoprolol and metoprolol în the prophylactic treatment of migraine with and without aura – a randomized double-blind cross-over multicenter study. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 152–153. Diamond S, Medina JL. Double blind study of propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976; 16:24–27. Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, Hakkarainen H, Olesen J. Timolol vs. propranolol vs. placebo în common migraine prophylaxis: a doubleblind multicenter trial. Acta Neurol Scand 1984; 69: 1–8. Nadelmann JW, Stevens J, Saper JR. Propranolol în theprophylaxis of migraine Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllyla¨ VV. Long acting propranolol în the prophylaxis of migraine. Comparison of the daily doses of 80 mg and 160 mg. Headache 1988; 28: 607–611. Ludin H-P. Flunarizine and propranolol în the treatment of migraine. Headache 1989; 29: 218–223. Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol în the management of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991; 31: 333–340. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol în the

102.

103.

104.

105.

106.

107.

108.

109. 110.

111.

112.

prophylaxis of migraine. Can J Neurol Sci 1992; 19: 340–345. van de Ven LLM, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596–599. Stellar S, Ahrens SP, Meibohm AR, Reines SA. Migraine prevention with timolol. A doubleblind crossover study. JAMA 1984; 252: 2576–2580. Johannsson V, Nilsson LR, Widelius T, et al. Atenolol în migraine prophylaxis a double-blind cross-over multicentre study. Headache 1987; 27: 372–374. Louis P. A double-blind placebocontrolled prophylactic study of flunarizine în migraine. Headache 1981; 21: 235–239. Diamond S, Schenbaum H. Flunarizine, a calcium channel blocker, în the prophylactic treatment of migraine. Headache 1983; 23: 39–42. Amery WK, Caers LI, Aerts TJL. Flunarizine, a calcium entry blocker în migraine prophylaxis. Headache 1985; 25: 249–254. Bono G, Manzoni GC, Martucci N, et al. Flunarizine în common migraine: Italian cooperative trial. II. Long-term follow-up. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 155–158. Centonze V, Tesauro P, Magrone D, et al. Efficacy and tolerability of flunarizine în the prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 163–168. Nappi G, Sandrini G, Savoini G, Cavallini A, de Rysky C, Micieli G. Comparative efficacy of cyclandelate versus flunarizine în the prophylactic treatment of migraine. Drugs 1987; 33(Suppl 2): 103–109. Freitag FG, Diamond S, Diamond M. A placebo controlled trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 157–158.

113. Bassi P, Brunati L, Rapuzzi B, Alberti E, Mangoni A. Low dose flunarizine în the prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 390–392. 114. Diamond S, Freitag FG. A double blind trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Headache Q 1993; 4:169–172. 115. Balkan S, Aktekin B, O¨ nal Z. Efficacy of flunarizine în the prophylactic treatment of migraine. Gazi Med J 1994; 5: 81–84. 116. Diener H, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Efficacy and tolerability în migraine prophylaxis of flunarizine în reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia 2002; 22: 209–221. 117. Gerber WD, Schellenberg R, Thom M, et al. Cyclandelate versus propranolol în the prophylaxis of migraine – a doubleblind placebo-controlled study. Funct Neurol 1995; 10: 27–35. 118. Diener HC, Fo¨ h M, Iaccarino C, et al. Cyclandelate în the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel, doubleblind study în comparison with placebo and propranolol. Cephalalgia 1996; 16: 441–447. 119. Siniatchkin M, Gerber WD, Vein A. Clinical efficacy and central mechanisms of cyclandelate în migraine: a double- blind placebo-controlled study. Funct Neurol 1998;13: 47–56. 120. Diener H, Krupp P, Schmitt T, et al. Cyclandelate în the prophylaxis of migraine: a placebocontrolled study. Cephalalgia 2001; 21: 66–70. 121. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurol 1997; 54: 1141–1145. 122. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium în Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium în migraine prophylaxis:

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

131.

a dose-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 103–108. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000; 20: 269. Freitag F, Collins S, Carlson H, et al. A randomized trial of divalproex sodium extendedrelease tablets în migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: 1652–1659. Brandes J, Saper J, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965–973. Diener H, Tfelt-Hansen P, Dahlo¨f C, et al. Topiramate în migraine prophylaxis: results from a placebo-controlledtrial with propranolol as an active control.J Neurol 2004; 251: 943–950. Mei D, Capuano A, Vollono C, et al. Topiramate inmigraine prophylaxis: a randomised double-blind versus placebo study. Neurol Sci 2004; 25: 245–250. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate în migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 490–495. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, et al. Topiramate reduces headache days în chronic migraine: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Cephalalgia 2007; 27: 814–823. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2007; 47: 170–180. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AWC. Lamotrigine versus

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

141.

placebo în the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997; 17: 109–112. Lampl C, Buzath A, Klinger D, Neumann K. Lamotrigine în the prophylactic treatment of migraine aura – a pilot study. Cephalalgia 1999; 19: 58–63. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Efficacy of gabapentin în migraine prophylaxis. Headache 2001; 41: 119–128. Silberstein S, Saper J, Berenson F, Somogyi M, McCague K, D_Souza J. Oxcarbazepine în migraine headache: a doubleblind, randomized, placebocontrolled study. Neurology 2008; 70: 548–555. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatly K, Hennekens C, Jamrozik K. Randomised trial of prophylactic daily aspirin în male British doctors. BMJ 1988; 296: 313–316. Buring JE, Peto R, Hennekens CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA 1990; 264: 1711–1713. Ziegler DK, Ellis DJ. Naproxen în prophylaxis of migraine. Arch Neurol 1985; 42: 582–584. Welch KMA, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985; 35:1304–1310. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo în migraineprophylaxis. Headache 1990; 30: 710–715. Mikkelsen BM, Falk JV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid: a comparative double-blind crossover study between tolfenamic acid and placebo. Acta Neurol Scand 1982; 66: 105–111. Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid, propranolol and placebo. Acta Neurol Scand 1986; 73: 423– 427.

309

142. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline în migraine prophylaxis: changes în pattern of attacks during a controlled clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychchiatry 1973; 36: 684–690. 143. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline în migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979; 36: 695–699. 144. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987; 44: 486–489. 145. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J. Propranolol and amitriptyline în prophylaxis of migraine: pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neurol 1993; 50: 825–830. 146. Orholm M, Honore´ PF, Zeeberg I. A randomized general practice group-comparative study of femoxetine and placebo în the prophylaxis of migraine. Acta Neurol Scand 1986; 74: 235–239. 147. Zeeberg I, Orholm M, Nielsen JD, Honore PLF, Larsen JJV. Femoxetine în the prophylaxis of migraine – a randomised comparison with placebo. Acta Neurol Scand 1981; 64: 452–459. 148. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 101–104. 149. Steiner TJ, Ahmed F, Findley LJ, MacGregor EA, Wilkinson M. S-fluoxetine în the prophylaxis of migraine: a phase II doubleblind randomized placebocontrolled study. Cephalalgia 1998; 18: 283–286. 150. d_Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache 1999; 39: 716–719. 151. Saper JR, Silberstein SD, Lake AE, Winters ME. Double- blind

310

152.

153.

154.

155.

156.

157.

158.

159.

160.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994; 34: 497–502. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine în the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45: 144–152. Adelman LC, Adelman JU, von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: a retrospective study în a clinical setting. Headache 2000; 40: 572–580. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline în the prophylactic treatment of migraine: randomized, doubleblind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107: 44–48. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo-controlled, crossover trial. BMJ 2001; 322: 19–22. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 289: 65–69. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of highdose riboflavin în migraine prophylaxis – a randomized controlled trial. Neurology 1998; 50: 466–470. Sandor PS, di Clemente L, Coppola G, et al. Efficacy of coenzyme Q10 în migraine prophylaxis: a randomised controlled trial. Neurology 2005; 64: 713–715. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, et al. Magnesium în the prophylaxis of migraine – a doubleblind, placebocontrolled study. Cephalalgia 1996; 16: 436–440. Peikert A, Wilimzig C, Ko¨ hne-Volland R. Prophylaxis of

161.

162.

163.

164.

165.

166.

167.

migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257–263. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebocontrolled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neurol 2004; 51: 89–97. Lipton RB, Go¨ bel H, Einha¨ upl KM, Wilks K, Mauskop A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 2004; 63: 2240–2244. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH, Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) în migraine prophylaxis – a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose–response study. Cephalalgia 2002; 22: 523–532. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG99) în migraine prevention – a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Cephalalgia 2005; 25: 1031–1041. Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine.Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD002286. Evers S, Mylecharane E. Nonsteroidal antiinflammatory and miscellaneous drugs în migraine prophylaxis. In: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan N, Tfelt-Hansen P,Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, 2006: 553–566. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998; 18: 421–435.

168. Mylecharane EJ. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol 1991; 238(Suppl 1): S45–S52. 169. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000; 40: 445–450. 170. Brin MF, Swope DM, O_Brian C, Abbasi S, Pogoda JM.Botox_ for migraine: double-blind, placebo-controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000; 20: 421–422. 171. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A,Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A în the prophylactic treatment of migraine – a randomized, doubleblind, placebocontrolled study. Cephalalgia 2004; 24:838–843. 172. Dodick DW, Mauskop A, Elkind AH, et al. Botulinum toxin type A for the prophylaxis of chronic daily head- ache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized doubleblind, placebo-controlled study. Headache 2005; 45: 315–324. 173. Whitmarsh TE, Coleston-Shields DM, Steiner TJ. Double-blind randomized placebo-controlled study of homoeopathicprophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997;17: 600–604. 174. Walach H, Haeusler W, Lowes T, et al. Classicalhomeopathic treatment of chronic headaches. Cephalalgia 1997; 17: 119–126. 175. Straumsheim P, Borchgrevink C, Mowinckel P, KierulfH, Hafslund O. Homeopathic treatment of migraine: a double blind, placebo controlled trial of 68 patients. Br Homeopath J 2000; 89: 4–7. 176. Brandes JL, Visser WH, Farmer MV, et al. Montelukast for migraine prophylaxis: a randomized, double-blind, placebo-

GHIDUL EFNS PENTRU TRATAMENTUL MIGRENEI

177.

178.

179.

180.

181.

182.

183.

184.

controlled study. Headache 2004; 44: 581–586. Vahedi K, Taupin P, Djomby R, et al. Efficacy and tolerability of acetazolamide în migraine prophylaxis: a randomised placebo-controlled trial. J Neurol 2002; 249: 206–211. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al. Lanepitant, an NK-1 antagonist, în migraine prevention. Cephalalgia 2001; 21: 102–106. Friedman BW, Greenwald P, Bania TC, et al. Randomized trial of IV dexamethasone for acute migraine în the emergency department. Neurology 2007; 69: 2038–2044. Baden EY, Hunter CJ. Intravenous dexamethasone to prevent the recurrence of benign headache after discharge from the emergency department: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. CJEM 2006; 8: 393–400. Donaldson D, Sundermann R, Jackson R, Bastani A. Intravenous dexamethasone vs placebo as adjunctive therapy to reduce the recurrence rate of acute migraine headaches: a multicenter, double-blinded, placebo-controlled randomized clinical trial. Am J Emerg Med 2008; 26: 124–130. Innes GD, Macphail I, Dillon EC, Metcalfe C, Gao M. Dexamethasone prevents relapse after emergency department treatment of acute migraine: a randomized clinical trial. CJEM 1999; 1: 26–33. Rowe BH, Colman I, Edmonds ML, Blitz S, Walker A, Wiens S. Randomized controlled trial of intravenous dexamethasone to prevent relapse în acute migraine headache. Headache 2008; 48: 333–340. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous metamizol (Dipyrone) în acute migraine

185.

186.

187.

188.

189.

190.

191.

192.

193.

treatment and în episodic tension-type headache – a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 90–95. Leinisch E, Evers S, Kaempfe N, et al. Evaluation of the efficacy of intravenous acetaminophen în the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo-controlled parallel group multicenter study. Pain 2005; 117: 396–400. Facchinetti F, Fioroni L, Sances G, Romano G, Nappi G, Genazzani AR. Naproxen sodium în the treatment of premenstrual symptoms: a placebo-controlled study. Gynecol Obstet Invest 1989; 28: 205–208. Sargent J, Solbach P, Damasio H, et al. A comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine headache. Headache 1985; 25: 320–324. Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium în menstrual migraine prophylaxis: a doubleblind placebo controlled study. Headache 1990; 30: 705–709. Szekely B, Merryman S, Croft H, Post G. Prophylactic effects of naproxen sodium on perimenstrual headache: a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1989; 9(Suppl 10): 452–453. Newman L, Mannix LK, Landy S, et al. Naratriptan as short-term prophylaxis în menstrually associated migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2001; 41: 248–256. Silberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004; 63: 261–269. Mannix LK, Savani N, Landy S, et al. Efficacy and tolerability

194.

195.

196.

197.

198.

199.

200.

201.

311

of naratriptan for short-term prevention of menstrually related migraine: data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Headache 2007; 47: 1037–1049. De Lignieres B, Mauvais-Javis P, Mas JML, Mas JL, Touboul PJ, Bousser MG. Prevention of menstrual migraine by percutaneous oestradiol. BMJ 1986; 293: 1540. Dennerstein L, Morse C, Burrows G, Oats J, Brown J, Smith M. Menstrual migraine: a double blind trial of percutaneous oestradiol. Gynecol Endocrinol 1988; 2:113–120. Smits MG, van den Meer YG, Pfeil JPJM, Rijnierse JJMM, Vos AJM. Perimenstrual migraine: effect of Estraderm_ TTS and the value of contingent negative variation and exteroceptive temporalis muscle suppression test. Headache 1994; 34: 103–106. Pradalier A, Vincent D, Beaulieu PH, Baudesson G, Launay J-M. Correlation between estradiol plasma level and therapeutic effect on menstrual migraine. Proc 10th Migraine Trust Symp 1994; 129–132. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67: 2159–2163. O_Quinn S, Ephross SA, Williams V, Davis RL, Gutterman DL, Fox AW. Pregnancy and perinatal outcomesin migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 7–12. Olesen C, Steffensen FH, Sorensen HT, Nielsen GL, Olsen J. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 2000; 40: 20–24. Kallen B, Lygner PE. Delivery outcome în women who used

312

202.

203.

204.

205.

206.

207.

208.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001; 41: 351–356. Fox AW, Chambers CD, Anderson PO, Diamond ML, Spierings EL. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002; 42:8–15. Loder E. Safety of sumatriptan în pregnancy: a review of the data so far. CNS Drugs 2003; 17: 1–7. Evans EW, Lorber KC. Use of 5-HT1 agonists în pregnancy. Ann Pharmacother 2008; 42: 543–549. Goadsby PJ, Goldberg J, Silberstein SD. The pregnant migraineur: what can be done? Br Med J 2008; 336:1502–1504 Evers S, Kropp P, Pothmann R, Heinen F, Ebinger F. Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesund Jugendalter. Nervenheilkunde 2008; 27: 1127– 1137. Uberall MA, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine în children. Neurology 1999; 52: 1507–1510. Winner P, Rothner AD, Saper J, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray în the treatment of acute migraine în adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989–997.

209. Ahonen K, Ha¨ma¨ la¨ inen M, Rantala H, Hoppu K. Nasal sumatriptan is effective în treatment of migraine attacks în children: a randomized trial. Neurology 2004; 62: 883– 887. 210. Ha¨ma¨ la¨ inen ML, Hoppu K, Santavuori P. Sumatriptan for migraine attacks în children: a randomized placebocontrolled study. Do children with migraine attacks respond to oral sumatriptan differently from adults? Neurology 1997; 48: 1100–1103. 211. Evers S. Drug treatment of migraine în children. A comparative review. Paediatr Drugs 1999; 1: 7–18. 212. Winner P, Lewis D, Visser H, et al. Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine în adolescents: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2002; 42: 49–55. 213. Solomon GD, Cady RK, Klapper JA, Earl NL, Saper JR, Ramadan NM. Clinical efficacy and tolerability of 2,5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219–1225. 214. Tepper SJ, Donnan GA, Dowson AJ, et al. A long-term study to maximise migraine relief with zolmitriptan. Curr Med Res Opin 1999; 15: 254–271. 215. Evers S, Rahmann A, Kraemer C, et al. Treatment of childhood

216.

217.

218.

219.

220.

migraine attacks with oral zolmitriptan and ibuprofen. Neurology 2006; 67: 497–499. Lewis DW, Winner P, Hershey AD, Wasiewski WW, Adolescent Migraine Steering Committee. Efficacy of zolmitriptan nasal spray în adolescent migraine. Pediatrics 2007; 120: 390–396. Ahonen K, Ha¨ma¨ la¨ inen ML, Eerola M, Hoppu K. A randomized trial of rizatriptan în migraine attacks în children. Neurology 2006; 67: 1135–1140. Lewis D, Ashwal S, Hershey A, et al. Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache în children and adolescents: report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2004; 63: 2215–2224. Winner P, Pearlman EM, Linder SL, Jordan DM, Fisher AC, Hulihan J. Topiramate for migraine prevention în children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1304–1312. Winner P, Gendolla A, Stayer C, et al. Topiramate for migraine prevention în adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety. Headache 2006; 46: 1503–1510.

Ghidurile EFNS pentru tratamentul cefaleei în „ciorchine“ („cluster headache“) şi a altor cefalalgii vegetative trigeminale A Maya, M. Leoneb, J. Afrac, M. Linded, P.S. Sandore, S. Eversf and P.J. Goadsbyg a Department of Systems Neuroscience, University of Hamburg, Hamburg, Germany; b Instituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; cNational Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; d Cephalea Pain Centre and Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgren Academy, Göteborg University, Goteborg, Sweden; eDepartment of Neurology, University of Zurich, Zurich, Switzerland; fDepartment of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; and gInstitute of Neurology, Queen Square, London, UK

C

efaleea în „ciorchine” şi alte cefalalgii vegetative trigeminale (hemicrania paroxistică, atacurile de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare (sindromul SUNCT)] reprezintă boli rare dar încapacitante, având un impact major asupra calităţii vieţii pacientului. Obiectivul acestui studiu este să elaboreze recomandări bazate pe dovezi pentru tratamentul tuturor acestor tipuri de cefalee bazându-se pe cercetările în literatura de specialitate şi pe consensul la care au ajuns experţii în domeniu. Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gamă de studii în ceea ce priveşte cefaleea în „ciorchine“, hemicrania paroxistică şi sindromul SUNCT. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandări de nivel A, B sau C şi indicaţii de bună practică clinică („good practice points”). Pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee în „ciorchine”, oxigenul 100% cu un flux de cel puţin 7l/min timp de 15 minute sau sumatriptanul administrat subcutanat sunt de elecţie. În profilaxia cefaleei în „ciorchine” este indicat verapamilul în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maxima depinde de eficacitate şi tolerabilitate). Deşi nu sunt disponibile studii clinice de clasa I sau II steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei în

„ciorchine”. Aşadar este recomandată folosirea metilprednisolonului în doză de cel puţin 100 mg (sau un corticosteroid echivalent) administrat oral sau până la 500 mg intravenos pe zi timp de 5 zile sau mai mult (apoi dozele se scad progresiv). că alternativă la tratament se recomandă folosirea metisergidei, litiului şi topiramatului. Intervenţiile chirurgicale, deşi promiţătoare, necesită evaluări ştiinţifice suplimentare. În cazul hemicraniei paroxistice, tratamentul cu indometacin în doză zilnică de până la 225 mg este de prima intenţie. În ceea ce priveşte sindromul SUNCT studii largi au arătat că lamotrigina este cel mai eficient tratament de prevenţie, însă este util şi tratamentul cu topirama şi gabapentin. În tratamentul acut se poate folosi şi lidocaina administrată intravenos în cazul pacienţilor pentru care atacurile frecvente sunt extrem de încapacitante şi supărătoare. OBIECTIVE Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al cefaleei în „ciorchine”, hemicraniei paroxixtice şi sindromului SUNCT. Este inclusă, de asemenea, o descriere scurtă a tuturor acestor tulburări. Cefalalgiile sunt definite pe baza criteriilor de diagnostic ale International Headache Society (IHS) [1].

