glucide 1

Obiectivele: 1. 2.

3.

4.

5.

6.

7. 8.

Rolul biologic al glucidelor. Clasificarea glucidelor. Monozaharidele. Clasificarea lor. Importanţa şi structura celor mai importante trioze, pentoze şi hexoze. Structura glucozei (formula deschisă, proecţia Haworth, conformaţia scaun). D- şi L-glucoza, anomerii şi epimerii glucozei. Reacţiile chimice importante ale monozaharidelor (formarea O- şi N-glicozodelor, derivaţilor fosforilaţi, aminoglucidelor, acizilor aldonici şi uronici). Structura şi proprietăţile dizaharidelor (maltozei, lactozei şi zaharozei). Structura şi proprietăţile polizaharidelor (amidonului, glicogenului şi celulozei). Digestia şi absorbţia glucidelor în tractul gastrointestinal. Metabolismul glicogenului (sinteza, mobilizarea, reglarea).

Glucidele   1.

2.

3. 4.

5. 6.

7.

sunt compuşi polihidroxicarbonilici şi derivaţii lor. Rolul: Energetic- furnizează 50-70% din energia totală care se produce în organism Structural – sunt elemente constitutive ale membranelor biologice Intră în componenmţa AN şi a Co (NAD, FAD, HSCoA) De sprijin- formează substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv (condroitinsulfaţii) Anticoagulant - heparina Funcţie hidroosmotică şi ionoreglatoare (datorită hidrofilităţii înalte şi sarcinii negative heteropolizaharidele acide reţin apa şi cationii) Funcţie protectoare, mecanică (heteropolizaharide)

Clasificare: După comportarea la hidroliză se clasifică în: –oze - monozaharide - ozide - oligozaharide şi polizaharide Monozaharidele: a. după grupele funcţionale: aldoze şi cetoze b. după numărul atomilor de carbon se impart în: trioze (3C), tetroze (4 C), pentoze (5 C), hexoze (6 C) Oligozaharidele de la 2 pînă la 10 resturi de monozaharide: di- , tri- , tetrazaharide Polizaharidele mai mult de 10 resturi de monozaharide: homopolizaharide - formate din monomeri identici heteropolizaharide- diferiţi monomeri- (a. hialuronic, heparansulfaţii, keratansulfaţii) 

Glucide

Monozaharide

Aldoze

Trioze Tetroze Pentoze Hexoze

Cetoze

Oligozaharide Di,tri,tetrazaharide

Homopolizaharide

Polizaharide

Heteropolizaharide

MONOZAHARIDELE 

 1. 2. 3. 4. 5.



 

din punct de vedere chimic prezintă aldehido-sau cetoalcooli polivalenţi.

Proprietăţi:

Substanţe incolore, solide Uşor solubile în apă, greu solubile în alcool, insolubile în eter şi cloroform Cristalizează sub formă de cristale albe Gust dulce Sunt substanţe optic active, datorită existenţei în molecula sa a atomilor de carbon asimetrici Toate monozaharidele (exepţie– dihidroxiacetona) conţin în moleculă atomi de carbon asimetrici – pot prezenta mai mulţi stereoizomeri. n N=2 N-nr. izomerilor; n- nr. atomilor de C









Compuşii care au aceeaşi structură, dar diferă prin configuraţia spaţială – stereoizomeri Stereoizomerii optici care au aceeaşi formulă şi prezintă aceleaşi proprietăţi fizico-chimice, dar se deosebesc numai prin sensul în care rotesc planul luminii polarizate – enantiomeri (se găsesc unul faţă de celălalt – ca obiectul faţă de imaginea sa în oglindă). Convenţional sunt notaţi: D şi L Aldotetrozele conţin 2C acimetrici (C*)- se prezintă sub forma a patru stereoizomeri optici activi care formează 2 perechi de enantiomeri Aldopentozele - 3 C* - 8stereoizomeri, 4 perechi de enantiomeri; aldohexozele - 4 C* - 16 stereoizomeri- 8 perechi de enantiomeri C

O C H C

O

O

O

C H

C H

H OH

C H2O H

C HO C

H H

C H2O H

D -G l y c e r a l d e h y d e L -G l y c e r a l d e h y d e [(R ) - (+) - G l y c e r a l d e h[(Sy )d -e(] - ) - G l y c e r a l d e h y d e ]

H

C

OH

HO

C

H

H

C

H

C

HO

C

H

H

C

OH

OH

HO

C

H

OH

HO

C

H

CH2OH D-glucose

CH2OH L-glucose

Stereoizomerii care diferă prin configuraţia tuturor atomilor de C* - enantiomeri  Stereoizomerii care diferă prin configuraţia a 1, maximum n-1 C* (din totalul de nr de C*) - diastereoizomeri (care diferă prin configuraţia unui singur C* – epimer).  Enantiomerii se deosebesc între ei prin sensul de rotaţie a planului luminii polarizate, unghiul de rotaţie fiind acelaşi  Diastereoizomerii se deosebesc între ei prin proprietăţile fizico-chimice, precum şi prin valoarea unghiului sau sensul de rotaţie a planului luminii polarizate

 





Compuşii optici se împart în 2 serii: D şi L Monozaharidele care au configuraţia atomului de C* cel mai depărtat de gr. carbonil identică cu cea a C* din D GAseria D; iar cele avînd configuraţia aceluiaşi atom de C identică cu cea a C din L GA – aparţin seriei L Un compus al seriei D poate fi levogir (-) sau dextrogir (+) Majoritatea ozelor naturale aparţin seriei D

Structurile ciclice ale monozaharidelor







Monozaharidele scheletul cărora e compus din 5 şi mai mulţi atomi de C, în soluţie capătă forma de structuri ciclice închise, în care unele grupe hidroxil interacţionează cu grupa carbonil în limita unei şi aceeiaşi molecule. Gruparea hidroxil apărută la fostul carbon carbonilic – hidroxil semiacetalic sau glicozidic. Monozaharidele, care conţin cicluri de 5atomi de C – furanozice; iar acelea cu 6 atomi de C – piranozice.





