Hematologie Clinica

July 6, 2017 | Author: Octavian Iancu | Category: N/A
Share Embed Donate


Short Description

Pentru Medicina Generala, Anul 5...

Description

HEMATOLOGIE CLINICĂ NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

1

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC (SMPC) CONSIDERAŢII GENERALE • SMC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea patologică a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stem pluripotentă, tulburare care poate să intereseze simultan sau succesiv diverse serii celulare; • rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şi extramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară în splină, ficat) • SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta, în evoluţie putând apărea mielofibroza extensivă; deşi iniţial maturaţia şi funcţiile celulare sunt relativ normale, aceste suferinţe sunt progresive şi adesea evoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară. • În SMC sunt incluse următoarele afecţiuni1: o leucemia mieloidă cronică, BCR-ABL1 pozitivă o leucemia cronică cu neutrofile o policitemia vera o mielofibroza primară (metaplazia mieloidă agnogenică, metaplazia mieloidă cu mieloscleroză - MMM) o trombocitemia esenţială o leucemia cronică cu eozinofile, neclasificată altundeva o mastocitoza sistemică o boli mieloproliferative cronice, neclasificabile o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie şi anomalii ale PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1 o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative  leucemia mielomonocitară cronică  leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1negativă  leucemia mielomonocitară juvenilă  mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile  entitate provizorie: anemia refractară cu sideroblaşti inelari şi trombocitoză 1

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba434b-9f2d-14e543e78c42

2

Boala

Caracteristici morfologice

LMC

Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduva osoasa Bazofilie absoluta Nr trombocite normal sau crescut Crestere a megacariocitelor

Mielofibroza idiopatica

Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate si hematii ,,in picatura” Fibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen) Crestere a megacariocitelor Crestere moderata sau scadere a granulocitelor mature Crestere a formelor tinere ,,blastice” in sangele periferic si maduva Hiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari Nr hematii si nr granulocite normale Crestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor medulare

Mielodisplazia

TE

Cel mai important element în managementul pacientului cu SMPC este un diagnostic corect şi o decizie corectă asupra momentului începerii terapiei! LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ – LMC (LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ) DEFINIŢIE • reprezintă o proliferare mieloidă clonală caracterizată printr-o creştere autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste 100000/mm3), prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie în două faze succesive: una cronică, în care mieloproliferarea este bine controlată terapeutic şi alta de transformare într-o LA PATOGENEZA • este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori virali, agenţi fizici sau chimici, iradiere, dezvoltându-se o clonă anormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şi inegală între cromozomii 9 şi 22-t (9;22) care duce la apariţia cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloide precum şi în eritroblaşti, megacriocite şi chiar limfocitele B; • la nivel genetic se produce o genă de fuziune bcr-abl 3



derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat, răspunzător de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate tirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a seriei granulocitare cu creşterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza şi infiltrarea ţesuturilor, mai ales a splinei şi ficatului.2

CLINICA Forme de debut: • insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scădere ponderală sau jenă în hipocondrul stâng • precoce, pacientul prezintă creşterea dramatică a mielocitelor imature şi mature, în circulaţie şi ţesuturi → splenomegalie → discomfort şi durere abdominală • aparent brusc, dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic, colică renală, priapism, hemoragii retiniene, tulburări neurologice prin leucostază • rar diagnosticul se pune în momentul transformării blastice În perioada de stare apar: • transpiraţii, manifestări hemoragice, dureri osoase • Clinic: o paloare o splenomegalie voluminoasă, nedureroasă în absenţa infarctelor, regulată, mobilă cu respiraţia, cu fenomene de compresiune o hepatomegalie moderată care se accentuează în timp PARACLINIC sângele periferic3 - hemoleucograma • hiperleucocitoză (peste 100000/mmc) • formula deviată la stânga până la mieloblast (mieloblaşti sub 5%) • predomină mielocite şi metamielocite, eozinofilie uneori • bazofilie (>50/microl) • Hb normală sau uşor scăzută • trombocite moderat crescute măduva hematogenă:

2 3

Idem 7, p.65 Idem 1, p.339

4

hipercelulară cu raport G/E mult crescut, în care mieloblaştii şi promielocitele nu depăşesc 10% (raport E/G:1/4–1/10 – hiperplazie mielocitară) examenul citogenetic prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph.1) în peste 90% din cazuri în toate seriile hematopoietice; examen de biologie moleculară (real time PCR) – gena de fuziune bcr-abl OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie moleculară sunt obligatorii alte investigaţii: • fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0 • acid uric, uree, creatinină – crescute moderat • LDH crescut • histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări; frecvent apare hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer, teste de coagulare modificate DIAGNOSTIC POZITIV Criterii clasice 1. splenomegalie+/- hepatomegalie 2. hiperleucocitoză 3. FL deviată până la mbl 4. bazofilie crecută (5-15%)