313

314

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

ISTORIC A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat un nou grup al cefaleelor primare denumit cefalalgii vegetative trigeminale (TACs), care presupune activarea căilor trigeminovasculare nociceptive şi activare cerebrală autonomă reflexă [1]. Toate aceste sindroame cefalalgice au în comun două trăsături: atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată şi simptome craniene vegetative tipice de însoţire. Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative. În prezent următoarele sindroame fac parte din grupul TACs: • Cefaleea în „ciorchine” episodocă şi cronică • Hemicrania paroxistică episodică şi cronică • Sindromul SUNCT. Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor [2] precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative dar şi în ceea ce priveşte opţiunile de tratament (vezi tabelul 4). Într-o serie de studii de caz, bine documentate, ce au prezentat trei tipuri de cefalee în „ciorchine“ atipică, autorul sugerează că pe masură ce specialiştii în cefalee văd mai multe cazuri de cefalee cluster vor fi identificate noi forme de astfel de sindroame cefalalgice primare bine definite [3]. Conceptul de sindroame vegetative trigeminale este în mod sigur folositor pentru clinicienii ce sunt în căutarea unor explicaţii fiziopatologice pentru grupul cefaleelor neurovasculare primare, şi permit abordarea unor strategii variate în tratamentul şi profilaxia acestor cefalee în funcţie de context. Scopul acestei lucrări a fost să eleboreze recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul diferitelor tipuri de cefalee vegetativă trigeminală. Aceste recomandări sunt bazate pe dovezi ştiinţifice rezultate în urma studiilor clinice precum şi pe expertiza comitetului European Federation of Neurological Societies (EFNS). Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelelor de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [4] STRATEGIA DE CERCETARE Cerecetarea în literatura în domeniu a fost făcută folosindu-se bazele de date bibliografice Med-

Line, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind „cefaleea cluster“ şi „hemicrania paroxistica“ şi „sindromul SUNCT“ (ultima căutare în Ianuarie 2006). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi (sau mai puţini în cazul hemicraniei paroxistice şi sindromului SUNCT). În plus, a fost consultate volume revizuite [5,6] şi recomandările germane de tratament pentru cefaleea cluster [7] precum şi articole cu informaţii noi de la cele mai recente congrese ale IHS (Kyoto, 25 octombrie 2005). Metodele prin cares-a ajuns la un consens Toţi autorii au făcut cercetări în literatură. Toţi membrii comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a doua schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate. Istoricul strategiei de cercetare şi prin care s-a ajuns la un consens precum şi definirea dozelor recomandate folosite în acest raport este în concordanţă cu ghidurile EFNS. Sindroame clinice Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice (Internationa Classification of Headache Disorders) [1] foloseşte criterii de diagnostic explicite (vezi tabelele 1-3). O singură investigaţie (ex. imagistică) nu poate diagnostica şi diferenţia diferitele tipuri de sindroame cefalalgice idiopatice [8]. Folosirea neuromagisticii (computer tomograf cerebral, IRM, angiografia-RM) variază larg în cazul pacienţilor cu cefalee. Investigaţiile electrofiziologice şi de laborator inclusiv examenul lichidului cefalorahidian sunt inutile. Pentru diagnosticul iniţial şi în cazul unui examen neurologic anormal se va lua în considerare explorarea imagistica prin tomografie computerizată cerebrală şi IRM cerebral pentru a exclude alte anomalii cerebrale. În mod particular, la pacienţii în vârstă procesele expansive sau malformaţiile situate pe linie mediană se asociază cu cefaleea „cluster” simptomatică [9,10], iar sindromul SUNCT poate aparea în cazul leziunilor ce implică fosa posterioară sau o zona a glandei pituitare [11].

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“

315

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în „ciorchine”

Tabelul 3. Criteriile de diagnostic pentru sindromul SUNCT

Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice A: cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B: atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 15-180 minute. Pe parcursul timpului (dar mai puţin de jumătate din această) atacurile pot fi mai puţin severe, mai puţin frecvente sau de durată mai scurtă. C: cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome ipsilaterale cu durerea 1. congestie conjunctivală sau lacrimare 2. congestie nazală şi/sau rinoree 3. edem al pleoapei 4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei 5. mioză şi/sau ptoză 6. stare de nelinişte şi agitaţie D: atacurile pot avea o frecvenţă de unu până la opt atacuri pe zi E: anamneza, examenul fizic şi neurologic nu sugerează o altă boală sau aceasta este exclusă de investigaţii adecvate Cefaleea „cluster“ episodică: cel puţin două perioade de cefalee cluster cu durata de 7 zile până la un an separate de perioade fără cefalee cu durata >1 an Cefaleea „cluster” cronică: atacuri cu durata de mai mult de un an fără remisiune sau cu remisiune< 1 lună Cefaleea „cluster” probabilă: atacuri cu caracteristic ce îndeplinesc criteriile pentru cefaleea cluster cu excepţia unuia dintre ele.

A: cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B: atacuri de cefalee cu caracter de junghi sau pulsatil, cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, cu durată de 5-240 secunde C: cefaleea este acompaniată de congestie conjunctivală sau lacrimare ipsilaterală D: atacurile pot avea o frecvenţă de 3 până 200 atacuri pe zi E: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Tabelul 2 Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică A: cel puţin 20 atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B: atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 2-30 minute C: cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome 1. congestie conjunctivală sau lacrimare, ipsilateral 2. congestie nazală şi/sau rinoree, ipsilateral 3. edem al pleoapei, ipsilateral 4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei, ipsilateral 5. mioză şi/sau ptoză, ipsilateral D: atacurile pot avea o frecvenţă de cinci sau mai multe atacuri pe zi, în mai mult de jumătate din timp, deşi pot apărea perioade în care frecvenţa este mai scăzută E: atacurile sunt prevenite complet prin administrarea de indometacin în doză terapeutică F: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Cefaleea „cluster” episodică şi cronică (IHS 3.1) Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în „ciorchine“ sunt prezentate în tabelul 1. Cefaleea „cluster“ este definită că cefalee paroxistică, strict unilaterală, foarte severă, durerea maximă fiind localizată la nivel retroorbital. Simptomele vegetative unilaterale cum ar fi ptoza, mioza, lacrimaţia, congestia conjunctivală, rinoreea, congestia nazală, sunt prezente doar pe parcursul atacului dureros şi sunt ipsilaterale cu durerea, indicând hiperactivitate parasimpatică şi tulburare simpatică. Aproximativ 3% dintre pacienţi nu prezintă simptome vegetative [12], şi în cazuri rare, la pacienţii la care cefaleea cluster îşi schimbă sediul tulburările simpatice persistă pe acea parte a feţei anterior afectată [6]. O altă trăsătură clinică marcantă a sindromului este ritmicitatea circadiană a atacurilor dureroase de scurtă durată (15-180 minute). În forma episodică, atacurile apar zilnic pentru câteva săptămâni urmate de o perioadă de remisiune. În forma cronică atacurile apar fără perioade semnificative de remisiune, însă pot exista perioade de creştere a frecvenţei că şi cum ar exista un motiv de ciclicitate sezonieră. În medie o perioadă de „cluster” durează 6-12 săptămâni în timp ce remisiunea poate avea o durată de până la 12 luni. Cefaleea „cluster” este considerată o tulburare a bioritmului deoarece atacurile apar uneori cu o periodicitate mare şi crizele apar de obicei pe parcursul primăverii şi toamnei. Mai mult, au fost detectate tulburări în eliberarea diurnă a hormonilor implicaţi în bioritmicitate. Comparativ cu migrena, cefaleea în „ciorchine” este mai rar întâlnită [1315]. Prevalenţa cefaleei „cluster” este de mai puţin de 1% 16] şi afectează în principal barbaţii [17], cu raportul între sexul masculin şi cel feminin între 2,5 la 1 şi 7,1 la 1 [18]. Recent numărul pacienţilor de

316

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

sex feminin a crescut 19]. Nu este clar dacă aceasta schimbare este naturală sau de fapt a crescut capacitatea de a recunoaşte tulburarea 20]. Nu a fost descris un fond genetic pentru cefaleea „cluster”, dar este posibil să existe [16]. Cefaleea „cluster” este rară dar cu siguranţă întâlnită şi la copii, existând cazuri familiale într-un procent de 27%. Medie de vârstă la care apar atacurile este între 28 şi 30 de ani (însă acestea pot să apara la orice vârstă). După 15 ani, 80% din pacienţii cu cefalee „cluster” încă vor mai prezenta atacuri [18]. Hemicrania paroxistică periodică şi cronică Hemicrania paroxistica a fost descrisă pentru prima dată în 1974 în formă cronică [21,22]. Atacurile paroxistice de cefalee, caracterul şi localizarea durerii, şi simptomele vegetative sunt similare cu cele observate în cefaleea „cluster”. În contrast cu cefaleea „cluster”, atacurile sunt mai scurte (2-30 minute) şi mai frecvente (mai mult de 5 atacuri pe zi). Simptomatologia vegetativă este de obicei mai puţin severă decât în cefaleea cluster. Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică sunt prezentate în tabelul 2. O parte a pacienţilor relatează că atacurile survin după o iritare a zonei gâtului, în principal în segmentele cervicale C2 şi C3. Există forme episodice şi forme cronice de hemicranie paroxistică. Criteriile de diferenţiere între acestea sunt aceleaşi că şi pentru cefaleea „cluster” (vezi mai sus). Cel mai important criteriu pentru diagnosticul hemicraniei paroxistice este răspunsul complet la administrarea de indometacin. La o săptămână (uneori 3 zile) după iniţierea tratamentului cu indometacin în doză adecvată, atacurile dispar şi acest efect se menţine pe termen lung. Prevalenţa este foarte mică; însă nu se ştiu cifrele exacte. Se estimează că hemicrania paroxistică reprezintă aproximativ 3-6 % din toate cefalalgiile vegetative trigeminale. Cefaleea debutează de obicei între 20 şi 40 ani, deşi s-au descris cazuri cu debut în copilărie cu răpuns bun la indometacin [23,24]. În contrast cu cefaleea cluster raportul între sexul masculin şi cel feminin este de 1:3. Sindromul SUNCT (IHS 3.3) Numele acestui sindrom (“Atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare”) descrie

trăsăturile sale caracteristice. A fost descris pentru prima dată în 1989 25, 26]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate în tabelul 3. Sindromul SUNCT este caracterizat de atacuri foarte scurte (5-240 secunde) cu durere de tip nevralgic şi intensitate severă. Atacurile au o frecvenţă medie de 60 (3-200) pe zi, sunt strict unilaterale (periorbitale) şi sunt de obicei declanşate de atingere, mestecat sau de actul vorbirii, iar în momentul în care au fost declanşate nu exista perioadă refractară. Simptomele vegetative sunt limitate la congestie conjunctivală şi lacrimare. Formele distincte de SUNCT episodice şi cornice, nu sunt încă incluse în clasificarea internaţională formală, dar acestea sunt recunoscute clinic. Cel mai important diagnostic diferenţial îl reprezintă nevralgia trigeminală. În nevralgia trigeminală spre deosebire de SUNCT simptomele vegetative nu sunt atât de proeminente iar atacurile declanşate de un „trigger“ au o perioadă refractară clară [27]. Sindromul SUNCT este rar şi adevărata lui frecvenţă nu este clară. Raportul sex masculin la sex feminin este de 1:4. diagnosticul sindromului SUNCT urmează acelaşi tipar că în cazul cefaleei „cluster”. TRATAMENTUL CEFALEEI CLUSTER Tratamentul cefaleei „cluster“ se bazează mai mult pe date empirice decât pe un mecanism fiziopatologic al bolii 20,28,29]. Deşi atacurile dureroase sunt de obicei cumplite tratamentul cu placebo prezintă rate similare de eficacitate cu cele observate în tratamentul migrenei [30], de aproximativ 30%. În general tratamentul cefaleei „cluster“ poate fi împărţit în terapia acută menită să înlăture atacurile şi terapia profilactică menită să prevină recurenţa atacurilor în perioada de ‘cluster’ [11, 31,32]. Tratamentul non-farmacologic este ineficient la aproape toţi pacienţii (tabelul 4). Tratamentul atacului Inhalarea de oxigen pur (100%) prin mască facială cu un flux de 7l/min (uneori mai mult de 10l/ min) este eficientă în oprirea atacului [33,34] şi trebuie făcută în poziţie şezândă. Nu există contraindicaţii cunoscute în ceea ce priveşte oxigenoterapia (tabelul 5), acesta fiind sigur şi fără efecte secundare. În cazul unora dintre pacienţi oxigenoterapia este eficientă şi atunci când durerea a atins intensitatea maximă, în timp ce în cazul altora atacul este mai degrabă amânat cu minute, ore – decât stopat

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“

317

Tabelul 4. Comparaţie clinică între cefaleea cluster cu sindroame cefalalgice înrudite Hemicrania paroxistica

Cefalee „cluster” Epidemiologie Sex Prevalenţa Vârstă de debut Durerea Calitatea Intensitatea Localizare Durata atacului Frecvenţa atacului Simptome vegetative Ritmicitatea circadiană Declanşarea de către alcool

Sindrom SUNCT

3:1 0,9% 28-30 ani

1:3 0,02% 20-40 ani

8:1 Foarte rară 20-50 ani

Sfredelitoare, pulsatilă Foarte crescută Periorbital 15-120 min 1-8/zi ++ + ++

Sfredelitoare Crescută Orbital, temporal 2-45 min 1-40/zi ++ (-) (+)

Junghi Moderat-crecută Orbital, temporal 5-240 secunde 1/zi până la 30/ora + (-)

- =fără, (-) =rar, (+) =mai puţin frecvent, + = modest, ++ =puternic

complet. În cel din urmă caz oxigenoterapia trebuie restricţionată, deoarece poate să crească semnificativ frecvenţa atacului [20]. Aproximativ 60% dintre pacienţii cu cefalee cluster răspund la acest tratament, cu o reducere semnificativă a intensităţii durerii în aproximativ 30 minute [35,36]. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb a confirmat fără îndoială că oxigenul hiperbar este ineficient în prevenirea atacurilor de cefalee cluster [37]. În studiile placebo-controlate dublu-orb, sumatriptanul, un agonist 5HT 1B/1D, injectat subcutanat în doză de 6 mg este eficient în aproximativ 75% dintre cazuri (dispariţia durerii după 20 minute) [38-40]. Doze mai mici de 6 mg au fost deasemenea descrise că fiind eficiente [41]. La majoritatea pacienţilor tratamentul este sigur, fără dovezi de tahifilaxie sau rebound, chiar şi după folosirea să frecventă [4244], deşi dovezi recente sugerează că pacienţii cu cefalee cluster şi migrenă pot prezenta recădere a cefaleei [45]. Contraindicaţiile sunt reprezentate de bolile cardio şi cerebrovasculare şi hipertensiunea arterială netratată. Cele mai neplăcute efecte adverse sunt toracalgiile şi paresteziile [46]. În studii clinice dublu-orb placebo-controlate recente, sumatriptanul spray intra-nazal 20 mg [47,48] şi zolmitriptanul 10 mg 49] au fost eficiente în aproximativ 30 minute. Autorii au decoperit că zolmitriptanul spray intra-nazal 5 mg are eficenţa crescută, un studiu clinic bine conceput ce tocmai a fost finalizat [50]. Tratamentul preventiv cu agonişti 5HT1B/1D (triptani) pentru cefaleea „cluster” rămâne contro-

versat. Într-un studiu pacebo-controlat sumatriptanul administrat oral în doza de 100 mg nu a fost eficient [51]. În studii clinice deschise, 40 mg/zi de eletriptan [52] sau 2,5-5 mg pe zi de naratriptan 53] au redus numărul atacurilor la pacienţii cu cefalee „cluster”. Ergotamina administrată oral a fost folosită în tratamentul atacurilor de cefalee „cluster” pentru mai mult de 50 de ani [54-56] şi este eficientă atunci când este administrată faza iniţială atacului, fiind recomandată sub formă de aerosoli [57,58], însă nu există studii recente. Într-un singur studiu dihidroergotamina administrată intranazal în atac nu a fost superioară fără de placebo [59]. Foarte recent, administrarea intravenoasă a 1 mg dihidrergotamină timp de 3 zile s-a dovedit eficientă în atenuarea atacurilor severe, într-un studiu retrospectiv deschis [60], aceasta fiind şi experienţa noastră în cazul unor pacienţi. Ergotamina a fost luată în considerare şi pentru tratamentul profilactic pe termen scurt, administrându-se seara pentru a preveni atacurile pe parcursul nopţii [28,61]. Administrarea intra-nazal a lidocainei (1 ml cu o concentraţie de 4-10%, ipsilateral cu durerea, cu capul înclinat la 45 grade şi rotat spre partea afectată cu 30-40 grade) este eficientă în cel puţin o treime din cazuri [62-64]. Se pare că aceasta blochează regiunea fosetei ganglionului pterigopalatin (sfenopalatin). Folosirea lidocainei s-a bazat pe observaţia timpurie că, în stoparea atacurilor de cefalee „cluster” cocaina este eficientă, deşi este

318

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Tabelul 5. Recomandările de tratament pentru cefaleea „cluster”, hemicrania paroxistică şi sindromul SUNCT Tratament de elecţie Cefalee cluster Hemicranie paroxistică Oxygen100%, 15 l/min (A) fără fără Sumatriptan 6 mg s.c. (A) Sumatriptan 20 mg intranazal (A) Zolmitriptan 5 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg oral (B) Zolmitriptan 5 mg oral (B) Lidocaina intranazal (B) Octreotid (B) Preventative Verapamil (A) Indomethacin (A) Steroizi (A) Verapamil (C) Carbonat de litiu (B) AINS (C) Metilsergida (B) Topiramate (B) Ergotamin tartrat (B) Acid valproic (C) Melatonina (C) Baclofen (C) Terapie Acute

Sindrom SUNCT fără

Lamotrigina (C)