Ca urmare a reacţiilor de ciclizare fostul C carbonilic devine C*, adoptînd 2 configuraţii sterice diferite: α şi β anomer. Stereoizomerul care are aceeşi configuraţie la C-1 ca şi ultimul C* - α anomer; de configuraţie contrară al acestor 2 atomi – βanomer.

Proprietăţile chimice ale monozaharidelor 

Reducerea monozaharidelor- polialcooli (Gl- sorbitol; fructoză- manitol sau sorbitol

Oxidarea ozelor: gr carbonil – acizi aldonici, la gr alcool primaracizi uronici Oxidarea grupei aldehidice are ca urmare formarea acizilor aldonici (gluconic, galactonic). La oxidarea grupei hidroxile primare se formează acizi hexuronici (glucuronic, galactonic) 

COOH | H-C-OH | HO-C-H | H-C-OH | H-C-OH | CH2OH acidul gluconic

HC=O | H-C-OH | HO-C-H | H-C-OH | H-C-OH | COOH acidul glucuronic



Esterificarea ozelor cu acid fosforic – Gl 6 P; Fr 6 P.



Formarea glicozidelor - (gr OH formează oxigen-eteri cu alţi compuşi care conţin gr OH (de ex alcooli)

Dizaharidele







Maltoza – 2 mol. de α glucopiranoze - leg. 1,4 glicozidică Zaharoza – α glucopiranoză+β fructofuranoză – leg. α 1- β2 glicozidică Lactoza – βgalactopiranoză + α glucopiranoză

POLIZAHARIDELE Homopolizaharidele: amidonul, glicogenul, celuloza -conţin unităţi monozaharidice repetetive  Amidonul- de origine vegetală,reprezintă rezerva glucidică principală. E constituit din 2 componente: - amiloza (20%) – resturi de Gl, legate prin leg 1,4 glicozidice - amilopectina (80%) – resturile de Gl se leagă prin leg. 1,6 glicozidice 

-

Amiloza:

1.

Masa molec a amilozei este de la mii la jumătate de mln.

2.

3.

1. 2. 3.

Formează micelii hidratate care dau cu iodul o coloraţie albastră Configuraţia spaţială- α helix, pasul cuprinde 4-5 resturi de glicozil Amilopectina: Mm –este de ordinul zecilor şi sutelor de mln Formează sol. coloidale care dau cu iodul o coloraţie roşie Prezintă ramificări. Punctele de ramificări apar după 16 radicali de Gl în lanţul exterior şi după 10 radicali de Gl – în cel interior

Glicogenul    





de origine animală reprezintă forma de depozitare a Gl în organismul uman localizat în ţesutul muscular şi ficat după structură se aseamănă cu amilopectina, dar are un grad de ramificare mai mare – ramificaţiile exterioare –apar după 6-7 resturi de Gl; iar cele interioare – după 3-5 unităţi de Gl În apă formează sol. coloidale, care cu iodul dau o coloraţie brun roşcată Mm – este de ordinul mln CH2OH

CH2OH O

H

H OH

H

H

OH

H O

OH CH2OH H

H

OH H

H OH

H

H

OH

CH2OH O

H OH

O

H

OH

H

H O

O H OH H

H OH

H

H O

4

glycogen

H 1 O 6 CH2 5 H OH 3 H

CH2OH O H 2 OH

H

H 1 O

CH2OH O

H 4 OH H

H OH

H

H O

O H OH

H

H OH

H

OH

Celuloza





polizaharid structural în lumea vegetală. este alcătuit din resturi de β glucoză, unite prin legături β -1,4glicozidice

Digestia glucidelor 











Începe în cavitatea bucală sub acţiunea α amilazei salivare, care scindează leg. α 1,4 glicozidice din amidon (până la dextrine) Continuă în duoden sub acţiunea amilazei pancreatice – (leg. 1,4 glicozidice), care scindează dextrinele până la maltoză . Leg α 1,6 glicozidice sunt scindate sub acţiunea amilo-; oligo 1,6 glicozidaze Dizahaharidele se scindează sub acţiunea maltazei; lactazei, zaharazei (se sintetizează în enterocite) Celuloza nu se scindează în TGI al omului deoarece lipsesc enzimele β 1,4 glicozidazele în TGI polizaharidele sunt scindate până la monozaharide

Absorbţia     1.

2.

Monozaharidele se absorb la nivelul intestinului subţire Implică 2 mecanisme: Transport activ (necesită ATP şi Na) Difuzie facilitată transportorul leagă la locuri separate atât Gl cât şi Na (legarea Na creşte afinitatea pentru Gl) pătruns în epiteliul intestinal, acesta este eliberat şi odată cu el Gl. Gl- iese din celulă prin difuzie facilitată, iar Na este expulzat contra gradientului de concentraţie prin intervenţia ATP-azei, Na, K dependentă

Pătrunde în organizm cu polimerii: Amidon şi Glicogen

Amilaza (pH 6,8) salivară scindează pînă la– dextrine α -amilaza (pancretică) scindează pînă la– dizaharide, trizaharide

Maltaza, zaharaza, lactaza eliberează glucoză, galactoză, fructoză Transportorul glucozei (GLUT 5)

Glucoza împreună cu Na+ pătrund în celulă Ioni de Na+ se schimbă cu cei de K+

Patologiile medicale: 



Malabsorbţia glucidelor cauzată de deficienţele dizaharidazelor de la nivelul marginii de perie a enterocitelor; cel mai frecvent fiind deficitul ereditar al lactazei, manifestat prin intoleranţă la lactoză şi la nou-născuţi prin diaree în urma ingestiei de lapte. Malabsorbţia congenitală a glucozei şi galactozei exprimată prin diaree severă, care poate cauza moartea prin deshidratare. Patologie cauzată de deficitul co-transportatorului glucoză-Na+.