Criterii actuale Leucocitoză cu formulă tipică Bazofilie absolută Monocitopenie Trombocite normale sau peste 400000/mmc 5. FAL scăzută Displazii ale granulelor minime 6. prezenţa cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%) 1. MO hipercelulară şi absenţa Gena de fuziune BCR/ABL (peste mielofibrozei 99%) 8. Vârsta 25-45 ani DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

5

• Reacţiile leucemoide din infecţiile severe4 (TBC, abcese subfrenice,

sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaţii; în aceste cazuri, leucocitoza este moderată, cu scor FAL normal sau crescut, reacţia dispărând odată cu cauza • alte boli mieloproliferative cronice: o MMM – splenomegalie gigantă, dură; FAL este normală; în sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură, eritroblaşti etc) o PV şi TH – leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predomină creşterea masei eritrocitare, respectiv plachetare • Leucemia mielo-monocitară cronică, formă de SMD, apare cu splenomegalie moderată, leucocitotă moderată cu predominanţa monocitozei, cu neutropenie şi chiar trombopenie • Leucemia acută – în care apare hiatusul leucemic; mai dificil este când pacientul vine în puseu blastic EVOLUŢIE LMC evoluează progresiv în 3 faze: 1. faza cronică, în care evoluţia clinică este paralelă cu modificările hematologice (creştere lentă, progresivă a leucocitelor, cu accentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie; sub tratament evoluţia este favorabilă 2. faza accelerată (nu este obligatorie) – apare o rezistenţă la tratament, splina creşte progresiv, procentul de blaşti se menţine în jur de 30% 3. faza de metamorfoză blastică, în care LMC se poate transforma în LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL Fenomenele care anunţă acutizarea LMC: • apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie) • creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30% blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic) • apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleţii, trisomia 8) • creşterea bazofiliei • creşterea FAL • accentuarea splenomegaliei 4

Idem 1, p.324

6

• • •

apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice criterii de diagnostic ale fazei accelerate5

Simptome febră transpiraţii nocturne scădere ponderală splenomegalie refractară dureri osoase



Semne şi modificări paraclinice bazofilie periferică >20% blaşti periferici >10% — blaşti medulari >10% evoluţie citogenetică clonală dificultatea de a controla numărul de leucocite cu terapia antiproliferativă fibroză medulară (reticulină/colagen) trombocitopenie(20% Blaşti medulari>20% Blaşti în cuiburi la examinarea măduvei

FACTORII DE PROGNOSTIC La diagnostic • Vârsta (peste 60 prognostic 7lective) • Splenomegalia (masivă – 7lective) • Număr trombocite (60 ani  Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic  Trombocite > 1-1,5 mil/microl 15

Idem 1, p.310

16

Care sunt mijloacele terapeutice? • simptomatic: agenţi antiplachetari (Aspirină, Ticlid) • patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timp pot determina transformarea leucemică a bolii • Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână. • Anagrelidele – interferă cu diferenţerea terminală a megacariocitelor, afectând producţia plachetară

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ (METAPLAZIA MIELOIDĂ AGNOGENICĂ) (MMM) DEFINIŢIE • MMM este o boală mieloproliferativă cronică, caracterizată prin coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelor hematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale (fibroblaşti, osteoblaşti) neparţinând clonei maligne, sub acţiunea unor factori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale, cu constituirea fibrozei medulare • Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoară paralel cu metaplazia mieloidă (în splină, ficat, ganglioni), CSP cantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şi hematopoieză extramedulară caracteristice bolii) • Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare, cu pancitopenie în stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de la debutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare; este semnul distinctiv al bolii • Este o boală de novo sau este o manifestare secundară a LMC sau PV CLINICA  debut insidios: oboseală, inapetenţă, pierdere ponderală, disconfort abdominal, ocazional dureri osoase  perioada de stare: o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie) 17

splenomegalie moderată sau gigantă (uneori cu aspect tumoral, până la creasta iliacă), dură, netedă, nedureroasă16  poate apare infarctul spenic (durere, frecătură splenică) o hepatomegalie o paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin dislocarea hematopoiezei, hematopoieză splenică insuficientă şi ineficientă, hemoragie şi deficit de folaţi o