Pentru dozele exacte vezi textul (A = eficient, B =probabil eficient, C = posibil eficient

greu de determinat dacă efectul clinic al cocainei pentru a stopa atacurile [65] este determinat de proprietăţile sale anestezice sau euforizante. Foarte recent, octreotidul în doza de 100 μg administrat subcutan s-a dovedit eficient în tratamentul atacului din cefaleea „cluster”, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat 66], confirmând consttările anterioare asupra eficacităţii administrării parenterale a somatostatinei în cefaleea „cluster” [67]. Tratamentul medicamentos de prevenţie Importanţa unui tratament profilactic eficient nu trebuie ignorată. Deoarece mare parte a pacienţilor au între 1-8 atacuri cu durată scurtă pe zi, încercările repetate de a folosi medicaţie pentru a le stopa poate să ducă la exces medicamentos şi toxicitate. Scopul primar al terapiei de prevenţie este de a determina o supresie a atacurilor şi de a menţine remisiunea peste durata presupusă pentru o perioada „cluster”. Verapamilul în doză zilnică de 240-960 mg este considerat de elecţie în profilaxia cefaleei „cluster”

periodice sau cronice 11, [68], deşi sunt disponibile puţine studii dublu-orb placebo-controlate. Studiile controlate care au comparat verapamilul şi litiul cu placebo au demonstrat eficacitatea ambelor substanţe, cu un debut mai rapid al acţiunii în cazul verapamilului 69]. Comparaţia între verapamil 360 mg şi placebo, a aratat deasemenea superioritatea verapamilului [70]. În unele cazuri poate fi necesară o doză zilnică mai mare de 720 mg [11,71]. Sunt necesare evaluări electrocardiografice (ECG) pentru a evalua creşterea timpului de conducere cardiacă refelectată în alungirea intervalului PR [72]. Uneori ECG-ul poate fi necesar datorită efectelor inotrop negative ale verapamilului. Efectele secundare ale verapamilului sunt bradicardia, edeme gambiere, constipaţie, tulburări gastrointestinale, hiperplazie gingivală [73] şi cefalee surdă. Însă este bine tolerat în general şi poate fi folosit în combinaţie cu sumatriptan, ergotamina, corticosteroizi şi alte substanţe folosite în profilaxie. Nu există date clare despre doza optimă de verapamil. O creştere a dozei cu 80 mg la fiecare 14 zile este recomandată, eficienţa maximă fiind la 2-3 săptămâni de la

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“

iniţierea tratamentului. Atât comprimatele standard cât şi cele cu eliberare prelungită sunt utile, însă nu au existat studii clinice care să le compare eficacitatea. În primele două saptămâni de tratament cu verapamil este admisă de către unii clinicieni şi administrarea de corticosteroizi. Nu există studii adecvate randomizate, placebocontrolate pentru uzul corticosteroizilor în cefaleea cluster. Câteva studii deschise şi serii de cazuri au fost publicate şi revizuite de Ekborn şi Hardebo 19]. Toate studiile deschise au demonstrat bine-cunoscută eficienţă a steroizilor administraţi în diferite scheme terapeutice (30 mg prednison/zi sau chiar mai mult, 2x4 mg dexametazona/zi). Acestea sunt opţiuni terapeutice foarte eficiente, care suprimă rapid atacurile până ce intră în acţiune un medicament cu durată lungă de acţiune. Unii pacienţi nu prezintă atacuri atunci când se află în tratament cu corticosteroizi, în acest caz fiind necesară administrarea continuă. că şi în cazul verapamilului nu există un regim special de administrare a steroizilor. La începutul tratamentului se poate administra prednison în doze de 60-100 mg o dată pe zi pentru cel puţin 5 zile, apoi se scade doza cu 10 mg în fiecare zi. Aproximativ 70-80% dintre toţi pacienţii cu cefalee cluster răspund la tratamentul cu steroizi. Se poate administra şi terapie combinată cu steroizi administraţi oral şi intravenos. Litiul (carbonatul de litiu) a fost studiat în doze cuprinse între 600-1500 mg în mai mult de 20 de studii deschise, revizuite de Ekborn [75]. O îmbunătăţire în cefaleea cluster cronică a apărut în mai mult de 78% dintre cazuri (63% în cefaleea cluster episodică). Însă un studiu recent placebo-controlat nu a demonstrat acelaşi beneficiu al litiului administrat în cefaleea cluster periodică 76], dar un studiu comparativ, transversal, dublu-orb, litiul şi verapamilul au avut eficacitate similară (cu îmbunătăţire mai rapidă a simptomatologiei după administrarea de verapamil)69]. Nivelul plasmatic trebuie măsurat şi ţinut la 0,6-1,2 mmol/l [77]. Este necesar controlul periodic al funcţiei hepatice, renale şi tiroidiene precum şi al elecrolitilor. Efectele secundare majore sunt hipertiroidie, tremor şi insuficienţă renală. Deoarece litiul are o fereastră terapeutică îngustă este recomandat în principal pentru profilaxia cefaleei cluster cronică când alte tratamente sunt ineficiente sau contraindicate. Metilsergida a fost recomandată pentru formele episodice de cefalee

319

„cluster” [19,20,78,79], însă nu există studii clinice dublu-orb, placebo-controlate. Ratele de eficienţă fost raportate în studii clinice deschise şi revizuite de Ekborn [5]. Numărul de pacienţi care au răspuns pozitiv la administrarea de metilsergida variază între 20 şi 73%, fiind mai eficientă în formele episodice de cefalee cluster. Dozele folosite în studiile deschise au variat de la 4 la 16 mg. De obicei metilsergida se admninistrează în doză de 4-8 mg zilnic, doza poate fi crescută până la 12 mg (se începe cu 1 mg zi). Metilsergida trebuie utilizată cu precauţie când pacienţii primesc derivaţi de ergotamina sau triptani. Deoarece folosirea pe termen lung creşte riscul de fibroza pulmonară şi retroperitoneală, tratamentul este limitat la 6 luni [80,81]. Medicaţia antiserotoninergică, cum ar fi pizotifenul (3 mg/zi) şi-a demonstrat eficienţa în profilaxia cefaleei „cluster“ într-un studiu simplu-orb, pacebo-controlat mai vechi [82]. Pe baza analizei a şapte studii clinice mici s-a concluzionat că pizotifenul are doar efecte modeste [83], folosirea acestuia fiind limitată de reacţiile sale adverse cum ar fi oboseala şi creşterea în greutate. Acidul valproic a fost studiat în două studii clinice deschise având rezultate acceptabile [84, 85] şi într-un studiu controlat în care nu s-au evidenţiat diferenţe faţa de placebo [86]. Aceste studii sugerează că acidul valproic este în general ineficient în cefaleea „cluster”, dar poate fi încercat că medicaţie de alegere terţiară în doze zilnice între 5 şi 20 mg/kg corp. Studiile deschise arată că topiramatul este eficient în profilaxia cefaleei „cluster” [87-90]. Doza recomandată este de cel puţin 100 mg zilnic, cu doza de iniţiere de 25 mg. Reacţiile adverse ale acestuia sunt tulburările cognitive, paresteziile şi scăderea în greutate, fiind contraindicat în litiaza renală. În ceea ce priveşte administrarea intranazală a capsaicinei de partea afectată au fost publicate două studii deschise [91,92] şi un studiu dublu-orb, placebo-controlat [93], acestea demonstrand eficacitatea acesteia în cazul a două treimi din pacienţi, după administrări repetate. Administrarea intranazală de civamida a demonstrat eficacitate modestă într-un studiu recent dublu-orb, placebo-controlat [94]. De aceste studii susţin că sunt studii orb, acest lucru este greu de realizat având în vedere efectul iritant al administrării intranazale. Melatonina în doză de 10 mg, administrată oral şi-a dovedit eficienţa într-un studiu dublu-orb,

320

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

placebo-controlat [95], însă în cefaleea „cluster’ refractară nu prezintă eficacitate suplimentară [96]. Nu există dovezi că baclofenul în doze de 15-30 mg [97], toxina botulinică [98] sau clonidina administrată transdermic [99] au vreun efect în tratamentul profilactic al cefaleei cluster. Deşi nu există dovezi concrete care să ateste superioritatea combinaţiilor medicamentoase în tratamentul profilactic al cefaleei cluster, este important de reţinut că unii pacienţi pot avea un beneficiu mai mare prin administrarea unei combinaţii medicamentoase decât de pe urma administrării unor doze crescute dintr-un singur medicament [20]. În practica clinică, este foarte des necesară o combinaţie medicamentoasă, folosind în general, verapamilul (240-480 mg) că medicaţie standard la care se adaugă oricare din medicamentele folosite în profilaxia cefaleei „cluster”, sus menţionate. Pe baza consensului la care s-a ajuns la cel de al-X-lea seminar Internaţional de Cercetare al Cefaleei, se pot recomanda combinaţii medicamentoase în cazul pacienţilor cu cefalee „cluster” refractară la administrarea unui singur medicament [100]. TRATAMENTUL INTERVENTIONAL ŞI CHIRURGICAL S-a observat că blocul anestezic al nervului occipital mare a determinat o reducere semnificativă a atacurilor de cefalee „cluster” la aproximativ două treimi dintre pacienţi [101,102], fiind confirmate observaţiile anterioare, fiind însă necesare studii controlate. De asemenea, injectarea suboccipitală de steroizi cu durată lungă de acţiune s-a demonstrat a fi eficientă în profilaxia cefaleei „cluster”, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [103, 104]. Dacă toate variantele de tratament medicamentos sunt ineficiente şi a fost exclusă o cauză secundară pentru cefaleea „cluster’, opţiunea de tratamentul chirurgical trebuie prezentată pacientului. Procedurile chirurgicale trebuie luate în considerare, însă cu precauţie deoarece nu există date pe termen lung disponibile şi deoarece ele pot induce nevralgie trigeminală sau anaesthesia dolorosa. Au fost sugerate diferite modalităţi de prevenţie pentru cefaleea „cluster”: aplicaţiile de glicerol sau anestezice locale la nivelul cisternei trigeminale a ganglionului Gasser [105]; rizotomia cu radiofrecvenţa a ganglionului

Gasser [106] sau a nervului trigemen [107]; decompresia microvasculară [108]; rezecţia sau blocarea nervului pietros superficial 109] sau a ganglionului pterigopalatin [110]. Există, de asemenea raportări de cazuri cu cefalee „cluster” şi sindroame înrudite în care tratamentul chirurgical a fost complet ineficient [111-114]. În unele circumstanţe, cefaleea „cluster” cronică trebuie judecată cu precauţie, deoarece cursul natural al bolii presupune şi perioade de remisiune. Pe de altă parte, există dovezi clare că denervarea trigeminală completă nu este eficientă în prevenirea atacurilor de cefalee cluster sau a simptomelor vegetative [111]. Foarte recent, a fost demonstrată eficienţa stimulării cerebrale profunde a hipotalamusului postero-inferior [115, 116] în cazul unor pacienţi cu cefalee „cluster” rezistentă la tratament [117-119], fiind publicate recomandări pentru selectarea pacienţilor ce pot efectua această procedură. Recomandări Nivel A de recomandare Prima opţiune de tratament în atacul de cefalee „cluster” trebuie să fie oxigenoterapia cu oxigen 100% cu flux de 7l/min timp de 15 minute (studii de clasa II) sau injectarea subcutană de sumatriptan 6 mg (studii clinice de clasa I). O alternativă poate fi reprezentată de sumatriptan în doză de 20 mg, administrat intra-nazal sau zolmitriptan în doză de 5 mg spray intranazal (fiecare având câte un studiu clinic de clasa I), cu dezavantajul unui timp de intrare în acţiune mai lung şi avantajul de a putea trata mai multe atacuri pe parcursul a 24 ore decât cu sumatriptan injectat subcutan. Profilaxia cefaleei „cluster” trebuie făcută iniţial cu verapamil în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maximă depinde de eficacitate şi tolerabilitate, monitorizarea prin ECG fiind obligatorie în cazul în care se cresc dozele). Deşi nu sunt diponibile studii clinice de clasa I şi II, steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei cluster. Aşadar, este recomandată administrarea orală a cel puţin 100 mg metilprednisolon (sau un corticosteroid echivalent) sau 500 mg i.v pe zi timp de cinci zile (cu scăderea progresivă a dozelor). Nivel B de recomandare Lidocaina (4%) administrată intranazal şi octreotidul (100 microg) administrat subcutan pot fi

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“

încercate în tratamentul acut al atacurilor de cefalee „cluster” dacă medicaţia de nivel A de recomandare este ineficientă sau contraindicată. Administrarea orală de zolmitriptan în doze de 5-10 mg este eficientă în cazul unor pacienţi (studiu de clasa I) însă dozele mari pot determina mari reacţii adverse şi îi pot limita uzul. Metilsergida şi litiul reprezintă medicaţie de alegere secundară în cazul în care verapamilul este ineficient sau contraindicat. Corticosteroizii pot fi utilizaţi pe perioade scurte când crizele sunt scurte sau pentru a ajuta la stabilirea unei alte medicaţii. Topiramantul este promiţător, însă în acest moment există doar studii deschise. Melatonina este utilă în cazul unor pacienţi. Cu excepţia litiului, doza maximă depinde de eficienţă şi tolerabilitate. Tartratul de ergotamina este recomandat pentru profilaxia pe termen scurt (studii de clasa III). În ciuda studiilor de clasa II cu rezultate pozitive, pizotifenul şi capsaicina trebuie utilizate doar în cazuri rare datorită efectelor adverse. Nivel C de recomandare. Baclofenul administrat în doze de 15-30 mg şi acidul valproic au probabil eficienţă şi pot fi încercate că medicaţie de terţă-alegere. La majoritatea pacienţilor cu cefalee „cluster” nu sunt indicate intervenţiile chirurgicale. Pacienţii cu cefalee „cluster” cronică refractară la tratament trebuie îndrumaţi către centre cu experienţă atât în intervenţiile neurodistructive cât şi neuromodulatorii pentru a li se prezenta toate alternativele înainte că intervenţia să fie efectuată, această recomandare fiind privită că o indicaţie de bună practică clinică (“good practice point”). TRATAMENTUL HEMICRANIEI PAROXISTICE Prin definiţie indometacinul în doză zilnică de 225 mg este eficient [121-124], fiind clar superior faţă de placebo la pacienţii cu hemicranie paroxistică tipică [125]. Indometacinul trebuie administrat în trei sau mai multe doze pe zi datorită timpului de înjumătăţire de doar 4 ore. Mulţi pacienţi necesită o doză mare de indometacin doar pe parcursul primelor saptămâni de tratament, apoi se pot încerca doze mai mici. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 200 mg/zi. Un inhibitor de pompă de protoni trebuie asociat atunci când apar reacţii adverse precum tulburări gastrointestinale şi sângerare digestivă. Indometacinul administrat intramuscular

321

în doză de 50 mg poate determină încetarea atacului în 30 de minute. Nu există un alt medicament pentru tratamentul hemicraniei paroxistice cu efecte similare cu ale indometacinului, deşi studiile deschise (de clasa IV) evidenţiază o eficacitate moderată altor tratamente în cazul în care indometacinul nu este tolerat. Cea mai bună alternativă o reprezintă conform acestor studii deschise, verapamilul [124,126]. Au fost publicate puţine raportări cu rezultate pozitive pentru acetazolamida [127] şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)-piroxicam [128] precum şi pentru acid acetilsalicilic 21, [124]. Sumatriptanul administrat subcutan este ineficient [129]. Raportări limitate ale efectelor pozitive al coxibilor au fost considerate nefolositoare din motive de siguranţă în ceea ce priveşte utilizarea acestora pe termen lung [130, 131]. Blocul anestezic al nervilor pericranieni [132] pare să fie ineficient deşi un membru al grupului de experţi a observat răspuns excelent la blocarea anestezică a nervului occipital mare [133]. În concluzie, hemicrania paroxistică trebuie tratată cu indometacin în doze de până la 200 mg (nivel A de recomandare). că alternativă de tratament se poate folosi verapamilul şi alte AINS (nivel C de recomandare). TRATAMENTUL SINDROMULUI SUNCT Până nu demult, nu a existat un tratament cunoscut a fi eficient în sindromul SUNCT, incluzând şi indometacinul în doze mari sau blocul anestezic [134]. Nu au fost publicate studii controlate, iar raritatea cu care se întâlneşte acest sindrom face că acesta să fie dificilă efectuarea acestor studii. Însă, au fost publicate studii de caz pentru anumite medicamente şi recent serii largi de 52 de pacienţi dintr-un centru medical, care au dus la definirea sindromului şi a posibilităţilor de tratament. Datorită dizabilităţii semnificative indusă de SUNCT ar trebui încercate toate opţiunile de tratament. Dintre toate medicamentele folosite în sindromul SUNCT, lamotrigina este cea mai eficientă [136] acest lucru fiind în concordanţă cu studiile de caz precedente [26, 134, 137, 138]. Alte opţiuni de tratament sunt gabapentinul [139,140], topiramatul 141, lidocaina intravenos [142] şi fenitoin intravenos [143]. În unele circumstanţe aceste medicamente au fost administrate în combinaţie. În concluzie, rezultatele recente ale unor serii de cazuri largi sugerează că lamotrigina este

322

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

tratamentul de elecţie în SUNCT, urmat de topiramat şi gabapentin. NECESITATEA DE ACTUALIZARE Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani, în principal în ceea ce priveşte eficienţa noilor tratamente antiepileptice în profilaxia cefaleei cluster precum şi în ceea ce priveşte eficacitatea, tolerabilitatea şi rezultatele pe termen lung pentru stimularea hipotalamică. CONFLICTE DE INTERES Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Arne May: Salariu plătit de University Hospital of Hamburg; onorarii şi burse de cercetare oferite de Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer.

Massimo Leone: Salariu plătit de Istituto Nazionale Neurologico C. Besta; onorarii oferite de GlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry Health; onorariu plătit de GlaxoSmithKline. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii plătite de AstraZeneca, GlaxoSmith Kline, MSD, Nycomed, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu plătit de University Hospital of Zurich; onorarii de la AstraZeneca, Glaxo SmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan. Stefan Evers: Salariu de la The government of the State Northrhine-Westphalia; onorarii şi burse de cercetare de la Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer,GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre. Peter J. Goadsby: Salariu de la University College of London; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, Glaxo SmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics.

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

5.

Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Suppl. 1): 1–160. Goadsby PJ, Lipton RB. A review of paroxysmal hemicranias,SUNCT syndrome and other short-lasting headaches with autonomic feature, including new cases. Brain 1997; 120: 193–209. Rozen TD. Atypical presentations of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 725–729. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

6.

Sjaastad O (ed.). Cluster Headache Syndrome. London: W B Saunders Company Ltd, 1992. 7. May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener H. Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Uberarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migra¨ neund Kopfschmerzgesellschaft. Nervenheilkunde 2004; 23: 478–490. 8. Sandrini G, Friberg L, Janig W, et al. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures în non-acute headache: guidelines and recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 217–224. 9. Hannerz J. A case of parasellar meningioma mimicking cluster headache. Cephalalgia 1989; 9: 265–269. 10. Purdy RA, Kirby S. Headaches and brain tumors. Neurologic Clinics 2004; 22: 39–53. 11. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. Management of trigeminal

12.

13.

14.

15.

16.

17.

autonomic cephalalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63: 1637–1677. Ekbom K. Evaluation of clinical criteria for cluster headache with special reference to the classification of the International Headache Society. Cephalalgia 1990; 10: 195–197. D’Alessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P, Lugaresi E. Cluster headache în the Republic of San Marino. Cephalalgia 1986; 6: 159–162. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R. Prevalence of migraine and cluster headache în Swedish men of 18. Headache 1978; 18: 9–19. Kudrow L. Cluster Headache, Mechanism and Management, 1st edn. New York: Oxford University Press, 1980. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurology 2004; 3: 279–283. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence.