Monozaharidele ajung prin vena portă la ficat. O parte se transformă prin gliconeogeneză în glicogen, iar alta (doar glucoza) trece în circulaţie. Galactoza şi fructoza sunt transformate în glucoză.

Căile de metabolizare a Gl  

 1.

2. 3. 4.

Gl- piruvat- Acetil CoA -CO2 şi H2O Din Gl se sintetizează glicogenul, alte monozaharide Furnizează compuşi importanţi ca: Pentoze (utilizate în sinteza nucleotidelor şi AN) Acizi uronici –sinteza de proteoglicani Glicerol şi Acetil Co A – neolipogeneză NADPH- necesar biosintezei reductive

Transferul intracelular al glucozei: 



Străbate membrana celulară în ambele sensuri fără consum de energie cu ajutorul unor transportatori pasivi. Transportatorii glucozei (Glu T) sunt o familie de glicoproteine transmembranare, codificate de diferite gene.

TRANSPORTORUL GLUCOZEI prin membrana celulelor (GLUT 1-5)  

 



GLUT 1: predomină în eritrocite GLUT 2: în hepatocite, celulele beta pancreatice GLUT 3: în celulele sistemului nervos GLUT 4: în celulele ţesutului muscular şi adipos GLUT5: în celulele intestinale (transportă glucoza în sînge)

Glucoza Glucoza

Pentoze Pentoze NADH2 NADH2

Glucozo-6-fosfat Glucozo-6-fosfat

Glicogen Glicogen

Piruvat Piruvat

Metabolismul Glicogenului

Metabolismul glicogenului 







 

Glicogenul – forma de depozitare a exesului de glucide, la care se face apel în faza catabolică a metabolismului. Depozitele de glicogen se găsesc în muşchi (1% din greutate) şi în ficat (6%) din greutate. Ficatul utilizează glicogenul în scopul menţinerii glicemiei; iar muşchiul îşi satisface necesităţile proprii de Gl. În perioadele interprandiale glicogenul depozitat în muşchi şi ficat este utilizat pentru obţinerea glucozei. 12-20 ore de inaniţie- reduc considerabil conţinutul glicogenului în ficat; iar activitatea musculară intensă – îl reduc în muşchi Sinteza de glicogen – glicogenogeneza Degradarea (scindarea) glicogenului – glicogenoliză

Sinteza glicogenului

Activarea Gl 1 fosfat



E- Glucozo1fosfat uridiltransferaza

glucozo-1-fosfat + UTP  UDP-glucoză + PPi PPi + H2O  2 Pi

Transferul Gl pe capătul nereducător al glicogenului

E- glicogensintaza glicogen(n) + UDP-glucoza  glicogen (n +1 ) + UDP

Formarea leg 1,6 glicozidice  

Glicogen-sintaza realizează legăturile 1,4-glicozidice. Formarea legăturilor 1,6-glicozidice se face cu participarea enzimei de ramifiere – amilo 1,4-1,6 transglicozidaza şi implică transferul de resturi glicozil (cel puţin 6) la C6 al unui rest de glucoză.

În lipsa amorsei de glicogen 



Glcogensintaza recurge la un primer de natură proteică – glicogenina Glicogenina – este o proteină catalitică glicoziltranferazică

6 CH

2OH

H 4

OH

5

O H OH

H

3

H

UDP-glucose

1

2

H

Conţine resturi de tirozină Glycogenin

O

O O

P

O

O−

OH

O-linked glucose H residue 4 OH

6 CH

P

O

HO

C CH H2 NH

O−

2OH

5

O H OH

H

3

2

H

H C 1

O

OH CH2OH

CH2OH

Uridine

C

C CH H2 NH

O

+ UDP

LegăturaO glicozidică se forme ază între atomul C1 a O H H H H gluco zei d e riv ată dinHUDP-glucoză şi hidroxilul C O H H OH tiroOH zineiHdin Glycogenin . O C CH O OH H2 UDP rezultă ca produs. NH H

OH

H

OH

O

Reglarea glicogenezei E -glicogensintaza.  prin fosforilare-defosforlare – Forma fosforilată este inactivă în timp ce cea defosforilată este activată:  Insulina activează enzima glicogensintaza, astfel are loc activarea sintezei glicogenului;  glucagonul, adrenalina au efect invers asupra acestei enzime. 

Degradarea glicogenului (glicogenoliza) glicogen(n ) + Pi  glicogen (n–1 ) + glucozo-1-fosfat Enzima- glicogenfosforilaza (acţionează asupra leg. 1,4 glicozidice).

Asupra leg. 1,6 glicozidice acţionează E de deramificare (amilo1,4-1,6 glucantransferazică)- transferă 3 unităţi zaharidice de pe un lanţ pe altul

Glucozo-6-fosfat – fructozo -6-fosfat---- glicolizăpiruvat-DOP-C Krebs (ţ. muscular- sursă de energie pentru el) glucozo-6-fosfat + H2O  glucoza + Pi – ficat

G lico gen

G lu co zo -1-P

G luco za H exo kina sau G luco k inaza G-6-P lucoase se G luco-6-P zo G lu co za +i P G lico liza

PIR U V A T M E T A B O L IS M U L G l in ficat

Reglarea glicogenolizei Adrenalina , glucagonul

adenilatciclaza Degradarea glicogenului ATP

AMPc+PP

Proteinkinaza n - PKa

Fosforilazkinaza n ---fosforilazkinaza a F o s f

Fosforilaza n (defosfo)

Fosforilaza a (fosforilată)



GLICOLIZA

GLUCONEOGENEZA

Obiectivele: 1. Glicoliza - treptele enzimatice a glicolizei aerobe şi anaerobe. Reglarea glicolizei. Bilanţul energetic al degradării anaerobe şi aerobe a glucozei. 2.Sistemele navetă pentru transferarea NAD.H din citozol în mitocondrii. 3. Soarta piruvatului. 4.Fermentaţia alcoolică. 5. Gluconeogeneza ( mecanismul, reglarea). 6.Procesul de sinteză şi reglare a lactozei.