PARACLINIC • hemoleucograma: o anemie de grade variate, mai severă în stadii avansate o număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută, dar niciodată peste 50 000/mmc; în fazele avansate limfocitele pot fi chiar scăzute o trombocitele pot fi crescute iniţial, pentru ca în fazele terminale să evolueze cu trombopenie o frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţa hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifestă prin: poikilocitoză marcată, hematii „în lacrimă” sau „în picătură”, eritroblaşti; forme tinere din seria granulocitară; macrotrombocite, fragmente de megacariocite • MO: puncţie medulară „albă” sau cu aspirat medular foarte redus; de aceea este obligatorie PBO; aceasta arată creşterea ţesutului fibros (fibroza medulară), benzi scleroase între care sunt prezente insule de hematopieză activă; se folosesc coloraţii speciale, respectiv impregnarea argentică pentru fibrele de reticulina şi coloraţia tricromă pentru fibrele de colagen • prezenţa Jak2 pozitiv în examenul molecular (PCR)17 • Alte investigaţii o Hiperuricemie o FAL crescută DIAGNOSTIC POZITIV • splenomegalie gigantă, discordantă faţă de leucocitoza moderată • tablou de hematopoieză extramedulară • fibroză medulară la biopsia MO 16 17

Idem 9, p.235 Idem 1, p.340

18



scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv18 Diagnosticul cere îndeplinirea a toate cele 3 criterii majore şi 2 criterii minore Criterii majore 1. prezenţa de proliferare megacariocitară şi atipii, de obicei cu fibroză (reticulină sau selective) sau în absenţa fibrozei reticulinice importante, modificările megacariocitare trebuie să fie însoţite de o creştere a celularităţii medulare caracterizată prin proliferare granulocitică şi deseori eritropoieză scăzută (faza prefibroză) 2. nu sunt întrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte mieloproliferări 19lectiv 3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau în absenţa acestor 19lecti clonali, trebuie să nu existe dovadă că fibroza medulară este secundară infecţiei, bolilor autoimmune sau altei boli inflamatorii cornice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne sau mielopatii toxice Criterii minore 1. leucoeritroblastoză 2. LHD crescut 3. Anemie 4. Splenomegalie DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL • mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative cronice (LMC, PV, TH) • mielofibroza secundară: o neoplazii (carcinom de prostată, sân, plămân, stomac) o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne nehodgkiniene, leucemia cu celule „hairy” o infecţii: tbc, lues o agenţi chimici şi fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere o alte boli: Gaucher, osteopetroză În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută. 18

James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a426ba-434b-9f2d-14e543e78c42

19

EVOLUŢIE, COMPLICAŢII • forma cronică, cea mai frecventă, evoluează lent (5-15 ani); se ajunge la insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (1520% din cazuri) • forma acută, rară poate avea o evoluţie de câteva luni • Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul: o complicaţiile legate de splenomegalie:  compresii de vecinătate  infarcte splenice  HT portală  Anemie prin sechestrare eritrocitară o complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă, infecţii repetate, hemoragii o complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie  retroperitoneal  mezenteric  ileocecal o complicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie, artrită gutoasă, litiază renală, IRA TRATAMENT • Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii. Până la ora actuală, terapia medicamentoasă nu şi-a dovedit curabilitatea sau ca ar prelungi supravieţuirea în MMM faza de mieloproliferare • Watchful Waiting • Optiunile terapeutice sunt: • factori de creştere eritrocitari – eritropoietina (Epo), • Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol • Talidomida şi lenalidomida • Medicamentul de elecţie pentru splenomegalia simptomatică rămâne hidroxiureea • Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/săptămînă • Tratament simptomatic: •

corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii) 20



splenectomie (splenomegalii dureroase şi/sau hipersplenism, trombocitopenii severe, hipertensiune portală, splenomegalie gigantă refractara la terapie, dureroasa sau asociata cu casexie severa, transfuzii frecvente • radioterapie splenică în doze mici (1Gy) în scop antalgic. Faza de insuficienţă medulară • transfuzii • androgeni de sinteză (pentru stimularea focarelor de hematopoieză) • corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice. La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce – transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003 3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011 4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011 5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