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528–533. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 2002; 58: 354–361. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62:61–69. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet 2005; 366: 843–855. Sjaastad O, Dale I. Evidence for a new (?), treatable headache entity. Headache 1974; 14: 105–108. Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 19-26. Broeske D, Lenn N, Cantos E. Chronic paroxysmal hemicrania în a young child: possible relation to ipsilateral occipital infarction. Journal of Child Neurology 1993; 8: 235–236. De Almeida D, Cunali P, Santos H, Brioschi M, Prandini M. Chronic paroxysmal hemicrania în early childhood: case report. Cephalalgia 2004; 24: 608–609. Sjaastad O, Saunte C, Salvesen R, et al. Shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection, tearing, sweating, and rhinorrhea. Cephalalgia 1989; 9: 147–156. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Shortlasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 308–318. Goadsby PJ, Matharu MS, Boes CJ. SUNCT syndrome or trigeminal neuralgia with lacrimation. Cephalalgia 2001; 21: 82–83. Dodick D, Rozen T, Goadsby P, Silberstein S. Cluster headache.

Cephalalgia 2000; 20: 787–803. 29. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomic cephalalgia. Lancet Neurology 2002; 1: 251–257. 30. Nilsson Remahl AI, Laudon Meyer E, Cordonnier C, Goadsby PJ. Placebo response în cluster headache trials: a review. Cephalalgia 2003; 23: 504–510. 31. May A, Leone M. Update on cluster headache. Current Opinion în Neurology 2003; 16: 333–340. 32. Leone M. Chronic cluster headache: new and emerging treatment options. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 347–352. 33. Kudrow L. Response of cluster headache attacks to oxygen inhalation. Headache 1981; 21: 1–4. 34. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Archives of Neurology 1985; 42: 362–363. 35. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 33–36. 36. Gallagher RM, Mueller L, Ciervo CA. Analgesic use în cluster headache. Headache 1996; 36: 105–107. 37. Nilsson Remahl AI, Ansjon R, Lind F, Waldenlind E. Hyperbaric oxygen treatment of active cluster headache: a doubleblind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2002; 22: 730–739. 38. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. New England Journal of Medicine 1991; 325: 322–326. 39. Ekbom K, Monstad I, Prusinski A, Cole JA, Pilgrim AJ, Noronha D. Subcutaneous sumatriptan în the acute treatment of cluster headache: a dose comparison

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

323

study. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 63–69. Stovner LJ, Sjaastad O. Treatment of cluster headache and its variants. Current Opinion în Neurology 1995; 8: 243–247. Gregor N, Schlesiger C, AkovaOzturk E, Kraemer C, Husstedt IW, Evers S. Treatment of cluster headache attacks with less than 6 mg subcutaneous sumatriptan. Headache 2005; 45: 1069–1072. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, Steiner TJ. Migraine and cluster headache – their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Cephalalgia 1995; 15:337– 357. Ekbom K, Krabbe A, Micelli G, et al. Cluster headache attacks treated for up to three months with subcutaneous sumatriptan (6 mg). Sumatriptan Cluster Headache Long-term Study Group. Cephalalgia 1995; 15: 230–236. Go¨ bel H, Lindner V, Heinze A, Ribbat M, Deuschl G. Acute therapy for cluster headache with sumatriptan: findings of a one-year long-term study. Neurology 1998; 51: 908–911. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu M, Goadsby P. Medication-overuse headache în cluster headache patients. Neurology 2006; 67: 109–113. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44(Suppl. 1): S20–S30. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl KM, Arnold G. Treatment of acute cluster headache with 20 mg sumatriptan nasal spray – an open pilot study. Journal of Neurology 2002; 249: 94–99. Van Vliet JA, Bahra A, Martin V, et al. Intranasal sumatriptan în

324

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE cluster headache: randomized placebocontrolled double-blind study. Neurology 2003; 60: 630– 633. Bahra A, Gawel MJ, Hardebo JE, Millson D, Breen SA, Goadsby PJ. Oral zolmitriptan is effective în the acute treatment of cluster headache. Neurology 2000; 54: 1832– 1839. Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby P. Zolmitriptan nasal spray is effective în the acute treatment of cluster headache: a doubleblind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2005; 25: 921. Monstad I, Krabbe A, Micieli G, et al. Preemptive oral treatment with sumatriptan during a cluster period. Headache 1995; 35: 607–613. Zebenholzer K, Wober C, Vigl M, Wessely P. Eletriptan for the short-term prophylaxis of cluster headache. Headache 2004; 44: 361–364. Mulder LJ, Spierings EL. Naratriptan în the preventive treatment of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 815–817. Horton B, Ryan R, Reynolds J. Clinical observations of the use of E.C. 110, a new agent for the treatment of headache. Mayo Clinic Proceedings 1948; 23: 104–108. Kunkle EC, Pfieffer J, Wilhoit WM, Hamrick J. Recurrent brief headache în cluster pattern. Transactions of the American Neurological Association 1952; 27: 240–243. Friedman AP, Mikropoulos HE. Cluster headaches. Neurology 1958; 8: 653–663. Graham JR, Malvea BP, Gramm HF. Aerosol ergotamine tartrate for migraine and Horton’s syndrome. New England Journal of Medicine 1960; 263: 802–804. Ekbom K, Krabbe AE, Paalzow G, Paalzow L, Tfelt- Hansen P,

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

Waldenlind E. Optimal routes of administration of ergotamine tartrate în cluster headache patients. A pharmacokinetic study. Cephalalgia 1983; 3: 15–20. Andersson PG, Jespersen LT. Dihydroergotamine nasal spray în the treatment of attacks of cluster headache. A double-blind trial vs. placebo. Cephalalgia 1986; 6: 51–54. Magnoux E, Zlotnik G. Outpatient intravenous dihydroergotamine for refractory cluster headache. Headache 2004; 44: 249–255. Ekbom K. Ergotamine tartrate orally în Horton’s histaminic cephalalgia (also called Harris’s ciliary neuralgia). Acta Psychiatrica Scandinavica 1947; 46: 106. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache see comments]. Headache 1995; 35: 83–84. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 914–915. Markley HG. Topical agents în the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 139–143. Costa A, Pucci E, Antonaci F, et al. The effect of intranasal cocaine and lidocaine on nitroglycerin-induced attacks în cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 85–91. Matharu MS, Levy MJ, Meeran K, Goadsby PJ. Subcutaneous octreotide în cluster headache: Randomized placebo-controlled double-blind crossover study. Annals of Neurology 2004; 56: 488–494. Sicuteri F, Geppetti P, Marabini S, Lembeck F. Pain relief by somatostatin în attacks of cluster headache. Pain 1984; 18: 359–365.

68. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. Journal of Neurology 2003; 250: 1273–1278. 69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, et al. Double blind comparison of lithium and verapamil în cluster headache prophylaxis. Headache 1990; 30: 411–417. 70. Leone M, D’Amico D, Frediani F, et al. Verapamil în the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study vs. placebo. Neurology 2000; 54: 1382–1385. 71. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29: 167–168. 72. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. ECG abnormalities on verapamil în cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 73. Matharu MS, van Vliet JA, Ferrari MD, Goadsby PJ. Verapamil induced gingival enlargement în cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 124–127. 74. Mir P, Alberca R, Navarro A, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurological Science 2003; 24: 318–321. 75. Ekbom K. Lithium for cluster headache: review of the literature and preliminary results of long-term treatment. Headache 1981; 21: 132–139. 76. Steiner TJ, Hering R, Couturier EGM, Davies PTG, Whitmarsh TE. Double-blind placebocontrolled trial of lithium în episodic cluster headache. Cephalalgia 1997; 17: 673–675. 77. Manzoni GC, Bono G, Lanfranchi M, Micieli G, Terzano MG, Nappi G. Lithium carbonate în cluster headache: assessment of its short- and long-term therapeutic efficacy. Cephalalgia 1983; 3: 109–114.

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“ 78. Curran D, Hinterberger H, Lance J. Methysergide. Research and Clinical Studies în Headache 1967; 1: 74–122. 79. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 83–91. 80. Graham J, Suby H, LeCompte P, Sadowsky N. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. New England Journal of Medicine 1966; 270:67–72. 81. Muller R, Weller P, Chemaissani A. Pleural fibrosis as a side effect of years-long methysergide therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1991; 116: 1433–1436. 82. Ekbom K. Prophylactic treatment of cluster headache with a new serotonin antagonist, BC 105. Acta Neurologica Scandinavica 1969; 45: 601–610. 83. Speight TM, Avery GS. Pizotifen (BC-105): a review of its pharmacological properties and its therapeutic efficacy în vascular headaches. Drugs 1972; 3: 159–203. 84. Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG. Divalproexsodium în the treatment of migraine and cluster headaches. Journal of the American Osteopathic Association 2002; 102: 92–94. 85. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate în the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195–198. 86. El Amrani M, Massiou H, Bousser MG. A negative trial of sodium valproate în cluster headache: methodological issues. Cephalalgia 2002; 22: 205–208. 87. McGeeney BE. Topiramate în the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 135–138.

88. Forderreuther S, Mayer M, Straube A. Treatment of cluster headache with topiramate: effects and side-effects în five patients. Cephalalgia 2002; 22: 186–189. 89. Rozen TD. Antiepileptic drugs în the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41(Suppl. 1): 25–33. 90. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, et al. Topiramate în cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23: 1001–1002. 91. Sicuteri F, Fusco BM, Marabini S, et al. Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa în cluster headache. Clinical Journal of Pain 1989; 5: 49–53. 92. Fusco BM, Marabini S, Maggi CA, Fiore G, Geppetti P. Preventative effect of repeated nasal applications of capsaicin în cluster headache. Pain 1994; 59: 321–325. 93. Marks DR, Rapoport A, Padla D, et al. A double-blind placebocontrolled trial of intranasal capsaicin for cluster headache. Cephalalgia 1993; 13: 114–116. 94. Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Archives of Neurology 2002; 59: 990–994. 95. Leone M, D’Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin vs. placebo în the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996; 16: 494–496. 96. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aube M. Melatonin as adjunctive therapy în the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 2002; 42: 787–792. 97. Hering-Hanit R, Gadoth N. The use of baclofen în cluster

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

325

headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 79–82. Evers S, Rahmann A, VollmerHaase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A – a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002; 22: 699–710. Leone M, Attanasio A, Grazzi L, et al. Transdermal clonidine în the prophylaxis of episodic cluster headache: an open study. Headache 1997; 37: 559–560. Tfelt Hansen P. Prophylactic pharmacotherapy of cluster headache. In: Olesen J, Goadsby P, eds. Cluster Headache and Related Conditions. Oxford, New York: Oxford University Press, 1999: 257–263. Anthony M. Arrest of attacks of cluster headache by local steroid injection of the occipital nerve. In: Rose C, ed. Migraine. Basel: Karger, 1985: 169–173. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Rozen TD, Young WB, Silberstein SD. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 520–522. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid- and longacting steroids în cluster headache: a doubleblind placebo-controlled study. Pain 2005; 118: 92–96. Magnoux E. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2004; 24: 239. Ekbom K, Lindgren L, Nilsson BY, Hardebo JE, Waldenlind E. Retro-Gasserian glycerol injection în the treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 1987; 7: 21–27. Taha JM, Tew JM Jr. Long-term results of radiofrequency rhizotomy în the treatment of

326

107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE cluster headache. Headache 1995; 35: 193–196. Ford RG, Ford KT, Swaid S, Young P, Jennelle R. Gamma knife treatment of refractory cluster headache. Headache 1998; 38: 3–9. Lovely TJ, Kotsiakis X, Jannetta PJ. The surgical management of chronic cluster headache. Headache 1998; 38: 590–594. Onofrio BM, Campbell JK. Surgical treatment of chronic cluster headache. Mayo Clinic Proceedings 1986; 61: 537–544. Sanders M, Zuurmond WW. Efficacy of sphenopalatine ganglion blockade în 66 patients suffering from cluster headache: a 12- to 70-month follow-up evaluation. Journal of Neurosurgery 1997; 87: 876–880. Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002; 125: 976–984. Black D, Dodick DW. Two cases of medically and surgically intractable SUNCT: a reason for caution and an argument for a central mechanism. Cephalalgia 2002; 3: 201–204. Jarrar RG, Black DF, Dodick DW, Davis DH. Outcome of trigeminal nerve section în the treatment of chronic cluster headache. Neurology 2003; 60: 1360–1362. Donnet A, Valade D, Regis J. Gamma knife treatment for refractory cluster headache: prospective open trial. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 218–221. Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter în a patient with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine 2001; 345: 1428–1429.

116. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery 2003; 52: 1095–1101. 117. Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 2259–2264. 118. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, et al. Hypothalamic stimulation în chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005. 119. May A, Leone M, Boecker H, et al. Hypothalamic deep brain stimulation în PET. Journal of Neuroscience 2006; 26: 3589–3593. 120. Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24: 934–937. 121. Sjaastad O, Stovner LJ, Stolt Nielsen A, Antonaci F, Fredriksen TA. CPH and hemicrania continua: requirements of high indomethacin dosages – an ominous sign? Headache 1995; 35: 363–367. 122. Sjaastad O, Apfelbaum R, Caskey W, et al. Chronic paroxysmal hemicrania (CPH). The clinical manifestations. A review. Uppsala Journal of Medical Sciences. Supplement 1980; 31: 27–33. 123. Boes CJ, Dodick DW. Refining the clinical spectrum of chronic paroxysmal hemicrania: a review of 74 patients. Headache 2002; 42: 699–708. 124. Evers S, Husstedt IW. Alternatives în drug treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1996; 36: 429– 432.

125. Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation în paroxysmal hemicrania. Annals of Neurology 2006; 59: 535–545. 126. Shabbir N, McAbee G. Adolescent chronic paroxysmal hemicrania responsive to verapamil monotherapy. Headache 1994; 34: 209–210. 127. Warner JS, Wamil AW, McLean MJ. Acetazolamide for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1994; 34: 597–599. 128. Sjaastad O, Antonaci F. A piroxicam derivative partly effective în chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Headache 1995; 35: 549–550. 129. Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan does not abort attacks of chronic paroxysmal hemicrania (CPH). Headache 1993; 33: 201–202. 130. Lisotto C, Maggioni F, Mainardi F, Zanchin G. Rofecoxib for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Cephalalgia 2003; 23: 318–320. 131. Mathew N, Kailasam J, Fischer A. Responsiveness to celecoxib în chronic paroxysmal hemicrania. Neurology 2000; 55: 316. 132. Antonaci F, Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua: anaesthetic blockades of pericranial nerves. Functional Neurology 1997; 12: 11–15. 133. Afridi S, Shields K, Bhola R, Goadsby P. Greater occipital nerve injection în primary headache syndromes – prolonged effects from a single injection. Pain 2006; 26:126–129. 134. Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. SUNCT syndrome: diagnosis and treatment. CNS Drugs 2002; 16: 373–383. 135. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Revisiting the International

GHIDURILE EFNS PENTRU TRATAMENTUL CEFALEEI ÎN „CIORCHINE“ Headache Society Criteria for SUNCT and SUNA: a case series of 52 patients. Cephalalgia 2005; 25: 1194. 136. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Suggested guidelines for treating SUNCT and SUNA. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 137. D’Andrea G, Granella F, Cadaldini M. Possible usefulness of lamotrigine în the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 1999; 53: 1609.

138. D’Andrea G, Granella F, Ghiotto N, Nappi G. Lamotrigine în the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57: 1723–1725. 139. Hunt CH, Dodick DW, Bosch EP. SUNCT responsive to gabapentin. Headache 2002; 42: 525–526. 140. Porta-Etessam J, Benito-Leon J, Martinez-Salio A, Berbel A. Gabapentin în the treatment of SUNCT syndrome. Headache 2002; 42: 523–524.

327

141. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. SUNCT syndrome: prolonged attacks, refractoriness and response to topiramate. Neurology 2002; 58: 1307. 142. Matharu MS, Cohen AS, Goadsby PJ. SUNCT syndrome responsive to intravenous lidocaine. Cephalalgia 2004; 24: 985–992. 143. Schwaag S, Frese A, Husstedt IW, Evers S. SUNCT syndrome: the first German case series. Cephalalgia 2003;23: 398–400.

Recomandările AAN-EFNS privind managementul nevralgiei de trigemen G. Cruccua, G. Gronsethb, J. Alksnec, C. Argoffd, M. Brainine, K. Burchielf, T. Nurmikkog and J.M. Zakrzewskah a Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy; bDepartment of Neurology, University of Kansas, Kansas City,USA; cDivision of Neurosurgery, School of Medicine, University of California, San Diego, USA; dNew York University School of Medicineand Cohn Pain Management Center, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; eClinical Neurosciences, Department of ClinicalMedicine and Prevention, Donau-Universitat Krems, Krems, Austria; f Department of Neurological Surgery, Oregon Health & ScienceUniversity, Portland, USA; g Pain Research Institute, Division of Neurological Science, School of Clinical Sciences, University of Liverpool,Liverpool, UK; hUniversity College London Hospitals Eastman Dental Hospital, London, UK

Cuvinte cheie: nevralgie de trigemen, diagnostic, contact neurovascular, IRM, reflex trigeminal, tratament, medicamente antiepileptice, decompresie microvasculara, gamma-knife.