Glicoliza (Embden-Meyerhof-Parnas) 







- scindarea Gl în condiţii aerobe până la CO2 şi H2O (38 sau 36 mol de ATP); în condiţii anaerobe până la 2 mol de acid lactic (2 mol de ATP) Rolul: se realizează în scopul procurării energiei – ATP (de către toate ţesuturile) În ficat şi alte ţesuturi – prin glicoliză (prin intermediarii săi) se obţin lipide de rezervă (Tg) Localizarea: citozol

1. Fosforilarea Gl

2. Izomerizarea Gl 6 P în Fr 6 P

3. Fosforilarea Fr 6 P

Fosfofructokinaza 

 



această reacţie reprezintă etapa limitantă de viteză în glicoliză Este o E alosterică: Inhibitori: ATP; PEP; 1,3 difosfoglicerat; citratul Activatori: AMP, ADP, Fructozo 1,6 difosfat, Fructozo 2,6 difosfat (ea creşte afinitatea E pentru S, micşorînd-o însă pe cea a inhibitorilor: citrat şi ATP).

4. Scindarea Fr 1,6 difosfatului în 2 trioze fosfat

5. Izomerizarea triozofosfaţilor

6. DH şi fosforilarea gliceraldehidfosfatului

7. Fosforilare la nivel de substrat

8. Transformarea 3 fosfogliceratului în 2 fosfoglicerat

9. Dehidratarea 2 fosfogliceratului

10. a 2 fosforilare la nivel de substrat

PIRUVATKINAZA     



Se prezintă sub 2 forme: L (ficat) şi M (muşchi) Izoenzimele de tip L – sunt E alosterice: Activatori: Fructoza 1,6 difosfatul Inhibitori: ATP. Ala; acil CoA; Acetil CoA Reglare covalentă: este activă în forma defosforilată (promovată de insulină) şi inactivă în forma fosforilată (glucagon şi catecolamine) Reglare hormonală : insulina – inductor al E, activînd transcrierea genei ce-i corespunde; glucagonul – acţionează ca represor

În condiţii anaerobe: 11. Reducerea piruvatului

Glicoliza (Calea Embden-Mejerhof) 6

CH2

HO

Glucoza

H

5

4

1

ATP

O

H OH

OH

H

H

OH

2

3

1

OH

H

ADP 6

P

Glucoza – 6 – fosfat

O

CH2 5

H

H OH

4

OH

2

Fructoza – 6 – fosfat

3

O

CH2 H

H

H

OH

2

CH2

O HO

OH

H OH

1

OH

H

P

O

H

OH

P

Fructoza – 6 – fosfat 3

O

CH2 H

CH2

O HO

OH

H

ATP

OH

OH

H

ADP

P

O

Fructoza – 1,6 – bifosfat

CH2 H

CH2

O

P

HO OH

H OH

4

O

H

O

Gliceraldehida – 3 – fosfat

P

O

CH2

OH

+

Dihidroxiaceton fosfat 5

CH

P

O

CH2

C O

C H

CH2OH

5

O

Gliceraldehid 3 – fosfat (2) 6

P

O

CH2

2 Pi 2 NADH+

C

CH

H

OH

2 NADH + H + O

1,3 – Bifosfoglicerat (2) 7

O

P

CH2

CH OH

2 ADP

C O

P

2 ATP

O

3 – Fosfoglicerat (2)

P

O

CH2

CH OH

C O-

O

8

2 – Fosfoglicerat (2)

CH2

CH

OH

O

O-

P

9 2 H2O

CH2

CH

O C O-

O

Fosfoenolpiruvat (2) 10

C

2 ADP

P

2 ATP

Piruvat

O CH2

C O

C O-

Bilanţul energetic al glicolizei aerobe

BILANŢUL ENERGETIC AL GLICOLIZEI ANAEROBE

Fermentaţia alcoolică p ir u v a t d e c a r b o x ila z a O C = O 4 C H3 C H COOH - 4 CO

C H3

2

p iru va t

4 C H3 C 2H O H +

4 N A D 4HN A D + a c e t a l d e h i +d a4 H a lcoo l etilic





 1. 2.

În rezultatul glicolizei anaerobe în citozol se formează NAD·H2. Pentru ca atomii de hidrogen cu un potenţial energetic înalt să elibereze energia ei trebuie întroduşi în MC unde vor fi transportaţi prin LR spre O2. O parte din energie, eliberată de ei, va fi acumulată în legăturile macroergice ale ATP (fosforilare oxidativă). însă - membrana internă a MC nu este permeabilă pentru NAD·H2, deaceia pentru transportul H2 în MC servesc aşa numitele sisteme naveta. Există 2 asemenea sisteme: glicerolfosfat (activă în muşchi şi creier) malat-aspartat (activă în miocard, ficat, rinichi.)

SISTEME NAVETĂ glicerolfosfat (activă în muşchi şi creier); 2. malat-aspartat (activă în miocard, ficat, rinichi). 1.

MALAT-ASPARTAT   



1. MDH (citoplasmatică şi MC) ASAT (citoplasmatică şi MC) Transportatorul malat-cetoglutarat (antiport) Transportatorul Asp-Glu (antiport)

Sistemul navetă malat-aspartat



NADH+H - din glicoliză (6)- nu se poate include în LR, deoarece se află în citozol.