D

iferite probleme privind diagnosticul, tratamentul medicamentos şi tratamentul chirurgical al nevralgiei de trigemen (TN) sunt incă nerezolvate. Societatea Americană de Neurologie şi Federatia Europeană a Societatilor Neurologice a investit un grup de lucru pentru a pregăti recomandările generale referitoare la această afectiune. După o cercetare sistematică a literaturii de specialitate grupul de lucru a alcătuit o serie de recomandări bazate pe dovezi. La pacienţii cu nevralgie de trigemen ar trebui să fie utilizată examinarea prin rezonanţă magnetică pentru a identifica pacienţii ce prezintă modificari structurale. Prezenţa tulburărilor de sensibilitate în sfera nervului trigemen, implicarea bilaterală şi reflexele trigeminale anormale ar trebui considerate utile pentru diagnosticul nevralgiilor trigeminale simptomatice, în timp ce vârsta tînără de instalare a simptomelor, implicarea primei diviziuni, lipsa răspunsului la tratament şi potenţialele evocate trigeminale anormale nu sunt utile pentru diferenţierea între nevralgiile trigeminale clasice şi cele simptomatice. Carbama-

zepina (clasă de evidenţă superioară) sau oxcarbazepina (tolerabilitate mai bună) ar trebui administrate că primă linie terapeutică pentru controlul durerii. Pentru pacienţii cu NT refractară la tratament medicamentos ar putea fi luată în considerare terapia chirurgicală precoce. Ar putea fi încercate abordul percutan al Ganglionului Gasser, gamma knife şi decompresia microvasculară. Decompresia microvasculară ar putea fi considerată superioară celorlalte tehnici, ea oferind cea mai lungă durată de control al durerii. Superioritatea tratamentului chirurgical sau a celui medicamentos la pacienţii cu scleroză multiplă rămâne incă incertă. INTRODUCERE Societatea Americană de Neurologie şi Federatia Europeană a Societatilor Neurologice au decis să formuleze recomandări cu o bază ştiinţifică solidă, relevante clinic care să ajute atât medicii specialişti cât şi pe cei de alte specialităţi, să trateze nevralgia de trigemen (TN), recomandări ce privesc diagnosticul, tratamentul medicamentos şi tratamentul chirurgical. Asociaţia Internaţională pentru Studiul Durerii (IASP) defineşte TN că episoade dureroase recurente severe, cu debut brusc, de obicei unilaterale, de

328

RECOMANDĂRILE AAN EFNS PRIVIND MANAGEMENTUL NEVRALGIEI DE TRIGEMEN

scurtă durată, lancinante, în teritoriul de distribuţie al uneia sau mai multor ramuri ale nervului trigemen [54]. Incidenţa anuală a TN este de 4-5 cazuri la 100.000 [34]. TN este cea mai frecventă nevralgie. În ultima clasificare a Societăţii Internaţionale a Cefaleei [29] se face o diferenţiere între TN clasică şi cea simptomatică: TN clasică (CTN) include toate cazurile la care nu s-a găsit o etiologie, adică idiopatice, fiind incluşi şi pacienţii cu o potenţială compresie vasculară a nervului cranian V, în timp ce diagnosticul de TN simptomatică (STN) este rezervat cazurilor secundare tumorilor, sclerozei multiple, anomaliilor structurale de bază de craniu şi altor afecţiuni. Subliniem că TN sunt considerate forme tipice sau atipice be baza constelaţiei simptomelor şi nu a etiologiei, iar acest subiect nu este discutat în prezentul document. Primul lucru cu care se confruntă clinicianul ce are în faţă un pacient cu TN este diferenţierea între forma simptomatică şi cea clasică a TN, motiv pentru care se vor în considerare urmatoarele intrebari: 1. Cât de des identifică examinările neuroimagistice obişnuite (CT, IRM) o cauză (excluzând contactul neurovascular) a TN? 2. Ce trăsătură clinică sau imagistică identifică cu acurateţe pacienţii cu TN? 3. La pacienţii cu TN clasică, examinarea prin IMN de înaltă rezoluţie îi identifică cu acurateţe pe cei cu contact neurovascular? Prima linie de tratament în nevralgia de trigemen este farmacologică, chiar dacă nu din alt motiv decât acela că în cele mai multe cazuri este cea mai la îndemână şi este de obicei eficace. Descoperirea fenitoinei în anul 1940 şi a carbamazepinei în anul 1960 a schimbat în mod considerabil opţiunile de tratament în TN, opţiuni care anterior erau aproape exclusiv chirurgicale. Urmatoarele intrebari sunt de luat în evidenta: 4. Care medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul CTN? 5. Care medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul STN? 6. Există dovezi ale eficacităţii medicamentelor de uz parenteral în exacerbările acute ale TN? Atunci când tratamentul medicamentos eşuează, fie din cauza ameliorării insuficiente a durerii, fie din cauza efectelor adverse intolerabile, următoarea opţiune de tratament ce trebuie avută în vedere

329

este chirurgia. Ulterior trebuie determinate momentul optim al efectuării unei intervenţii chirurgicale şi care tehnică chirurgicală este cea mai potrivită. Există diferite tipuri de intervenţii chirurgicale care sunt cel mai bine clasificate în funcţie de ţinta principală: tehnici periferice ce ţintesc segmente ale nervului trigemen distal de ganglionul Gasser; tehnici percutanate ce ţintesc ganglionul Gasser; radiochirurgia gamma knife ce ţinteşte trunchiul nervului trigemen şi tehnici de decompresie vasculară la nivelul fosei posterioare. 7. Când ar trebui efectuată una dintre aceste tehnici? 8. Care tehnică oferă cea mai lungă perioadă fără durere, cu cele mai puţine complicaţii şi cu o calitate bună a vieţii? 9. Care tehnică ar trebui utilizată la pacienţii cu scleroză multiplă? METODE DE CERCETARE AAN şi EFNS au constituit un panel de experţi compus din specialişti în domeniul NT şi neurologi generalişti cu expertiza metodologica. Au fost dezvăluite conflictele de interese. Membrii panelului nu au fost remuneraţi. S-au cercetat bazele de date MEDLINE, EMBASE şi biblioteca COCHRANE. Căutarea a cuprins documente publicate între momentul înfiinţării şi anul 2006. Pentru căutare s-au utilizat următoarele sinonime pentru TN: nevralgie de trigemen, tic douloureux, durere facială sau neuropatie trigeminală. Termenii de căutare au fost utilizaţi că text word sau că antet MESH. Prima căutare a fost suplimentată de o a doua care a folosit bibliografia ce includea articole actualizate şi datele suplimentare cunoscute de membrii panelului de experţi. Nu au fost acceptate decât comunicările originale complete. Membrii panelului au verificat relevanţa rezumatelor şi titlurilor. Ulterior, cel puţin doi membri ai panelului au verificat lucrările ce întruneau criteriile de includere. Un membru adiţional al panelului a arbitrat neînţelegerile. Metodele AAN şi EFNS de clasificare a dovezilor sunt foarte asemănătoare; acelea ce vizează recomandările – deşi în mare proporţie compatibile – diferă în privinţa câtorva aspecte. Appendixu-ul 1 prezintă comparaţia detaliată a celor două metode de clasificare şi stadializare (material suplimentar). Atât autorii americani cât şi cei europeni au fost de

330

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

acord cu clasificarea studiilor identificate (deataliile pot fi văzute în tabelele de dovezi 1-9). Nu s-a întâmplat acelaşi lucru şi cu clasificarea recomandărilor. Prezentul articol, scris pentru European Journal of Neurology, se bazează pe clasificarea EFNS a recomandărilor. REZULTATE 1. Diagnostic Întrebarea numărul 1 La pacienţii cu nevralgie de trigemen, fără alte semne sau simptome neurologice decât cele din sfera nervului trigemen, cât de des identifică explorările neuroimagistice (CT, IRM) o cauză (excluzând contactul neurovascular)? Dovezi. Cinci articole (unul inclus în clasa IV) au raportat rezultatele explorărilor imagistice cerebrale la pacienţi consecutivi diagnosticaţi cu TN (Tabelul 1). Patru studii au inclus cohorte de pacienţi diagnosticaţi cu TN, din centre universitare şi terţiare oarecum specializate în TN. Din cauză că în aceste centre tind să fie trataţi pacienţi cu o patologie mai complexă şi în consecinţă mai puţin reprezentativi, aceste studii au fost considerate cu risc pentru stabilirea gradului de evidenta, şi de aceea au fost catalogate drept studii de clasă III [16,27,50,69]. Limitele studiilor de imagistica cerebrală s-au încadrat între 10% şi 18%. Combinarea studiilor de clasa III coduce la o estimare globala în limita a 15% (CI 95%, între 11-20). Concluzii. La până la 15% dintre pacienţii cu nevralgie de trigemen, fără simptome neurologice în alte sfere decât cea trigeminală, explorarea neuroimagistică de rutină poate identificata o cauză (patru studii de clasă III). Întrebarea numărul 2 La pacienţii cu nevralgie de trigemen, ce trăsătură clinică sau de laborator îi identifică cu acurateţe pe cei cu STN? Dovezi. S-au găsit şapte lucrări (una inclusă în clasa IV) care au studiat acurateţea trăsăturilor clinice în diferenţierea între STN şi CTN (Tabelul 2). Potenţialele manifestări clinice incluse în studii au fost: prezenţa tulburărilor de sensibilitate, vârsta de debut, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen, afectarea trigeminală bilaterală, lipsa răspunsului la tratament. Un studiu a fost inclus în clasa III din cauza designului de tip caz-control şi a unui spectru îngust

de pacienţi (DeSimone et al. 2005) [19]. Din cauza unui design de tip cohortă pe un spectru larg de pacienţi patru studii au fost considerate a avea un risc moderat scăzut de alterare statistica. Totuşi, dat fiind că aceste studii au colectat datele în mod retrospectiv, au fost incluse în clasa II [27,59,62,69]. Am găsit un studiu prospectiv de clasă I [16]. În aceste studii, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen şi lipsa răspunsului la tratament nu s-au asociat cu un risc crescut de STN. Vârsta mai tânără s-a asociat semnificativ cu un risc crescut de STN. Totuşi, în aceste studii grupele de vârstă ale pacienţilor cu CTN şi STN s-au suprapus în mare măsură. Astfel, deşi vârsta mai tânără creşte riscul de STN, acurateţea diagnostică a vârstei că predictor a STN a fost prea scăzută pentru a fi semnificativă clinic. Tulburările de sensibilitate şi afectarea trigeminală bilaterală au fost semnificativ mai frecvente la pacienţii cu STN. Totuşi, la mulţi pacienţi fără tulburări de sensibilitate, cu afectare unilaterală a nervului trigemen s-a găsit o cauză a TN (Figura 1). Nouă studii au urmărit acurateţea diagnostică a explorărilor electrofiziologice în diferenţierea STN de CTN. Cinci studii au vizat acurateţea testării reflexului trigeminal (Tabelul 3); un studiu a avut un design prospectiv şi a fost inclus în clasa I [16]; celelalte studii fie au avut un design caz-control cu un spectru îngust de pacienţi, fie au fost retrospective, motiv pentru care au fost incluse în clasele II şi III [17,37,38,63]. Acurateţea diagnostică a reflexelor trigeminale pentru identificarea pacienţilor cu STN a fost, în cele mai multe studii, ridicată (sensibilitate între 59 şi 100%, specificitate între 93 şi 100%); sensibilitatea medie 94% (95% CI, 91-97); specificitatea medie 87% (95% CI, [77-93). Patru studii s-au adresat acurateţii potenţialelor evocate (Tabelul 4), două fiind incluse în clasa II şi două în clasa III [17,18,41,58]. Acurateţea diagnostică a potenţialelor evocate în identificarea pacienţilor cu STN a fost moderată (sensibilitate între 60 şi 100%, specificitate între 49 şi 76%); sensibilitate medie 84% (95% CI, 73-92)ş specificitate medie 64% (95% CI; 56-71). Concluzii. La pacienţii cu TN, afectarea primei diviziuni a nervului trigemen şi lipsa răspunsului la tratament probabil nu sunt asociate cu un risc crescut de STN (un studiu de clasă I, doi studii de clasă II). Vârsta mai tânără de debut (un studiu clasă I, trei studii clasă II) şi potenţialele evocate

RECOMANDĂRILE AAN EFNS PRIVIND MANAGEMENTUL NEVRALGIEI DE TRIGEMEN

trigeminale anormale (două studii de clasă II şi două studii de clasă III) sunt probabil asociate cu un risc crescut de STN. Totuşi, există o prea mare suprapunere a acestor caracteristici la pacienţii cu CTN şi STN pentru a fi considerate semnificative clinic. Prezenţa tulburărilor se sensibilitate şi implicarea bilaterală a nervilor trigeminali probabil creşte riscul de STN. Totuşi, absenţa acestor manifestări clinice nu exclude STN (un studiu de clasă I, două studii de clasă II). Având o specificitate mare (94%) şi o sensibilitate mare (87%), reflexele trigeminale anormale sunt probabil utile în diferenţierea STN de CTN (un studiu de clasă I şi două studii de clasă II). Întrebarea numărul 3 La pacienţii cu nevralgie de trigemen clasică, examinarea prin IRM de înaltă rezoluţie identifică cu acurateţe pacienţii cu compresie neurovasculară? Dovezi. Şaisprezece lucrări au studiat rezultatele explorării pacienţilor cu nevralgie de trigemen prin IRM de înaltă rezoluţie că explorare efectuată de obiecei anterior decompresiei microvasculare. Nouă studii au fost incluse în clasa IV din cauză că s-au bazat pe abilitatea chirurgului de a detecta prezenţa contactelor vasculare; în aceste studii, chirurgul a găsit intotdeauna un vas în contact cu nervul trigemen. În tabelul 5 sunt prezentate şapte studii de calitate înaltă şi caracteristicile lor metodologice. Un studiu a fost de tip caz-control pe un spectru îngust de pacienţi şi un altul a fost retrospectiv (clasa III) [23,50]. Cinci studii au fost de tip cohortă prospectivă (clasa I) [1,60,40,52,79]. Cea mai comună referire standard a acestor studii a fost comparaţia între aspectul RM al părţii ipsilaterale simptomelor cu cel contralateral. Analiza statistică a arătat o asociere foarte semnificativă între prezenţa imaginii RM sugestive pentru contactul vascular şi prezenţa TN (p 50%). Aceste studii au folosit CBZ drept comparaţie şi nu placebo şi de aceea nu poate fi calculat NNT pentru OXC. Au fost cercetate şi alte medicamente în studii singulare: baclofenul a fost superior placebo în reducerea numărului de paroxisme dureroase (clasa II) 26]; lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficientă că terapie adjuvantă conform unui indice compozit de eficacitate (clasa II) 81]; pimozide a fost mai eficient decât CBZ (clasa II) [44]; tocainida a fost mai eficientă decât CBZ (clasa III) [46]. Într-un studiu pe un grup mic de pacienţi (majoritatea suferiseră deja o procedură chirurgicală în sfera trigeminală sau primeau alta medicatie), tizanidina a fost superioară placebo dar efectul ei s-a atenuat după 1-3 luni (clasa III) [25]. Studii mici deschise (de clasă IV) au sugerat că şi alte clase de medicamente au efecte benefice (clonazepam, gabapentin, valproat); în general însă proporţia pacienţilor a căror stare s-a îmbunătăţit a fost mai mică decât cea obţinută cu CBZ.

Într-un studiu randomizat placebo-controlat de clasă I anestezicele oftalmice topice s-au dovedit ineficiente [39]. Concluzii. S-a stabilit că CBZ este eficientă în ameliorarea durerii la pacienţii cu TN (mai multe studii de clasă I şi II). Oxcarbazepina (o meta-analiză şi un studiu de clasă II) este probabil eficientă iar baclofenul, lamotrigina şi pimozidul sunt posibil eficiente în ameliorarea durerii la pacienţii cu TN (clasă II). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente în controlul durerii la pacienţii cu TN. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa clonazepamului, gabapentinului, fenitoinei, tizanidinei, capsaicinei topice şi valproatului în controlul durerii la pacienţii cu TN. Având în vedere mecanismul relativ îngust de acţiune al medicamentelor disponibile, tratamentele combinate ar putea fi utile. Totuşi, nu sunt studii publicate care să compare în mod direct politerapia cu monoterapia [61]. Întrebarea numărul cinci Ce medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul STN? Dovezi. Nu există studii placebo-controlate pentru pacienţi cu STN. Toate studiile existente sunt de mici dimensiuni, deschise şi au în vedere TN asociată cu scleroza multiplă (clasa IV). S-a raportat că lamotrigina a fost mai eficientă decât CBZ la 18 pacienţi [43]. Trei studii pe un total de 19 pacienţi au raportat un efect al gabapentinului, administrat singur sau în asociere cu CBZ [35,72,73]. Un studiu a raportat eficienţa topiramatului la şase pacienţi 86]. Două studii de clasă IV au raportat eficienţa misoprostolului (analog de prostaglandină E1) la un total de 25 de pacienţi [21,26]. Concluzii. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa gabapentinului, lamotriginei, misoprostolului şi topiramatului în tratamentul durerii la pacienţii cu STN (studii de clasă IV). Întrebarea numărul 6 Există dovezi de eficienţă ale medicamentelor de uz parenteral în exacerbările acute ale TN? Dovezi. Nu am găsit studii randomizate controlate publicate despre utilizarea parenterală a opioidelor, TCAs, benzodiazepinelor, medicamentelor antiepileptice şi analgeticelor non-opioide. Tratatele fac remarci pasagere despre administrarea intravenoasă

RECOMANDĂRILE AAN EFNS PRIVIND MANAGEMENTUL NEVRALGIEI DE TRIGEMEN

a medicamentelor antiepileptice în tratamentul urgent al TN, iar Cheshire [15] a raportat că trei pacienţi au răspuns rapid la administrarea intravenoasă a fosfenitoinului (clasa IV). Concluzii. Nu există suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa fosfenitoinului administrat intravenos sau a altor medicamente i.v. în tratamentul acut al durereii din TN (clasa IV). Recomandări referitoare la tratamentul medicamentos S-a stabilit că CBZ este eficientă (nivel A) iar oxcarbazepina probabil eficientă (nivel B) în controlul durerii la pacienţii cu CTN. Pot fi luate în considerare în controlul durerii la pacienţii cu CTN şi baclofenul, lamotrigina şi pimozidul (nivel C). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente în controlul durerii la pacienţii cu CTN (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficacitatea altor medicamente la pacienţii cu CTN, a oricărui tip de medicament la pacienţii cu STN şi a medicamentelor de uz parenteral în tratamentul acut al pacienţilor cu TN. Dovezi transpuse în context clinic. În conformitate cu recentele ghiduri EFNS [3], cele două medicamente ce pot fi utilizate că primă linie de tratament sunt CBZ (200-1200 mg/zi) şi OXC (600-1800 mg/zi). Deşi CBZ beneficiază de dovezi mai puternice, OXC pune mai puţine probleme legate de siguranţă. Dacă niciunul dintre aceşti blocanţi ai canalelor de Na nu este eficient, atunci următorul pas de urmat este consultarea unui chirurg. Dacă intervenţia chirurgicală este improbabilă (de ex. din cauza fragilităţii pacientului), nu există suficiente dovezi pentru a sugera care ar trebui să fie următorul pas. Dovezi limitate susţin terapia suplimentară cu lamotrigină sau înlocuirea medicamentului iniţial cu baclofen (pimozidul nu mai este în uzul curent). Efectul altor medicamente folosite frecvent pentru durerea neuropata că gabapentinul, pregabalinul, SSRIs sau antidepresivele triciclice este necunoscut. Pacienţii ar trebui încurajaţi să ajusteze dozele în funcţie de frecvenţa atacurilor, dat fiind că ameliorarea spontană în CTN este rară şi că această afecţiune este ciclică, cu perioade de remisiune parţială sau completă şi recurenţe. 3. Tratamentul chirurgical Din analiza literaturii am găsit trei studii randomizate controlate prospective de clasă I, un studiu

333

de tip cohortă prospectivă de clasă II şi numeroase studii de clasă III în care rezultatele au fost analizate independent (explicit menţionate). Marea majoritate a dovezilor a fost de clasă IV. Întrebarea numărul şapte Când ar trebui să se recurgă la chirurgie? Dovezi. Nu există studii care să se fi ocupat exclusiv de acestă problemă. S-au găsit unele îndrumări în două studii (clasă III) în care pacienţii au fost întrebaţi în mod explicit după operaţie dacă ar fi ales intervenţia chirurgicală [82,83]. Zakrzewska şi Patsalos [83] au urmărit pe o perioadă de 15 ani o cohortă de 15 pacienţi care iniţial au fost trataţi cu medicamente şi ulterior, când acestea nu au mai fost eficiente în controlul durerii, li s-a propus intervenţia chirurgicală. Doisprezece pacienţi au suferit diferite tipuri de intervenţii chirurgicale şi opt dintre aceştia au declarat că ar fi preferat să facă operaţia mai devreme. Într-un studiu larg pe pacienţi supuşi inervenţiilor chirurgicale la nivelul fosei posterioare, mai mult de 70% din cei 245 de pacienţi trataţi prin decompresie vasculară au declarat că ar fi preferat să facă operaţia mai devreme [82]. Concluzii. Este posibil că pacienţii cu TN refractară la tratamentul medicamentos să prefere o intervenţie chirurgicală precoce. (două studii de clasă III). Întrebarea numărul opt Care tehnică chirurgicală oferă cea mai lungă perioadă fără durere, cu cele mai puţine complicaţii şi o calitate bună a vieţii? Dovezi. Dovezile provenite din comparaţia directe între diferite tehnici chirurgicale sunt insuficiente 2,13,30]. Datele demografice ale pacienţilor incluşi în analiza noastră pot fi găsite în Tabelul 8 iar complicaţiile în Tabelul 9 şi Figura 2. Tehnici periferice. Aceste tehnici implică blocul sau distrucţia unor segmente ale nervului trigemen distal de ganglionul Gasser. Două studii mici randomizate controlate (clasă I) au arătat că utilizarea streptomicinei şi lidocainei comparativ cu utilizarea lidocainei singure nu are nici un efect asupra durerii [9,74]. Sunt raportate serii de cazuri în care s-au studiat alte tehnici periferice (ce includ: crioterapia, neurectomiile, injectarea de alcool, injectarea de fenol, acupunctura periferică, termocoagularea prin radiofrecvenţă), dar nu există o evaluare independenta

334

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

a rezultatelor. (clasă IV). Aceste studii au arătat că la 50% dintre pacienţi durerea a reapărut după un an. Morbiditatea asociată tehnicilor periferice a fost mică. Nu există date despre calitatea vieţii pacienţilor. Tehnici percutanate ce vizează ganglionul Gaseer. Aceste tehnici [48] (denumite şi rizotomii percutane) implică traversarea foramen ovale cu o canulă şi ulterior lezarea controlată a ganglionului trigeminal sau a rădăcinii cu diverse mijloace: termice (termoacoagularea prin radiofrecvenţă, RFT) [75], chimice (injectarea de glicerol) [28] sau mecanice (compresia cu un balon umflat în cavitatea Meckel) [56]. În ciuda faptului că există mii de pacienţi care au efectuat sau efectuează aceaste proceduri percutane, nu am găsit decât serii necontrolate de cazuri. Doar două rapoarte despre RFT, unul despre injectarea de glicerol şi unul despre compresia cu balon, au publicat rezultate independente (clasă III) [20,55,60,84]. La 90% dintre pacienţi procedurile au dus la ameliorarea durerii. Eşecul se datorează de obieci dificultăţilor tehnice. La urmărirea pe o perioadă de un an, 68-85% dintre pacienţi nu prezentau durere dar după trei ani acest procent a scăzut la 54-64%. După o perioadă de cinci ani, aproximativ 50% dintre pacienţi nu prezentau încă durere. După efectuarea acestor proceduri, pierderea sensibilităţii apare la aproape jumătate din pacienţi (Figura 2). Mai puţin de 6% dezvoltă disestezii supărătoare. Incindenţa anesteziei dureroase (anesthesia dolorosa) este de aproximativ 4%. Post operator, 12% dintre pacienţi au afirmat un discomfort cu caracter de arsură, apăsare, durere uşoară sau oboseală. La 4% dintre pacienţi apare pierderea sensibilităţii la nivelul corneei, cu risc de apariţie a cheratitei. Afectările în sfera celorlalţi nervi cranieni sunt rare. Complicaţia perioperatorie majoră este meningita, în principal aseptică (0,2%). Până la 50% dintre pacienţii care suferă o tehnică prin compresie cu balon prezintă probleme de masticaţie temporare şi rareori cronice [20]. Mortalitatea este extrem de mică [80]. Chirurgia gamma-knife. Aceasta este singura tehnică neinvazivă, tehnică ce constă în focalizarea unui fascicul de radiaţii pe rădăcina nervului la nivelul fosei posterioare. Există un studiu controlat randomizat de clasă I ce compară două regimuri diferite [24]. Acest studiu a arătat că nu există diferenţe majore între cele două tehnici gamma-knife folosite. S-au găsit şi trei serii de cazuri (clasă III)

care au evaluat rezultate independente şi au urmărit pacienţii pe termen lung [49,64,67]. La un an după terapia prin gamma-knife 69% din pacienţi, care nu luau nici un medicament, nu aveau durere. Acest procent a scăzut la 52% la trei ani. Ameliorarea durerii poate apărea şi la o lună (în medie) după terapia prin gamma-knife [47]. Într-un studiu de clasă III, tulburările de sensibilitate apar în medie la 6% dintre pacienţi. Totuşi, într-o serie largă de cazuri (clasa IV) sunt raportate parestezii la nivelul feţei la 9-37% dintre pacienţi (care tind să se amelioreze în timp) şi pierderea supărătoare a sensibilităţii sau/şi parestezii supărătoare la 6-13% din pacienţi (totuşi anestezia dureroasă este practic absentă) [30,47, 70,76]. Nu au fost raportate complicaţii în alte teritorii decât cel al nervului trigemen. Calitatea vieţii s-a îmbunătăţit şi 88% dintre pacienţi au fost mulţumiţi de rezultat. Decompresia microvasculară. Aceasta este o procedură neurochirurgicală majoră ce impune craniotomie pentru a aborba nervul trigemen în fosa posterioară. Sunt identificate şi mutate vasele ce comprimă nervul. Procedura presupune păstrarea funcţiei nervului trigemen. Au fost identificate cinci rapoarte care au evaluat rezultate independente (clasă III) [4,11,65,82,85]. La 99% dintre pacienţi se obţine ameliorarea durerii. La un an după operaţie peste 80% dintre pacienţi nu au durere, la trei ani 75% şi la cinci ani 73%. Mortalitatea medie asociată acestei operaţii este de 0,2%, deşi în unele rapoarte creşte până la 0,5% 33,80]. Cea mai mică morbiditate postoperatorie se înregistrează în centrele medicale mari [33]. Până la 4% din pacienţi prezintă probleme majore că fistule ale lichidului cefalo-rahidian, infarcte sau hematoame. Meningita aseptică este cea mai comună complicaţie (11%). Diplopia datorată lezării nervilor abducens sau trohlear este tranzitorie iar pareza facială este rară. Pierderea sensibilităţii apare la 7% dintre pacienţi [5]. Hipoacuzia ipsilaterală este complicaţia majoră pe termen lung şi poate apărea la până la 10% dintre pacienţi, în funcţie de modul de evaluare (audiometrie sau acuze subiective) (Figura 2). Recurenţa durerii după procedurile chirurgicale. Recurenţa durerii la cinci ani după diferitele operaţii, în special proceduri ablative, este o acuză comună la până la 50% dintre pacienţi. S-au găsit câteva studii referitoare la aceste recurenţe dar au fost de calitate slabă şi nici unul nu a folosit observatori independenţi [80].

RECOMANDĂRILE AAN EFNS PRIVIND MANAGEMENTUL NEVRALGIEI DE TRIGEMEN

Concluzii. Tehnicile percutanate ce ţintesc ganglionul Gasser, gamma knife şi decompresia microvasculară sunt posibil eficiente în tratamentul TN (multe studii de clasă III). Decompresia microvasculară oferă cea mai lungă perioadă fără durere, comparativ cu alte tehnici chirurgicale (multe studii de clasă III). Dovezile despre tehnicile periferice par să fie negative (două studii de clasă I referitoare la utilizarea streptomicinei/lidocainei), fie insuficiente (studii de clasă IV pentru toate celelalte tehnici chirurgicale periferice). Întrebarea numărul nouă Ce tehnici chirurgicale ar trebui utilizate la pacienţii cu scleroză multiplă? Dovezi. Există numai serii mici de cazuri care au raportat rezultatele tratamentului la pacienţii cu scleroză multiplă, rezultate care arată o tendinţă generală de eficacitatete mai scăzută la aceşti pacienţi. Dacă la examinarea RM nu este identificată o compresie vasculară permanentă a nervului trigemen, atunci majoritatea autorilor recomandă utilizarea procedurilor ce vizează ganglionul Gasser. Rapoartele de cazuri referitoare la beneficiul decompresiei microvasculare la pacienţii cu scleroză multiplă sugerează o eficacitate mai scăzută decât în cazul pacienţilor fără scleroză multiplă [12,22]. Concluzii. Nu există dovezi suficiente pentru a afirma sau a nega eficacitatea tratamentului chirurgical la pacienţii cu scleroză multiplă. Datorită incertitudinii rezultatului postoperator, considerăm că la aceşti pacienţi terapia medicamentoasă trebuie evaluată cu atenţie şi cei cu dovezi de rezistenţă la medicamente trebuie îndrumaţi către proceduri chirurgicale. RECOMANDĂRI REFERITOARE LA TRATAMENTUL CHIRURGICAL La pacienţii cu nevralgie de trigemen refractară la tratamentul medicamentos poate fi luată în considerare terapia chirurgicală precoce (nivel C). Pot fi luate în considerare tehnicile percutane ce vizează ganglionul Gasser, gamma knife şi decompresia microvasculară (nivel C). Decompresia microvasculară poate fi considerată superioară celorlalte tehnici chirurgicale, oferind cea mai lungă perioadă fără durere (nivel C). Deşi există dovezi insuficiente referitoare la tratamentul chirurgical al TN la pacienţii cu scleroză multiplă, recomandăm o explorare amănunţită a mijloacelor farmacologice înainte de tratamentul chirurgical (recomandare de bună practică medicală).

335

CONCLUZII ŞI RECOMANDĂRI PENTRU CERCETĂRILE VIITOARE În ceea ce priveşte diagnosticul, concluzionăm că tulburările de sensibilitate, afectarea bilaterală sau reflexele trigeminale anormale sunt indicatori utili pentru STN, în timp ce vârsta tânără de debut, afectarea primei diviziuni, lipsa răspunsului la tratament şi potenţialele evocate trigeminale anormale nu sunt. Recomandăm în nevralgia clasică de trigemen utilizarea carbamazepinei sau oxcarbazepinei că medicamente de primă linie şi a baclofenului şi lamotriginei că medicamente de linia a II-a. Deşi tehnicile chirurgicale beneficiază de dovezi de nivel scăzut, rezultatele obţinute la mii de pacienţi arată că aceste tehnici sunt eficace în nevralgia de trigemen şi că au un nivel de siguranţă acceptabil. Este deocamdată imposibilă o comparaţie directă bazată pe dovezi între diferitele tehnici chirurgicale. Totuşi, pentru a le diferenţia succint, putem spune că tehnicile percutane ce vizează ganglionul Gasser pot fi efectuate în siguranţă la vârstnici dar duc frecvent la amorţirea feţei, decompresia microvasculară oferă cea mai lungă perioadă de ameliorare a durerii dar are un risc de complicaţii neurologice majore, gamma knife este tehnica cea mai puţin invazivă şi cea mai sigură dar efectul asupra durerii poate întârzia să apară cu până la o lună. Pentru a îmbunătăţi managementul TN ar fi util un număr de studii: studii populaţionale pe pacienţi cu TN pentru a determina adevărata prevalenţă a STN la cei cu TN fără simptome în altă sferă decât cea trigeminală; mai multe studii de tip cohortă prospectivă pe pacienţi cu TN pentru a determina care caracteristici clinice şi care studii electrofiziologice identifică pacienţii cu STN; studii de cohortă pe pacienţi cu STN la care se intenţionează efectuarea unei decompresii microvasculare, cu descrierea contactului vascular (dacă există unul) evidenţiat de examinarea RM anterioară operaţiei; studii randomizate controlate referitoare la noi medicamente comparate cu CBZ, cu o sensibilitate adecvată a probelor, şi cu urmărire pe toate rezultatele relevante, ce includ: tolerabilitatea, siguranţa, calitatea vieţii; studii care să se adreseze direct definirii farmacorezistenţei şi a selectarii pacientilor pentru indrumare catre chirurgie; studii randomizate controlate pe pacienţi cu nevralgie de trigemen simptomatică; studii randomizate controlate care să com-

336

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

pare diferitele tehnici chirurgicale; studii de cohortă pe termen lung care să determine cît de repede devine ineficient tratamentul medicamentos. În final, privim această primă încercare de formulare a unor recomandări comune AAN-EFNS drept un succes. Toate aspectele specifice legate de nevralgia de trigemen şi toate rezultatele căutării specificate în acest document au fost agreate atât de autorii americani cât şi de cei europeni. Au apărut divergenţe legate de nivelul recomandărilor, dar în final, acestea au dus la formularea a două documente ce diferă puţin. Credem că AAN şi EFNS ar trebui să facă eforturi suplimentare pentru a preîntâmpina problemele rămase nerezolvate. DECLARAŢIA CONFLICTELOR DE INTERESE Următorii autori (iniţiale) au conferenţiat sau au oferit consultanţă pentru următoarele companii farmaceutice: GC: Lundbeck, Novartis, Pfizer; GC: Bohringer, GlaxoSmithKline, Pfizer; TN: Allergan, Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp,

Novartis, Pfizer, Renovis, SchwaryPharma, Wyeth; JMZ: UCB Pharma. Autorii nu au alte conflicte de interese de declarat. MATERIAL SUPLIMENTAR Următorul material suplimentar este disponibil pentru articolul online: Appendix S1. Comparaţia între metodele AAN şi EFNS de clasificare a dovezilor şi de formulare a claselor de recomadări. Appendix S2. Bibliografia completă. Acest document este disponibil online că parte a articolului online la adresa: http://www.blackwellsynergy.com/doi/ abs/10.1111/j.1468-1331.2008.02185.x Notă: Blackwell Publishing nu sunt responsabili pentru conţinutul sau funcţionalitatea oricărui material suplimentar al autorilor. Orice nelămuriri (mai puţin lipsa materialului) trebuie adresate autorului corespunzător al articolului.

Tabelul 1. Diagnostic: Frecventa cu care tehnicile neuroimagistice au identificat pacienţii cu TN simptomatică Primul autor Anul

Clasa

Esantion

Populaţia

Cruccu 2006 [16]

III

Pacienţi consecutivi cu TN

Centre de adresare

Sato 2004 69]

Nr. total Pacienţi cu STN de pacienţi (CI) cu TN

Colectarea datelor

Criterii TN

Modalitate

prospectiv

IHS

RMN

120

16 cu SM 6 cu tumori

III

Pacienţi Universitate retrospectiv consecutivi cu TN şi RMN

IASP

RMN sau CT

61

7 cu tumori

Goh 2001 [27]

III

Pacienţi consecutivi cu TN şi RMN

retrospectiv

Nu sunt mentionate

RMN

40 a

4

Majoie 1998 [50]

III

Pacienţi consecutivi cu TN

Universitate retrospectiv

Nu sunt menţionate

RMN

22

3 cu tumori 1 cu anevrism

Nomura 1994 [59]

IV

Pacienţi consecutivi cu TN

Universitate retrospectiv

Nu sunt mentionate (sgn. neurologice în alta sferă decât cea trigeminală)

RMN sau CT

164

22 leziuni cu efect de masă

Centrul naţional dentar

Toate datele din studiile Limite 37/243 15% de clasa III (11-20) a pacienţi cu simptome sau semne în alta sfera decât cea trigeminală excluse; CI: 95% interval de incredere; SM scleroza multiplă

RECOMANDĂRILE AAN EFNS PRIVIND MANAGEMENTUL NEVRALGIEI DE TRIGEMEN

337

Tabelul 2. Acuratetea diagnostică a maniferstărilor clinice în diferenţierea TN simptomatice de TN clasică Primul autor Anul

CTN/ STN

Număr

Vârsta medie ±SD

Tulburări de sensibilitate

Prima diviziune

Bilateral

larg

CTN STN

96 24 (mixt)

62±12 51±10

0/96 2/24

28/136 9/33

0/96 0/24

-

CC P

ingust

4/13 10/15

8/25 3/23

0/13 0/15

-

CO R

larg

13 15 (MS) 43 7 (cu tumori)

60±12 43±11

II

CTN STN CTN STN

OgutcenToller 2004 [62]

II

CO R

larg

CTN STN

31 7 (leziuni cu efect de masa)

Goh 2001 [27]

II

CO R

larg

CTN STN

36 6 (leziuni cu effect de masa)

60±13 54±11

0/36 2/6

0/36 0/6

10/35 3/6

Hooge 1995 [31]

IV

CS R

îngust

CTN STN

0 35 (MS)

51

3/35

5/35

2/20

Nomura 1994 [59]

II

CO R

larg

CTN

142

1/142

11/58

0/58

STN

22 (leziuni cu effect de masa) P assoc Sen % (CI) Spe% (CI) Pos LR

47±13 (n=58) 48±16

11/22

6/22

0/22

/= 1 alt nerv, sau (e) Bloc parţial de conducere motorie: >/= 50% reducere a amplitudinii a vârfului negativ proximal al CMAP faţă de distal. Dacă vârful negativ distal al CMAP >/= 20% faţă de valoarea inferioară a normalului în 2 nervi, sau în 1 nerv + >/= 1 alt parametru de demielinizare în >/= 1 alt nerv, sau (f) Dispersie temporala anormală (>30% creşterea duratei între vârful negativ proximal şi cel distal al cMAP în >/= 2 nervi, sau (g) Durata CMAP distal (intervalul între începutul primului vârf negativ şi revenirea la linia de bază a ultimului vârf negativ) crescută în >/= 1 nerv (median >/= 6,6 ms, ulnar >/= 6,7 ms, peronier >/= 7,6 ms, tibial >/= 8,8 ms) b + >/= 1 alt parametru de demielinizarea în >/= 1 alt nerv (2) Probabilă Reducerea cu >/= 30% a amplitudinii vârfului negativ proximal al CMAP faţă de cel distal, excluzând n. tibial posterior, dacă vârful negativ distal al CMAP este cu >/= 20% faţă de limita inferioară a normalului, în 2 nervi, sau în 1 nerv + >/= 1 alt parametru de demielinizare a în >/= 1 alt nerv (3) Posibilă Ca la (1) dar numai într-un singur nerv

390

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Tratamentul în PCID Corticosteroizii Într-un studiu controlat randomizat non-orb cu 28 de participanţi, Prednisonul a fost superior faţă de lipsa terapiei [4,24] (clasa II de evidenţă). Nu sau remarcat diferenţe semnificative între terapia de şase săptămâni de Prednison oral începând cu 60mg/zi şi o singură cură de IgIv 2g/kg [25,26] (clasa II de evidenţă). Multe studii observaţionale raportează un efect benefic al steroizilor exceptând forma pur motorie de PCID, în care pot agrava boala [27, 28]. Nu există evidente sau consens care terapie este mai eficiente: orală zilnică, orală în zile alternative sau pulsterapia. În general, Prednisonul se administrează în doze de 60mg/zi (1-1.5mg/kg la copii) iniţial, urmând a se scădea dozele până la doza de menţinere timp de luni sau ani [29]. Plasmafereza Două studii mici dublu-orb cu un total de pacienţi de 47, au arătat că plasmafereză a adus beneficiu pe temen scurt în 2/3 din pacienţi urmat însă de deteriorare rapidă până la urmă [30-32] (clasa I de evidenţă). Plasmafereza poate fi considerată tratament inţial întrucât dizabilitatea neurologică se îmbunătăţeşte rapid (nivelul A de recomandare). Pentru stabilizarea bolii, plasmafereza trebuie combinată cu alte terapii. Deoarece reacţii adverse legate de dificultatea accesului venos sau reacţii hemodinamice date de utilizarea citratului, nu sunt rare, trebuie luate în considerare corticoterapia sau IgIv (recomandare de bună practică medicală). Imunoglobulinele administrate intravenos Metaanaliza a 4 studii randomizate dublu-orb, cu un număr de 235 pacienţi, a arătat că IgIv 2g/kg produc ameliorare importanţă ce durează 2-6 săptămâni [26,33-37] (clasa I de evidenţă) (nivelul A de recomandare). Un studiu recent internaţional cu 117 participanţi din 33 de ţări, a arătat că eficacitatea IgIv (2g/kg în 2-4 zile, urmat de 1g/kg în 1-2 zile la fiecare 3 săptămâni) s-a menţinut 24-48 de săptămâni cu reducerea dizabilităţii şi a recăderilor, în comparaţie cu placebo [38]. Pentru că efectul IgIv este de scurtă durată, curele trebuie repetate, iar dozele stabilite individual [29]. Studii încrucişate au arătat că nu există diferenţa pe termen scurt între IgIv şi plasmafereză [39] sau între IgIv şi Prednisolon [25], dar au fost prea mici pentru a stabili echivalenţa (clasa II de evidentă).