Sistemul naveta Malat-Aspartat

Sistemul naveta Glicerol-Fosfat   

E- glicerol-3 fosfat DH: a.G-3P-DH-citoplasmatică (Co- NAD) b. G-3P-DH-mitocondrială (Co- FAD)

Sistemul naveta Glicerol-Fosfat

GLUCONEOGENEZA

GLUCONEOGENEZA 

1. 2. 3. 4. 5.

Sinteza Gl din produşi neglucidici:

Din piruvat Lactat AA Glicerol OA

Are loc în condiţiile de: 1. Epuizare a rezervelor de glicogen hepatic 2. În inaniţie 3. În cazul unui regim bogat în lipide şi proteine dar sărac în glucide 4. În efort prelungit Localizat: ficat; cortexul renal (rinichiul asigură numai 20% din totalul de Gl produsă) 

glicoliza

GLUCONEOGENEZA 

   

Sunt reacţiile inverse ale glicolizei cu excepţia a 3 reacţii ireversibile: a10, a 3 şi 1. Deaceea există 3 căi de ocolire: transformarea piruvatului în PEP transformarea Fr 1,6 difosfat în Fr 6 fosfat transformarea Gl 6 fosfat în GL

I cale de ocolire: Transformarea piruvatului în PEP

Piruvatcarbo xilaza Piruvat + HCO3- + ATP  oxaloacetat + ADP + Pi

I cale de ocolire: Transformarea piruvatului în PEP Piruvatcarboxilaza Piruvat + HCO3- + ATP  oxaloacetat + ADP + Pi PEP carboxikinaza : oxaloacetat + GTP  PEP + GDP + CO2 Sumar:

Piruvat + ATP + GTP + H2O ---> PEP + ADP + GDP + Pi + 2H+

II cale de ocolire: transformarea Fr 1,6 difosfat în Fr 6 fosfat fructoza-1,6-disfosfataza: fructoza-1,6-diP + H2O  fructoza -6-P + Pi

III cale de ocolire: transformarea Gl 6 fosfat în GL glucoza-6-fosfataza: glucoza-6-fosfat+ H2O  glucoza + Pi

Reacţia sumară Glicoliză:  Glucoza +2NAD+ +2ADP +2Pi   2 piruvat +2NADH +2ATP Gluconeogeneza din piruvat: 2Piruvat+2NADH +4ATP+2GTP   Glucoza + 2NAD + 4ADP + 2GDP +6Pi 

Gluconeogeneza din lactat  Lactat +NADH+H Piruvat +NAD E - LDH

Gluconeogeneza din AA  

 

  

Toţi AA glucoformatori (excepţie Leu) – Gl Glu, Gln, His, Arg, Pro----- alfa cetoglutarat---- OA Asp, Asn- - - OA Met, Ile--- propionil CoA---succinil CoA-----OA Val, Trh, Met - succinil CoA-----OA Tyr şi Fen ---- fumarat----OA Ala, Ser, Gli, Cis --- Piruvat

Alanina

Gluconeogeneza

Piruvat

Alanina

Piruvat CO2 ATP ADP Oxaloacetat NADH NAD+ MITOCONDRIE

Malat

ATP

ADP

Malat NAD+ NADH Oxaloacetat GTP GDP CO2 Fosfoenolpiruvat

Gluconeogeneza din glicerol

Fructoza 6 - fosfat

Glucoza 6 - fosfat ADP Glucoza 1 - fosfat UTP Glicogen

UDP

Pi

ATP Glucoza

Reglarea glicolizei şi gluconeogenezei  1. 2. 3.  1. 2. 3.

Glicoliza: Hexokinaza/ glucokinaza (1) Fosfofructokinaza (3) Piruvatkinaza (10) Gluconeogeneza: Piruvatcarboxilaza şi PEPcarboxikinaza Fructozo -1,6- difosfataza Gl 6 fosfataza

Reglarea alosterică a glicolizei şi gluconeogenezei

Reglarea alosterică a glicolizei şi gluconeogenezei

Reglarea hormonală:

 







Activatori: glucagonul, catecolaminele, glucocorticoizii (activează lipoliza – TG– glicerol --substrat pentru gluconeogeneză) Glucocorticoizii – favorizează proteoliza extrahepatică --- AA--- Gl Glucagonul: micşorează concentraţia de fructozo 2,6 difosfat (activator al fosfofructokinazei, inhibitor al fructodifosfotazei) – va favoriza gluconeogeneza şi inhibă glicoliza Insulina – inhibă gluconeogeneza şi activează glicoliza



Ciclul pentozofosfat  Metabolismul Fructozei  Metabolismul galactozei

Şuntul pentozofosfat    1. 2. 3. 4. 5.  1.    

O altă cale de degradare a Gl 6 fosfat Localizat: în citoplasmă Activ: Ţesut adipos Ficat Corticosuprarenale Glanda mamară în lactaţie Ţesut limfatic Relativ activ: În eritrocite Slab activ: Inimă, Ţesut muscular Muschii sceletici

ROLUL producător

NADPH, 1. Biosinteza AG, Col, a. biliari,; vitaminei D; h. corticosuprarenali 2. Neutralizarea medicamentelor şi toxinelor în lanţul oxigenazic; neutralizarea NH3 în cazul aminării reductive 3. Reducerea glutationului

RIBOZA-5-FOSFAT 1. Sinteza nucleozidelor, nucleotidelor, AN 2. Sinteza His 3. Sinteza Co: NAD, NADP, FAD, CoA

Etapele  1.

2.

Implică 2 etape: Conversia hexozelor la pentoze (etapa oxidativă) Conversia pentozelor la hexoze

Conversia hexozelor la pentoze (etapa oxidativă) 1. DH Gl 6P la 6fosfoglucolactonă (produs intermediar) 2. hidroliza 6 fosfoglucolactonei la 6 fosfogluconat

DH şi decarboxilarea 6 fosfogluconatului

Conversia ribulozei 5 fosfat

Bilanţul sumar 6glucozo 6P + 12 NADP +6H2O ▬►4Xilulozo-5P + 2 Ribozo-5P + 6 CO2 +12NADPH+H +H3PO4

Conversia pentozelor la hexoze

2. Conversia pentozelor la hexoze 

2 ribozo-5-fosfat + 2 xilulozo-5-fosfat fosfat + 2 gliceraldehid–3-fosfat

2 sedoheptulozo – 7-

2 sedoxeptulozo 7 fosfat+ 2 gliceraldehid 3 fosfat 2 fructozo 6 fosfat+ 2 eritrozo 4 fosfat

Bilanţul sumar

6 glucozo 6P + 12 NADP +6H2O ▬► 6 CO2 +12NADPH+H + 4 fructozo 6P + 2 gliceraldehid 3P 2 gliceraldehid 3 P = fructozo1,6 difosfat = glucozo 6P 4fructozo 6P= 4 glucozo 6P 6 glucozo 6P + 12 NADP +7H2O ▬► 6 CO2 +12NADPH+H + 5 glucozo 6P+ H3PO4 glucozo 6P + 12 NADP +7H2O ▬► 6 CO2 +12NADPH+H +H3PO4

Reglarea    





Glucozo 6P DH: Activatori: mărirea de NADP Inhibitori: NADPH+H; acil CoA raportul glutation oxidat/glutation redus. Concentraţiile mari de GSSG creşte viteza şuntului Sinteza DH creşte în glanda mamară în perioada de lactaţie; scade în ficat şi ţesutul adipos în diabet şi inaniţie

Deficienţele ereditare ale E 





Deficienţa transcetolazei ( E are o afinitate redusă pentru TPP) – conduce la tulburări neurologice (sd Wernicke – Korsakoff) Deficienţa de Gl 6PDH – se manifestă în special în eritrocite, unde calea pentozofosfat e unica sursă de NADPH+H – conduce la hemoliza eritrocitelor NADPH+H – protejează AG nesaturaţi de interacţiunea O2 în membrană şi asigură gradul de oxidare a Fe 2+ în hemoglobină.

Metabolismul Fructozei

Fr se formează din zaharoză  2 căi metabolice |I. în rinichi, muschii scheletici: 

Fr + ATP ▬► Fr 6P + ADP E- hexokinaza- inhibată de Gl

II. În ficat Fr + ATP ▬► Fr1P + ADP E- fructokinaza Absenţa fructokinazei conduce la fructozurie esenţială – starea nu se agravează, dar se acumulează Fr în urină



Fr 1P ▬► dioxiacetonfosfat + gliceraldehidă E- aldolaza Absenţa E – intoleranţă ereditară a Fr:

Intoleranţa ereditară a Fr: 1.

2. 3. 

Acumularea intracelulară a Fr1P ( inhibă Gl-6-P-aza şi glicogen fosforilaza) ceea ce explică: Hipoglicemie, vomă, icter, hemoragie Insuficienţă hepatică Tratament: dietă fără Fr şi zaharoză

Gliceraldehida (GA) intră în glicoliză pe următoarele căi: 1. Sub formă de GA fosfat GA + ATP ▬► Gliceraldehidfosfat +ADP E – tiokinaza

2. Sub formă de dioxiaceton fosfat 1. 2. 3.

▬► glicerol +NAD Glicerol +ATP ▬► glicerol 3P+ADP Glicerol 3P +NAD ▬► dioxiacetonP GA + NADH+H

+NADH+H

3. Sub formă de 2 fosfoglicerat 1.

2.

GA +NAD+H2O NADH+H Glicerat + ATP ADP

▬► glicerat +

▬► 2fosfoglicerat +

Metabolismul galactozei (Gal) Se metabolizează în ficat şi rinichi 1. Fosforilarea Gal 

Gal + ATP ▬► Gal 1P + ADP E- galactokinaza

Deficienţa galactokinazei – conduce la galactozemie şi galactozurie: 1. Cataracta cristalinului 2. Reducerea Gal la galactiol 

2. Interacţiunea Gal 1P cu UDP-Gl 



E- UDP glucozo -galactozo 1P- uridil transferaza: Gal 1P + UDP-Gl  UDP-Gal- + Gl 1P

Deficitul E –UDP Gl -Gal 1Puridiltransferază – conduce la galactozemia clasică 1. Dereglare autosomal recesivă 2. Alterări hepatice 3. Cataractă (acumulării de galactiol) 4. Tulburări neuropsihice (alteraţie mentală severă)  Tratament: dietă fără Gal (fără lapte) 

3. Interconversia UDP-Gal în UDP-Gl 

UDP-Gal  UDP-Gl E – epimeraza

Soarta UDP gl: Sinteza glicogenului 2. UDP- Gl +PP  UTP+Gl1P E- UDP-Glpirofosforilază Gl 1P  Gl6P 1.

Calea acidului glucuronic 1. Activarea Gl1P sub formă de UDP-Gl  

UTP + Gl1P  Gl-UDP + PP E- UDP-Gl-pirofosforilaza





Gl-UDP + 2NAD +H2O GlucuronatUDP+ 2 NADH+H E-DH NAD dependentă



1.

2.

3.