Agenţii imunosupresori Au fost raportate studii controlat randomizate pentru Azatioprina şi Metotrexat. Azatioprina (2mg/ kg) nu s-a arătat a avea beneficii atunci când a fost adăugată terapiei cu Prednison pentru 14 pacienţi timp de 9 luni [40,41], dar studiul a fost probabil prea scurt şi doza prea mică pentru a se înregistra un beneficiu. Nu s-au observat efecte benefice ale Metotrexatului administrat 15mg/zi 24 de săptămâni în comparaţie cu placebo, pentru 62 de pacienţi trataţi cu IgIv sau steroizi [6]. Agenţii imunosupresori (Tabelul 3) sunt frecvent folositi împreună cu steroizii pentru a reduce nevoia de IgIv sau plasmafereza sau sunt folosiţi la pacienţii care nu au răspuns la IgIv sau plasmafereza (clasa IV de evidentă) [29,41]. De aceea, este nevoie de mai multe date de cercetare pentru a face recomandări în această direcţie. Între timp, tratamentul imunosupresor poate fi luat în considerare când răspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmafereză este inadecvat (recomandare de bună practică medicală). Tabelul 3. Medicamente imunosupresoare şi imunomodulatoare raportate a fi benefice în PCID (clasa IV de evidenta) Alemtuzemab Azatioprina Ciclofosfamida Ciclosporina Etanercept Interferon α Micofenolat mofetil Metotrexat Rituximab Transplant de celule stem

Interferonii Un studiu încrucişat al Interferonului β1a timp de 12 săptămâni, nu a detectat un beneficiu semnificativ [42], dar studiul a inclus doar 10 pacienţi. Într-un studiu mai recent non-randomizat de administrare intramusculară de Interferon β1a 30µg săptămânal, a arătat îmbunătăţire clinică la 7 din 20 de pacienţi, 10 au rămas stabili, iar 3 s-au agravat [43]. Un studiu al Interferonului α a arătat beneficiu la 9 din 14 pacienţi rezistenţi la alte terapii [44]. În absenţa evidenţelor, tratamentul cu interferon poate fi luat în considerare doar când răspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmafereză este inadecvat (recomandare de bună practică medicală).

GHIDUL EFNS/PNS PENTRU MANAGEMENTUL POLINEUROPATIEI CRONICE INFLAMATORII DEMIELINIZANTE

Management iniţial (recomandare de bună practică medicală) Pacienţii cu simptome foarte uşoare care nu interferă sau interferă foarte puţin cu activităţile zilnice, pot fi doar monitorizăţi, fără tratament. Tratamentul cu corticosteroizi sau IgIv trebuie aplicat pacienţilor cu dizabilitate moderată sau severă. Plasmafereza are efect similar dar este mai puţin tolerată. IgIv sunt de multe ori prima opţiune terapeutică pentru că ameliorarea poate surveni rapid. Prima doza de IgIv este de 2g/kg (timp de 2-5 zile). Contraindicaţiile la corticosteroizi vor înclina balanţa catre terapia cu IgIv şi vice versa. Pentru forma pur motorie de PCID, IgIv trebuie să fie prima opţiune, iar dacă sunt administraţi steroizii, pacientul trebuie îndeaproape monitorizaţi pentru că o eventuală deterioare este posibilă. Terapia pacienţilor cu PCID necesită individualizare în funcţie de răspunsul terapeutic. Pentru pacienţii care încep cu corticosteroizi, o perioadă de tratament de 12 săptămâni este necesară înainte de a decide dacă exista beneficii sau nu. Dacă există răspuns pozitiv, atunci se începe scăderea lentă a dozelor până la doza minima eficientă menţinută timp de 1-2 ani, după care oprirea medicaţiei poate fi luată în considerare. Pacienţii care încep cu IgIv trebuie monitorizaţi pentru a aprecia durata şi amploarea ameliorării clinice şi astfel a decide dacă

391

se mai continuă tratamentul. Între 15 şi 30% dintre pacienţi au nevoie doar de o singură cura de IgIv. Managementul pe termen lung (recomandare de bună practică medicală) Nu există ghiduri bazate pe evidente în aceasta situaţie. IgIv administrate în doza de 1g/kg 1-2 zile la fiecare 3 săptămâni s-au arătat eficiente în peste 24 de săptămâni (uneori 48) cu reducerea dizabilităţii şi creşterea calităţii vieţii [38,45], dar doza trebuie individualizată (0.4-1.2g/kg la fiecare 2-6 săptămâni) [29]. Dacă un pacient devine stabil cu un regim intermitent de IgIv, atunci trebuie încercată reducerea periodică a dozelor pentru a stabili dacă pacientul are nevoie în continuare de IgIv. Într-un studiu recent internaţional, IgIv au putut fi reduse cu 20% fără deteriorare clinică în aproape jumătate din pacienţi [6]. Dacă sunt necesare doze mari frecvenţe de IgIv, atunci trebuie luată în considerare asocierea corticosteroizilor sau imunosupresoarelor (nu există suficiente evidente pentru un anumit drog). Pacienţii care beneficiază de pe urma terapiei de lungă durată cu IgIv şi care devin refractări la IgIv, pot răspunde din nou după o scurtă cură de plasmafereză [46]. Aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la nici unul din tratamentele menţionate.

Tabelul 4. Criterii clinice de diagnostic 1. Criterii de includere (a) PCID tipică Slăbiciune musculară cronic progresivă sau recurentă, simetrică, proximală şi distală asociată cu disfuncţie senzitivă la nivelul tuturor extremităţilor, care a se dezvoltă de peste 2 luni; nervii cranieni pot fi implicaţi; Absenţa sau reducerea reflexelor osteotendinoase în toate extremităţile (b) PCID atipică Predominant distală (neuropatie demielinizantă distală simetrică) Asimetrică (neuropatie senzitivă şi motorie demielinizantă multifocală, sindromul Lewis-Summer) Focală (implicarea plexului brahial sau ombosacrat sau unul sau mai multi nervi periferici într-un membru) Pur motorie Pur senzitivă (incluzând polineuropatia senzitivă imună cronică ce afectează procesul central al neuronului senzitiv primar) 2. Criterii de excludere Infecţie cu Borrelia burgdorferi, difterie, expunere la medicamente sau toxine care pot cauza neuropatie Neuropatie demielinizanta ereditară Disfuncţie sfincteriană importantă Diagnosticul de neuropatie motorie multifocală Gamapatie monoclonala IgM cu titru mare de anticorpi anti-glicoproteina asociată mielinei Alte cauze de neuropatie demielinizantă: sindromul POEMS, mielomul osteosclerotic, radiculopatii lombosacrate diabetice sau nondiabetice, amiloidoză

392

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

Tabelul 5: Criterii suportive 1. Proteinorahie crescută cu celularitate,10mm3 (nivelul A de recomandare) 2. RM cu capatare de gadoliniu şi/sau hipertrofia la nivel de coadă de cal, rădăcini lombosacrate sau cervicale, plexul brahial sau lombosacrat (nivelul C de recomandare) 3. Studii electrofiziologice anormale în cel puţin un nerv (recomandare de bună practică medicală): a) Sural normal cu median anormal (excluzând neuropatia de nerv median datorată sindromului de tunel carpian) sau amplitudini anormale ale potenţialelor de acţiune sensitive ale nervului radial; sau b) Viteza de conducere 1 mV (vârful negativ de bază) şi creşterea duratei vârfului negativ CMAP proximal trebuie să fie ≤30% 2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP

cu cel puţin 30% pe un traiect nervos intins de la nivelul membrului superior cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal ≤ 30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 50% (la fel că în cazul BC sigur) cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal >30% 3. Conducere nervoasă senzitivă normală la nivelul membrelor superioare la care există BC şi amplitudinea potenţialului de acţiune nervoasă senzitiv normală (vezi criterii de excludere) (a) Dovada pentru existenţa blocului de conducere trebuie găsită în afara zonelor obişnuite de încarccerare.

Investigaţiile necesare pentru NMM Bazându-ne pe consensul experţilor, pentru a lua în considerare diagnosticul de NMM, trebuie făcut diagnostic diferenţial pentru orice scădere progresivă de forţă musculară la nivelul membrelor, asimetrică fără o tulburare obiectivă de sensibilitate şi fără semne sau simptome de implicare a neuronului motor central. NMM trebuie diferenţiată de boala de neuron motor, neuropatii de încarcerare, neuropatii ereditare, sindrom Lewis-Sumner şi polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică în varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic şi testele electrofiziologice sunt obligatorii pentru întrunirea criteriilor de diagnostic pentru NMM. Alte investigaţii ce pot susţine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR cu o proteinorahie >1g/l, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 [46-48] şi creşterea intensităţii în secvenţele ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 şi examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare în cazul în care se îndeplinesc criteriile clinice şi electrofiziologice de diagnostic. Biopsia nervoasă nu se efectuează de rutină în NMM dar este utilă în determinarea unei cauze alternative [47,48]. EMG-ul cu ac, detecţia paraproteinelor urinare şi serice prin imunofixare [49], explorarea funcţiei tiroidiene [50], a creatin kinazei [6,20], analiza citologică a LCR şi proteinorahia [6,51] sunt investigaţii utile pentru a determina prezenţa unor afecţiuni concomitente sau pentru a exclude alte cauze posibile. Aceasta listă nu este completă, investigaţii suplimentare fiind necesare în funcţie de constatările clinice.

GHIDUL EFNS/PNS PENTRU MANAGEMENTUL NEUROPATIEI MOTORII MULTIFOCALE

Tratamentul NMM Există foarte puţine opţiuni de tratament în ceea ce priveşte NMM. Spre deosebire de CIDP, NMM nu răspunde de obicei la administrarea de steroizi, plasmafereza, acestea pot să agraveze boala [7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost demonstrată într-o serie de studii deschise, necontrolate. S-au efectuat patru studii dublu-orb controlate în ceea ce priveşte tratamentul cu IgIV în NMM [27-30]. Aceste patru studii au inclus un număr de 45 pacienţi cu NMM şi au fost prezentate sumar în „Cochrane systematic review“ [31]. Tratamentul cu IgIV este superior faţă de placebo în ceea ce priveşte îmbunătăţirea forţei musculare la pacienţii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8). Deoarece scăderea de forţă musculară reprezintă singura cauză a dizabilităţii la pacienţii cu NMM, este de aşteptat că în cazul pacienţilor la care forţa musculară se îmbunătăţeste după tratamentul cu IgIV să se amelioreze şi dizabilitatea. Într-un studiu larg, retrospectiv prezenţa anticorpilor anti gangliozidată GM1 şi a blocului de conducere nervoasă au fost corelate cu un răspuns favorabil la administrarea de IgIV [6]. În aproximativ o treime din pacienţi remisiunea prelungită (>12 luni) a fost obţinută doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o jumătate dintre pacienţi au necesitat cure repetate de IgIV şi dintre aceştia jumătate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25]. Eficienţa scade pe parcursul tratamentului prelungit, chiar şi în cazul administrării unor doze crescute, probabil datorită degenerescenţei axonale continue [55,56]. Însă, într-un studiu retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV decât cele de întreţinere (1,6-2 g/Kg corp pe parcursul a 4-5 zile) a determinat apariţia reinervării, a scăzut numarul BC şi a prevenit degenerescenţa axonală cu până la 12 ani, în cazul a zece pacienţi [57]. Studii necontrolate sugerează un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-22], interferonului beta 1a [23,24] şi azatioprinei [19,25]. Există dovezi controversate în ceea ce priveşte tratamentul cu rituximab [58,59]. Ciclofosfamida nu a fost recomandată de către grupul de experţi deoarece există preocupări în ceea ce priveşte toxicitatea acesteia şi lipsa dovezilor de eficacitate în tratamentul NMM 10].

399

RECOMANDĂRI ŞI INDICAŢII DE PRACTICĂ CLINICĂ CORECTĂ Criterii de diagnostic (indicaţii de practică clinică corectă) 1. Clinic: trebuie întrunite două criterii majore şi toate criteriile de excludere (tabelul 1) 2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puţin doi nervi (tabelul 2) 3. Criterii de susţinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR şi răspunsul la tratament 4. Categorii: NMM sigură sau probabilă (tabelul 4) Tabelul 3. Criterii de susţinere 1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare) 2. Imagistica prin rezonanţă magnetică evidenţiază priza de contrast gadolinofilă şi/sau hipertrofia plexului brahial (indicaţii de bună practică clinică) 3. Îmbunătăţirea clinică după administrarea IgIV (indicaţii de bună practică clinică)

Tabelul 4. Forme de NMM NMM sigură Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 1 şi 3 la nivelul unui nerv NMM probabilă Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul a două teritorii nervoase Criteriile clinice 1,2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul unui nerv, sau cel puţin un criteriu de susţinere 1-3 (tabelul 3)

Investigaţii pentru susţinerea diagnosticului (indicaţii de practică clinică corectă) 1. Examinarea clinică şi testele electrofiziologice trebuie efectuate la toţi pacienţii 2. Determinarea anticorpilor anti glicozidază GM1, IRM a plexului brahial, examinarea LCR trebuie luate în considerare la anumiţi pacienţi 3. Investigaţiile necesare pentru a diagnostica o boală concomitentă sau pentru a exclude alte cauze posibile trebuie efectuate însă alegerea acestora se face în funcţie de circumstanţele individuale Tratament 1. Tratamentul cu IgIV (2g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecţie (nivel A de recomandare) atunci când dizabilitatea este suficient de severă încât să justifice tratamentul.

400

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

2. Corticosteroizii nu sunt recomandaţii (indicaţie de bună practică clinică). 3. Dacă tratamentul iniţial cu IgIV este eficient, în cazul unora dintre pacienţi se pot administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvenţa administrării tratamentului de întreţinere cu IgIV depinde de răspunsul terapeutic (indicaţie de practică clinică corectă). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 săptămâni sau 2 g/Kg corp o dată la 1-2 luni (indicaţie de practică clinică corectă). 4. Dacă tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferonul beta 1a sau rituximabul reprezintă o alternativă (indicaţie de bună practică clinică). 5. Datorită toxicităţii ciclofosfamida reprezintă o alternativă mai puţin oportună (indicaţie de bună practică clinică).

CONFLICTE DE INTERES Următorii autori au raportat conflicte de interes: RAC Hughes niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB şi Kedrion, D Cornblath onorarii personale oferite de Aventis Behring and Baxter, C Koski onorarii oferite de American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLBBehring, JM Leger nici unul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Biogen-Idec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma, E Nobile-Orazio onorarii personale oferite de Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost desemnat de Kedrion şi Baxter să ofere opinia unui expert Ministerului de Sănătate Italian în ceea ce priveşte folosirea IgIV în neuropatiile disimune, J Pollard burse de cercetare oferite de Biogen-Idec, Schering, P van Doorn niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Baxter and Bayer. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.

ANTICIPAREA MOMENTULUI DE REACTUALIZARE A GHIDULUI Nu mai târziu de octombrie 2008.

BIBLIOGRAFIE 1.

2.

3.

4.

Chad DA, Hammer K, Sargent J. Slow resolution of multifocal weakness and fasciculation: a reversible motor neuron syndrome. Neurology 1986; 36: 1260–1263. Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia. European Neurology 1986; 25: 416–423. Parry GJ, Clarke S. Multifocal acquired demyelinating neuropathy masquerading as motor neuron disease. Muscle and Nerve 1988; 11: 103–107. Pestronk A, Cornblath DR, Ilyas AA, et al. A treatable multifocal motor neuropathy with antibodies to GM1 ganglioside. Annals of Neurology 1988; 24:

5.

6.

7.

8.

73–78. Parry GJ, Sumner AJ. Multifocal motor neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, eds. Neurologic Clinics. Peripheral Neuropathy: New Concepts and Treatments, 1st edn. Philadelphia: WB Saunders company, 1992: 671–684. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919–926. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115: 4–18. Nobile-Orazio E, Cappellari A, Priori A. Multifocal motor neuropathy: current concepts

and controversies. Muscle and Nerve 2005; 31: 663–680. 9. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Multifocal inflammatory demyelinating neuropathy: a distinct clinical entity? Neurology 2000; 54: 26–32. 10. Hughes RAC. 79th ENMC International Workshop: multifocal motor neuropathy: 14–15 April 2000, Hilversum, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2001; 11: 309–314. 11. Olney RK, Lewis RA, Putnam TD, Campellone JVJ. Consensus criteria for the diagnosis of multifocal motor neuropathy. Muscle and Nerve 2003; 27: 117–121. 12. Cornblath DR, Sumner AJ, Daube J, et al. Conduction block în clinical practice. Muscle and Nerve 1991; 14: 869– 871.

GHIDUL EFNS/PNS PENTRU MANAGEMENTUL NEUROPATIEI MOTORII MULTIFOCALE 13. Kaji R, Kimura J. Nerve conduction block. Current Opinion în Neurology and Neurosurgery 1991; 4: 744–748. 14. Parry GJ. Motor neuropathy with multifocal conduction block. Seminars în Neurology 1993; 13: 269–275. 15. Van Asseldonk JTH, Van den Berg LH, Van den Berg-Vos RM, Wieneke GH, Wokke JHJ, Franssen H. Demyelination and axonal loss în multifocal motor neuropathy: distribution and relation to weakness. Brain 2003; 126: 186–198. 16. Kaji R. Physiology of conduction block în multifocal motor neuropathy and other demyelinating neuropathies. Muscle and Nerve 2003; 27: 285–296. 17. Krarup C, Stewart JD, Sumner AJ, Pestronk A, Lipton SA. A syndrome of asymmetric limb weakness with motor conduction block. Neurology 1990; 40: 118–127. 18. Feldman EL, Bromberg MB, Albers JW, Pestronk A. Immunosuppressive treatment în multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1991; 30: 397–401. 19. Hausmanowa-Petrusewicz I, Rowinska-Marcinska K, Kopec A. Chronic acquired demyelinating motor neuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 40–45. 20. Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, et al. Multifocal motor neuropathy: response to human immune globulin. Annals of Neurology 1993; 33: 237–242. 21. Meucci N, Cappellari A, Barbieri S, Scarlato G, Nobile- Orazio E. Long term effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide în multifocal motor neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1997; 63: 765–769. 22. Van Es HW, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Magnetic res-

23.

24.

25.

26.

27.

28.

onance imaging of the brachial plexus in patients with multifocal motor neuropathy. Neurology 1997; 48: 1218–1224. Martina ISJ, Van Doorn PA, Schmitz PIM, Meulstee J, Van der Meche´ FGA. Chronic motor neuropathies: response to interferon-b1a after failure of conventional therapies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 197–201. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, Van Doorn PA, Merkies ISJ, Wokke JHJ. Treatment of multifocal motor neuropathy with interferonb1A. Neurology 2000; 54: 1518–1521. Le´ger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Are intravenous immunoglobulins a long-term therapy of multifocal motorneuropathy ? A retrospective study of response to IVIg and its predictive criteria în 40 patients. Neurology 2005; 64(Suppl. 1):A412. Umapathi T, Hughes RAC, Nobile-Orazio E, Le´ger JM. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy (review). Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 3:Art.- No.:CD003217. pub2.DOI:10.1002/14651858. CD003217.pub2. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment în patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1994; 44: 429–432. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 248–252.

401

29. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor neuropathy improved by IVIg: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 55: 1256–1262. 30. Le´ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N. Intravenous immunoglobulin therapy în multifocal motor neuropathy: A doubleblind, placebocontrolled study. Brain 2001; 124: 145–153. 31. van Schaik IN, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 2:art. No.: CD004429.pub2. DOI: 10.1002/ 14651858.CD004429.pub2. 32. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581. 33. Pestronk A, Chaudhry V, Feldman EL, et al. Lower motor neuron syndromes defined by patterns of weakness, nerve conduction abnormalities, and high titer of antiglycolipid antibodies. Annals of Neurology 1990; 27: 316–326. 34. Veugelers B, Theys P, Lammens M, Van Hees J, Robberecht W. Pathological findings în a patient with amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy with conduction block. Journal of the Neurological Sciences 1996; 136: 64–70. 35. Beydoun SR. Multifocal motor neuropathy with conduction block misdiagnosed as multiple entrapment neuropathies. Muscle and Nerve 1998; 21: 813–815. 36. Saperstein DS, Amato AA, Wolfe GI, et al. Multifocal acquired

402

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE demyelinating sensory and motor neuropathy: the Lewis– Sumner syndrome. Muscle and Nerve 1999; 22: 560–566. Parry GJ. Are multifocal motor neuropathy and Lewis–Sumner syndrome distinct nosologic entities? Muscle and Nerve 1999; 22: 557–559. Ellis CM, Leary S, Payan J, et al. Use of human intravenous immunoglobulin în lower motor neuron syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1999; 67: 15–19. Lewis RA. Multifocal motor neuropathy and Lewis– Sumner syndrome: two distinct entities comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1738–1739. Molinuevo JL, Cruz-Martinez A, Graus F, Serra J, Ribalta T, Valls-Sole J. Central motor conduction time in patients with multifocal motor conduction block. Muscle and Nerve 1999; 22: 926–932. Mezaki T, Kaji R, Kimura J. Multifocal motor neuropathy and Lewis Sumner syndrome: a clinical spectrum comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1739–1740. Visser J, Van den Berg-Vos RM, Franssen H, et al. Mimic syndromes în sporadic cases of progressive spinal muscular atrophy. Neurology 2002; 58: 1593–1596. Oh SJ, Claussen GC, Kim DS. Motor and sensory demyelinating mononeuropathy multiplex (multifocal motor and sensory demyelinating neuropathy): a separate entity or a variant of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Journal of the Peripheral Nervous System 2005; 2: 362–369.

44. van Schaik IN, Bossuyt PMM, Brand A, Vermeulen M. The diagnostic value of GM1 antibodies în motor neuron disorders and neuropathies: a meta-analysis. Neurology 1995; 45: 1570–1577. 45. Taylor BV, Gross L, Windebank AJ. The sensitivity and specificity of anti-GM1 antibody testing. Neurology 1996; 47: 951–955. 46. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and antiglycolipid antibodies. Brain 2002; 125: 2591–2625. 47. Bouche P, Moulonguet A, Younes-Chennoufi AB, et al. Multifocal motor neuropathy with conduction block: a study of 24 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 38–44. 48. Corse AM, Chaudhry V, Crawford TO, Cornblath DR, Kuncl RW, Griffin JW. Sural nerve pathology în multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1996; 39: 319–325. 49. Noguchi M, Mori K, Yamazaki S, Suda K, Sato N, Oshimi K. Multifocal motor neuropathy caused by a B-cell lymphoma producing a monoclonal IgM autoantibody against peripheral nerve myelin glycolipids GM1 and GD1b. British Journal of Haematology 2003; 123: 600–605. 50. Toscano A, Rodolico C, Benvenga S, et al. Multifocal motor neuropathy and asymptomatic Hashimoto’s thyroiditis: first report of an association. Neuromuscular Disorders 2002; 12: 566–568. 51. Taylor BV, Wright RA, Harper CM, Dyck PJ. Natural history of 46 patients with multifocal motor neuropathy with conduction

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

block. Muscle and Nerve 2000; 23: 900– 908. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not effective în patients with multifocal motor neuropathy comment]. Neurology 1997; 48: 1135. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480–1482. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis în multifocal motor neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 533–535. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121: 421– 428. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Barbieri S, Nobile-Orazio E. How long is IVIg effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666–668. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease în conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neurology 2004; 63: 1264–1269. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, Juarez C, Sanchez P, Illa I. Chronic neuropathy with IgM antiganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814–1816. Ru¨ egg SJ, Fuhr P, Steck AJ. Rituximab stabilizes multifocal motor neuropathy increasingly less responsive to IVIg. Neurology 2004; 63: 2178–2179.

GHIDUL EFNS/PNS PENTRU MANAGEMENTUL NEUROPATIEI MOTORII MULTIFOCALE

ANEXA: GHIDURI Scopul ghidurilor Acest ghid a fost efectuat de către membrii comitetului de lucru al EFNS care sunt de asemenea şi membrii ai Peripheral Nerve Societiey. Au participat de asemenea şi membri non-europeni pe baza recomandarilor făcute de comitetul director al Peripheral Nerve Societiey. Comitetul de lucru a adoptat metodele şi schema de clasificare EFNS (vezi tabelele). Când au existat doar evidente de clasa IV, consensul a fost exprimat că indicaţie de practica clinica corectă [32]. Scopul ghidului EFNS de management neurologic, este de a furniza îndrumări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte aspectele importante în managementul bolii neurologice, pentru neurologi şi alţi specialişti implicaţi în asistenţă medicală. Acest ghid furnizeaza viziunea unui comitet de lucru, expert în domeniu, numit de catre comitetul ştiinţific al EFNS. Acest ghid reprezintă o analiză nobilă a standardelor minime necesare pentru îndrumarea practicii medicale pe baza celor mai bune dovezi disponibile. Acest ghid nu intenţionează să aibă implicaţii legale în cazuri individuale (Brainin et al. 2004). Acest ghid nu intenţionează să aibă implicaţii în ceea ce priveşte rambursarea. Tabelul 1. Schema de clasificare a dovezilor pentru o intervenţie terapeutică Clasa I: Un studiu clinic de capacitate adecvată, prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluarea mascată a rezultatului pe o populaţie reprezentativă sau o evaluare sistematică de capacitate adecvată a studiilor clinice prospective cu evaluarea mascată a rezultatului pe o populaţie reprezentativă. Cerinţele sunt următoarele: a. Ascunderea randomizării b. Rezultatele primare sunt clar definite c. Criteriile de includere/excludere sunt clar definite d. Justificare adecvată pentru cei retraşi şi o încrucişare cu numere suficient de scăzute pentru avea un potenţial minim de abatere e. Caracteristicile de bază, relevante sunt prezentate şi sunt substanţial echivalente între grupurile de tratament sau există o ajustare statistică potrivită în ceea ce priveşte diferenţele. Clasa II: Studiu prospectiv de cohortă grup-pereche într-o populaţie reprezentativă cu evaluarea mascată a rezultatului ce întruneşte criteriile a-e de mai sus sau un studiu randomizat, controlat într-o populaţie reprezentativă care nu îndeplineşte unul din criteriile a-e.

403

Clasa III: Toate celelate studii controlate (inclusiv grupuri de control cu o istorie naturală bine definite sau pacienţi care îşi asigură propriul control) într-o populaţie reprezentativă unde evaluarea rezultatului se face independent de tratamentul pacienţilor Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile experţilor Definitii pentru nivelele de recomandare Nivel A: (stabilit că fiind eficient, ineficient, sau dăunător) necesită cel puţin un studiu de clasă I convingător sau cel puţin două studii de clasa II consistente, convingătoare Nivel B: (stabilit că fiind probabil eficient, ineficient, sau dăunător) necesită cel puţin un studiu de clasă II convingător sau dovezi covârşitoare de clasa III Nivel C: (stabilit că fiind posibil eficient, ineficient, sau dăunător) necesită cel puţin două studii convingătoare de clasa III

Tabelul 2. Schema de clasificare a dovezilor pentru o masură diagnostică Clasa I: Un studiu prospectiv pe un spectru larg de persoane suferind de boala suspectată, folosind un „standard de aur“ pentru definirea cazului, unde testul este aplicat într-o evaluare oarbă, şi permiţând evaluarea testelor potrivite pentru acurateţea diagnosticului Clasa II: Un studiu prospectiv, cu un spectru îngust de persoane, cu boala suspectată, sau un studiu retrospectiv bine proiectat pe un spectru larg de persoane cu o boală suspectată (prin-un „standard de aur“) comparate cu un spectru larg de cazuri control unde testul este aplicat într-o evaluare oarbă şi permite evaluarea testelor potrivite pentru acurateţea diahnosticului Clasa III: Dovezi furnizate de un studiu retrospectiv în care fie perosanele cu boală stabilită, fie grupul de control, se încadrează într-un spectru îngust, şi unde testul se aplică într-o evaluare oarbă Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoaarte de aczuri sau opiniile experţilor Definiţii pentru nivele de recomandare Nivel A: (stabilit că fiind folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesită cel puţin un studiu de clasa I convingător sau cel puţin două studii de clasa II consistente, convingătoare Nivel B: (stabilit că fiind probabil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesită cel puţin un studiu de clasa II convingător sau dovezi covârşitoare de clasa III Nivel C: (stabilit că fiind posibil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesită cel puţin două studii convingătoare de clasa III

Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice: raport al grupului comun de lucru al EFNS şi Peripheral Nerve Society R.D.M. Haddena, E. Nobile-Oraziob, C. Sommerc, A. Hahnd, I. Illae, E. Morraf, J. Pollardg, R.A.C. Hughesh, P. Bouchei, D. Cornblathj, E. Eversk, C. L. Koskil, J. M. Legerm, P. Van den Berghn, P. van Doorno and I. N. van Schaikp a Department of Neurology, King’s College Hospital, London, UK; bDepartment of Neurological Science, University of Milan, Milan, Italy; cDepartment of Neurology, University ofWürzburg,Würzburg, Germany; d Department of Clinical Neurological Sciences, University ofWestern Ontario, London, Canada; e Department of Neurology, Hospital Sta. Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; fDepartment of Haematology, Niguarda Hospital, Milan, Italy; gDepartment of Medicine, University of Sydney, Sydney, Australia; h Department of Clinical Neurosciences, King’s College, London School of Medicine, London, UK; i Department of Neurophysiology, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France; jDepartment of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; kLay Member, Guillain-Barré Syndrome Support Group of the UK, Sleaford, UK; lDepartment of Neurology, University of Maryland, Baltimore,MD, USA; m Department of Neurology, Faculté de Médecine Pitie-Salpetriere, Paris, France; n Department of Neurology, Clinique Universitaire St-Luc, Brussels, Belgium; oDepartment of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands; and pDepartment of Neurology, Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands

Cuvinte cheie: demielinizare, ghiduri, MAG (glicoproteina asociată mielinei), gamapatie monoclonală, neuropatie, paraproteină, POEMS, tratament. GENERALITATI Neuropatiile asociate cu paraproteine au heterogenitate clinică, neurofiziologică, neuropatologică şi hematologică. Obiective: Redactarea ghidurilor de consens bazate pe dovezi pentru managementul clinic al pacienţilor cu neuropatie demielinizantă paraproteinemică. Metode: Căutarea în MEDLINE şi bibioteca Cochrane pentru revizuirea datelor de evidenţă şi consens despre acest subiect. RECOMANDĂRI În absenţa datelor adecvate, recomandările bazate pe evidenţe nu s-au putut stabili, dar au fost

emise recomandări de bună practică medicală: (1) pacienţii cu NDP trebuie investigaţi pentru o discrazie celulară plasmatică malignă. (2) Paraproteina este mai probabil să cauzeze neuropatia dacă este IgM, iar anticorpii sunt prezenţi în ser sau la biopsie sau dacă fenotipul clinic este de neuropatie senzitivă distală cronică. (3) pacienţii cu NDP IgM de obicei au afectare predominant distală şi senzitivă, cu prelungirea latentelor motorii distale şi frecvent anticorpi antiMAG. (4) NDP IgM uneori răspunde la imunoterapie. Beneficiul trebuie pus în balanţă cu reacţiile adverse şi progresia de obicei lentă a bolii. (5) NDP IgG şi IgA nu poate fi diferenţiată de polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) din punct de vedere clinic, electrofiziologic şi al răspunsului terapeutic. (6) Pentru sindomul POEMS, trebuie luate în considerare iradierea locală sau rezecţia unui plasmocitom izolat şi administrarea

404

GHIDUL EFNS/PNS PENTRU MANAGEMENTUL NEUROPATIILOR DEMIELINIZANTE PARAPROTEINEMICE

de Melfalan cu sau fără corticosteroizi, împreună cu sfatul hemato-oncologic. OBIECTIVE Conceperea ghidurilor clinice de diagnostic, investigaţii şi tratament pentru pacienţii cu neuropatie demielinizantă şi paraproteinemie (neuropatie demielinizantă paraproteinemică, NDP) bazate pe date de evidenţă, iar unde acestea lipsesc, pe consensuri. GENERALITĂŢI Neuropatiile asociate cu prezenţa paraproteinelor (gamapatie monoclonală, imunoglobulină monoclonală) sunt dificil de clasificat datorită heterogenităţilor clinice şi electrofiziologice ale neuropatiei, datorită clasei, imunoreactivităţii şi patogenicităţii paraproteinei şi datorită malignităţii discraziei plasmatice celulare [1-3]. În absenţa unei clasificări diagnostice recunoscute, nu este încă posibil de a furniza criterii specifice de diagnostic şi tratament. Mulţi pacienţi cu NDP au o neuropatie care nu poate fi diferenţiată de polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) şi nu există un consens dacă aceste două afecţiuni ar trebui considerate aceeaşi boală sau nu. Am concentrat acest ghid pe neuropatiile demielinizante. Neuropatiile axonale asociate cu paraproteinemie nu fac parte din scopul acestui ghid, dar sunt menţionate pe scurt la alte neuropatii cu paraproteină. Pentru că paraproteinele şi neuropatiile sunt frecvente, este incert dacă paraproteina cauzează neuropatia sau este o simplă coincidenţă. STRATEGIA DE CĂUTARE Am căutat în MEDLINE din 1980 până în iulie 2004 articole despre NDP (diagnostic, tratament, ghiduri) şi în biblioteca Cochrane în septembrie 2004. METODE PENTRU STABILIREA CONSENSULUI Membrii Comitetului de Redacţionare au pregătit declaraţiile despre clasificare, investigaţii şi tratament, care au fost luate în considerare la şedinţa din septembrie 2004. Evidenţele au fost clasificate în clasele I-IV, iar recomandările în nivelurile A-C [4]. Când doar clasa IV de evidenţă a fost disponibilă, s-au oferit recomandări de bună

405

practică medicală. Declaraţiile au fost colectate întrun singur document, care a fost revizuit până când a putut fi stabilit un consens unanim. REZULTATE Orice clasificare de diagnostic a NDP trebuie să ţină cont de: fenotipul clinic, clasa de imunoglobuline, prezenţa malignităţii, prezenţa anticorpilor antiMAG, fenotipul electrofiziologic şi relaţia cauzală între paraproteină şi neuropatie (Tabelul 1). Nu există consens în literatură care să indice o clasificare precedentă menită a fi luată în considerare. În această lucrare, facem distincţie între NDP cu IgM şi NDP cu IgG sau IgA, pentru că NDP cu IgM tinde să aiba fenotip clinic tipic, anticorpi patogeni, o relaţie cauzală între paraproteina şi neuropatie, iar evidenţele despre tratament sunt diferite. Cu toate acestea, există numeroase trăsături comune clinice şi electrice între neuropatiile cu diferite tipuri de paraproteina. Site-urile Web furnizează un tabel care rezumă evidenţele publicate despre investigaţiile în NDP (Anexa S1). Tabelul 1. Aspecte în clasificarea neuropatiilor paraproteinemice Fenotipul clinic Clasa de Imunoglobuline Gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată sau discrazia plasmatică celulară malignă Prezenţa anticorpilor antiMAG Electrofiziologia Probabilitatea că paraproteina să cauzeze neuropatie

Investigaţii şi clasificarea paraproteinelor Generalităţi Deşi unele paraproteine pot fi detectate prin electroforeză serică a proteinelor, imunoelectroforeza serică şi electroforeză serică prin imunofixare sunt tehnici mult mai sensibile în a detecta concentraţii mici de paraproteină [5,6]. Trebuie identificate lanţurile grele şi uşoare. Prezenşa paraproteinei indică a afectare a celulelor plasmatice din măduva osoasă, care poate fi malignă (şi să necesite la rândul ei tratament) sau gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată (Tabelul) [2 7]. Pentru detectarea leziunilor de mielom, examinarea osoasă cu raze X are sensibilitate asemănătoare cu examinarea cu Tc99m sesta-2-metoxiizobutil-izonitril şi amândouă sunt superioare scintigrafiei cu

406

GHIDURI DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN NEUROLOGIE

radionuclid convenţional [8-10], deşi aceste investigaţii nu au putut diferenţia forma osteolitică de cea osteosclerotică a mielomului. Tabelul 2. Clasificarea afecţiunilor hematologice asociate cu paraproteinemie (1) Gamapatie monoclonală malignă (a) Mielom multiplu (evident, asimptomatic, nesecretant sau osteosclerotic) (b) Plasmacitom (solitar, extramedular, solitar multiplu) (c) Boala limfoproliferativa malignă (i) Macroglobulinemia Waldenstrom (ii) Limfomul malign (iii) Leucemia limfatică cronică (d) Boala lanţurilor grele (e) Amiloidoza primară (cu sau fără mielom) (2) Gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată

Investigaţii recomandate Tabelul 3 recomandă investigaţiile ce trebuie luate în considerare la pacienţii cu paraproteinemie. Electroforeza serică prin imunofixare trebuie efectuată pentru toţi pacienţii cu paraproteinemie cunoscută pentru a defini tipul de lanţ greu şi uşor, în toate neuropatiile demielinizante dobândite, sau dacă paraproteinemia este suspectată dar nu a fost detectată prin electroforeză serică. Definiţia gamapatiei monoclonale cu semnificaţie nedeterminată (GMSN) Definiţia GMSN este diferită pentru IgM şi IgG sau IgA (Tabelul 4). Pacienţii cu GMSN IgM au fost clasificaţi că având afecţiune IgM relaţionată dacă au caracteristici clinice ce pot fi atribuite paraproteinei (exemplu: neuropatia) sau gamapatie mono-

clonală asimptomatică cu IgM [11]. Factori de bun prognostic care sugerează un risc scăzut de transformare malignă sunt următorii: i. GMSN cu IgM: HLG normală (Hb>12.5g/dl, limfocite