UDP-glucuronatul – forma activă a glucuronatului: sinteza polizaharidelor (donor de rest glucuronil) detoxifierea compuşilor străini (xenobioticelor) sau proprii (conjugare) sinteza vitaminei C

H HO

CH2OH O H OH H

H O

H

UDP-glucoza UDP

OH 2NAD+ + H2O

UDP-glucoz dehidrogenaza

2NADH + 3H+

COOH HO

O H OH H

H

H O

UDP-D-glucuronat UDP

OH H2O UDP

Inserţia glucoronatului în glicozaminoglicani aşa ca hialuronatul, condroitin sulfatul

Glucuronidarea medicamentelor, toxinelor

Sinteza vitaminei C

Sinteza lactozei E- lactozo-sintetază alcătuită din 2 subunităţi:  Subunitatea G- catalitică- galactoziltransferaza: UDP-Gal +N-acetilglucozamină → UDP + Nacetillactozamină  Subunitatea M –lactozo-sintetază: UDP-Gal+ Glucoza → UDP+Lactoza 





Lactozo-sintetaza se proliferează în glanda mamară; iar galactozil transferaza în toate ţesuturile (sinteza glicoproteinelor) În graviditate: în glanda mamară se sintetizează şi se acumulează şi galactozil-transferaza

Samo v mlečnih žlezah, preko UDP-glukoze in encimov: Laktoza sintaza in galaktozil transferaza. Ob prisotnosti alfalaktalbumina tvori laktozo, v nemlečnih tkivih pa Nacetillaktozami n.

Reglarea nivelului de glucoză în sânge 









Concentraţia normală de Gl în sînge este de 3,3 –5,5 mMol/l. Creşterea c% de Gl în sînge mai sus de valorile normale – hiperglicemie Micşorarea glicemiei sub valorile normale – hipoglicemie Valoarea normală a glicemiei este menţinută de acţiunea unor hormoni. Insulina este unicul hormon, care micşorează concentraţia de glucoză în sînge.





Adrenalina, glucagonul, cortizolul, somatotropina, tiroxina – accelerează utilizarea de energie, măresc nivelul glucozei Insulina este unicul hormon, care micşorează concentraţia de glucoză în sînge.

Proinsulin O endopeptidază Ca2+ -dependentă PC2 (PC3)

Insulina

C peptide

MW 5808

Lanţul A

Lanţul B PC3

Reglarea secreţiei hormonilor pancreatici.

Stimulare/ inhibiţie de secreţie

Adrenalina plasmatică

 Activitate simpatică

 Activitate parasimpatică

–

 AA (Arg, Liz)

–

 

Celulele beta



secreţia de insulină

–

 Glicemia



 Secretina

Glucagon Celulele alfa GIP:peptidul gastro-intestinal/ acţiune anticipată

–



Gastrina GIP

Somatostatina Celulele delta  glicemia

Reglarea secreţii de insulină Na+

GLUT2

Na+

K+

K+ KIR K+

Vm

K

+

-

Ca2+ Celule

Ca2+

ß pancreatice

Ca2+ Granule de Insulină

Ca2+

Canale de Ca2+ Voltag-depend

Secreţia bazală de insulină Inervaţia ß celullor Na+

GLUT2

Na

K+ KIR K

+

+

K+

Signal

Vm

K

+

Ca2+

Celulele ß pancreatice Granule de Insulină

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Voltage-gated Ca2+ channel

Glucoza-stimulează secreţia de insulină Glucose

ß cell integrates input from various metabolites, hormones

Na+

GLUT2

Glucokinase Km= 7-9 mM

Na+

-

ATP

Celulele ß pancreatice

K+

and neurotransmitters

K+ KIR K+

Vm

K

+

Ca2+ Ca2+ Ca2+

IP3 cAMP

Granule de Insulină

Ca2+

Canale de Ca2+ Voltage-depend

Nivelul normal de Insulină   

Unităţi: 1 U = 36 µg, i.e. 28 U/mg Secreţia zilnică la oameni: 40 - 50 U Insulina Bazală în plasmă : 12 µU/ml Insulina Postprandială : la 90 µU/ml

120

Masa

µ U/ml

100 80 60

80

40

Basal Minutes 0

20

30

60

90

120

Insulina,

Glucosa, mg/dl



Secreţia insulinei are loc în 2 faze:

Seсreţia de insulină

Stimularea cu Gl 2 fază

1 fаză -10

-5

0

5

10

15

normă

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

85

90

DZ tip 2

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

minute

45

50

55

60

65

70

75

80

Mecanismul de acţiune al Insulinei: Partea externă a receptorului: α subunitatea conţine situl de fixare pentru insulină membrana citoplasmatică β subunitatea posedă activitate tirozin kinazică

Insulin receptor signaling Insulina se fixează la subunitatea α reglînd activitata β subunităţii autoposporilarea β subunităţii ⇑ activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate

posporilarea MAP kinazelor

Insulin GLUT4

PO4 IRS-1 + ATP

IRS-1PO4

Depuneri de Glicogen

⇓+

protein phosphatase-1

⇓+

glicogen sintaza

⇓-

posporilaz kinaza

⇓posporilaza

Transmiterea semnalului de către Insulină

Insulina se fixează la α subunitate reglînd activitatea subunităţiiβ autofosforilarea β subunităţii

Insulin GLUT4

PO4 IRS-1 + ATP

IRS-1PO4

GLUT4

⇑ activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate

activarea fosfo- inositol 3-kinazelor

Translocarea transportorului de Glucoză spre membrana celulară

Influenţa insulinei asupra metabolismului glucidic 







măreşte permeabilitatea membranelor celulare pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei în celule; activează sinteza glicogenului (la nivelul glicogen-sintazei) şi inhibă mobilizarea glicogenului (prin conversia enzimei glicogenfosforilaza la formă ei neactivă); activează enzimele-cheie ale glicolizei şi le inhibă pe cele ale gluconeogenezei. Activează E şuntului pentozofosfat

Influenţa insulinei asupra metabolismului lipidic  



Activează lipogeneza Inhibă lipoliza (triglicerid lipaza tisulară) Activează lipoproteinlipaza

Influenţa insulinei asupra metabolismului proteic 





Facilitează utilizarea AA exogeni în muşchi şi ficat Activează sinteza proteinelor şi inhibă proteoliza Măreşte expresia genică

Adrenalina 



sporeşte glicemia prin activarea mobilzării glicogenului - favorizeză glicogenoliza şi blocheză absorbţia glucozei. Glucoza obţinută din glicogen iese din celulă în sînge, mărind glicemia.

Cortizolul 



facilitează gluconeogeneza - prin inducţia E reglatoare ale gluconeogenezei în ficat. La nivelul ţesuturilor periferice cortizolul are acţiune catabolică (sporeşte lipoliza în ţesutul adipos şi scindarea proteinelor), astfel furnizînd substrate (glicerol, aminoacizi) pentru gluconeogeneza hepatică.

−

−

glucagonul amplifică glicogenoliza şi gluconeogeneza; somatotropina inhibă absorbţia glucozei;

DIABETUL ZAHARAT Definiţie

Diabetul zaharat este un sindrom metabolic caracterizat prin hiperglicemie cronică determinată de scăderea absolută sau relativă (insulinorezistenţă) a secreţiei de insulină . În paralel cu tulburările metabolismului glucidic apar şi perturbări ale metabolismului protidic, lipidic şi hidroelectrolitic.

Aprecierea toleranţei organismului faţă de glucoză. 

 





Se recoltează sîngele pînă la încărcarea cu glucoză (dimineaţă după 10-14 ore de foame)se administrează glucoză în 250 ml de apă. Se determină glicemia la intervale de 30 min. (probele I, III şi IV). În mod normal probă II va fi cea mai înaltă, însă nu mai mare decît 160 mg/100ml. Ulterior descreşte şi proba IV aproximativ se egalizează cu prima. La diabet probele III şi IV rămîn crescute.

Glicogenozele Defect în mobilizarea glicogenului şi acumularea lui în ţesuturi: sunt afecţiuni ereditare duc la acumularea glicogenului în ţesuturi şi afectarea metabolismului glucidic, simptomelor clinice ca: hepatomegalie, hipoglicemie, hipotonie musculară, deficit energetic în caz de efort fizic. 

TIPUL

E-defect

Structura Simptome glicogenul ui

I. Boala “von Gierke”

glucozo-6-normală hipoglicemi fosfatază e, cetoză

II. Boala “Pompe”

α-1,4glucozidază lizozomală

normală

Inima SNC

III. Boala “Forbes”, “Cori”

amilo-1,6glucozidazei (enzima de deramifiere);

lanţul extern lipseşte (scurt) ramificaţie mărită

hipoglicemie, afectat ficatul, inima, muşchii scheletici.

TIPUL

E-defect

Structura Simptome glicogenulu i IV. Maladia enzimei de lanţ foarte progresează ramifiere Andersen lung intern, ciroza hepatică (1,4→1,6)- moarte până neramificat transglucozilaze la vârsta de 20 extern; i; ani V. Boala glicogen “McArdle”: fosforilazei musculare

normală

nivel scăzut a lactatului şi piruvatului după exerciţii,

VI. Boala “Hers”:

normală

hepatomegalie glicogenică; hipoglicemie şi cetoză blândă.

glicogen fosforilazei hepatice

Aglicogenozele 

    

Dereglări în sinteza glicogenului şi micşorarea lui: Deficitul de glicogen sintază Hipoglicemie bazală Vomă SNC Moarte prematură retard de creştere, deces precoce;





  

I. Boala “von Gierke”(glicogenoza hepatorenală): deficienţă de glucozo-6-fosfatază în ficat, intestin şi rinichi; structura glicogenului este normală; hipoglicemie, cetoză; galactoza şi fructoza nu sunt convertite la glucoză.

II. Boala “Pompe” (glicogeneză generalizată):  deficit de α-1,4-glucozidază lizozomală  structura glicogenului este normală;  concentraţii excesive de glicogen în vacuole anormale din citozol;  în unele cazuri inima este principalul organ implicat cu moarte timpurie, în altele ̶ sistemul nervos este afectat sever;  valori normale ale zahărului sanguin.

III. Boala “Forbes”, “Cori” (dextrinoza limitată):  deficienţa enzimei amilo-1,6-glucozidazei (enzima de deramifiere);  structura glicogenului este anormală: lanţul extern lipseşte sau este foarte scurt, numărul punctelor de ramificaţie este mărit;  hipoglicemie, răspuns hiperglicemic diminuat la epinefrină sau glucagon şi normal la fructoză şi galactoză;  în proces este afectat ficatul, inima, muşchii scheletici.

IV. Maladia Andersen (deficienţa de ramificare, amilopectinoză):  deficienţa enzimei de ramifiere (1,4→1,6)transglucozilazei;  structura glicogenului este anormală: lanţ foarte lung intern şi neramificat extern;  boală rară, dificil de recunoscut;  depozitarea glicogenului anormal;  progresează ciroza hepatică şi evoluţia este fatală până la vârsta de 20 ani.

V. Boala “McArdle”:  deficienţa glicogen fosforilazei musculare structura glicogenului este normală;  conţinut mărit a glicogenului muscular (2,54,1%, în normă 0,2-0,9%);  nivel scăzut în sânge a lactatului şi piruvatului după exerciţii, scăderea pH-ului nu are loc.

VI. Boala “Hers”:  deficienţa glicogen fosforilazei hepatice structura glicogenului este normală;  este o formă atenuată a afecţiunii von Gierke;  hepatomegalie glicogenică;  hipoglicemie şi cetoză blândă.

Maladia Tarui:  insuficienţa fosfofructokinazei musculare;  structura glicogenului este normală;  tablou clinic similar cu maladia McArdle;  sunt afectate şi eritrocitele ce determină o hemoliză intensă;  are loc acumularea lactatului;  nu este complet clar de ce acest defect rezultă prin creşterea depozitării glicogenului.

VIII. Glicogenoza de tip VIII:  reducerea activării fosforilazei în hepatocite şi leucocite;  structura glicogenului este normală;  hepatomegalie, creşterea depozitării glicogenului hepatic;  etiologie neclară

Glycogen