21

MIELOMUL MULTIPLU DEFINIŢIE • Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singure clone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilă în ser şi/sau urină. • Este o afecţiune malignă, caracterizată printr-o proliferare monoclonală de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structură fină; pot fi evidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili, anormali, hipertrofiaţi; citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de „celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpi Russel), uneori numeroase, cu aspect de mură (celule Mott) sau cristale azurofile. • Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoase şi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţ uşor (L), kappa sau lambda, ca o substanţă omogenă formată din molecule identice (monoclonală). ETIOPATOGENEZĂ • Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de regulă în MO, mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şi consecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii • În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pe fondul unei predispoziţii genetice; ca factori declanşatori ai bolii sunt incriminaţi; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte substanţe chimice toxice. • În apariţia clonei maligne din MM au un rol important: o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere a exprimării moleculelor adezive; IL-1 este responsabilă de prrogresia GMSN în MM. o oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale), bcl-2 (inhibă apoptosisul), ras (stimulează proliferarea plasmoblastică), genele supresoare p-53 şi RB 22

o

precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR • Gamapatii policlonale19 • Gamapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată – Benignă (IgG, IgA, IgD, IgM, şi mai rar lanţuri uşoare) – Asociată cu neoplasme ale căror tipuri celulare nu sunt cunoscute că produc proteine M – Gamapatia biclonală – Proteinuria Bence Jones idiopatică • Gamapatii monoclonale maligne – Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanţuri uşoare kappa sau lambda)  MM classic Overt multiple myeloma  MM smoldering  Leucemia cu plasmocite  MM nesecretor  MM IgD  POEMS: polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, proteină monoclonală, modificări cutanate (skin) – Plasmocitomul  plasmocitomul solitar al osului  plasmocitomul extramedular – boala lanţurilor grele – Amiloidoza  Primară  Cu MM (secundară, localizată, şi cea familială fără proteină M) – bolile limfoproliferative:  macroglobulinemia Waldenström  limfoamele  LLC DIAGNOSTIC CLINIC Modalităţi de debut: 19

Idem 3, p.

23



dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestări reumatismale”) • febră, scădere ponderală, infecţii recurente • simptomatologie neurologică: dureri de tip nevralgic sau nevritic, parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate • depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin efectuarea unei electroforeze, prin evidenţierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări: • durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbări şi remisiuni spontane, accentuate de mişcare, localizate mai frecvent la coloana vertebrală, bazin, centura scapulară, coaste; pot fi prezente tumefacţii, deformări osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecinţa osteolizei şi osteoporozei pronunţate. • manifestările neurologice sunt consecinţa: o prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii) o infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite, nevralgii intercostale) o infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere, diplopie) o hipervâscozităţii (somnolenţă, obnubilare, dezorientare temporospaţială, cefalee, ameţeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburări de vedere) • manifestări renale: colici nefretice, litiază renală, insuficienţă renală (produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones, hipervâscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecţia urinară, amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substanţe de contrast) • amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă de apariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal carpian, a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrită reumatoidă • manifestări generale: o astenie, alterarea stării de nutriţie, fatigabilitate o manifestările sindromului anemic, manifestări hemoragipare (echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie, afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori ai coagulării20; infecţii recurente (prin leucopenie, diminuarea 20

Idem 1, p.443

24

capacităţii de migrare şi fagocitoză a granulocitelor, afectarea răspunsului imun). Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot avea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare, bronhii, plămân, piele, ganglion, splină, ţesut subcutanat, tract gastrointestinal, tiroidă, testicul). Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificările paraclinice. Mielomul nesecretor prezintă modificările osoase În leucemia cu plasmocite (extrem de rară, fie ca variantă a MM cu plasmocite mielomatoase în circulaţie, fie ca stadiu terminal al MM), simptomatologia este mai zgomotoasă, cu manifestări generale pronunţate. PARACLINIC Perturbarea metabolismului proteic • accelerarea VSH • hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu hipoalbuminemie şi aspect de peak monoclonal (electroforeza proteinelor serice) • imunofixare (sau imunelectroforeza) în care migrează electroforetic monoclonal una dintre Ig şi un tip de lanţuri uşoare • gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) – prin imunograma • proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţ kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evidenţiază prin precipitarea la încălzirea urinii la 50-600 C şi redizolvare la temperaturi mai joase sau mai înalte; poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic • în mielomul micromolecular există numai modificări urinare, în sânge constatându-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie şi VSH normal • în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative; numai imunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale în plasmocitele medulare. Hemoleucograma • anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”), granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lângă infiltrarea MO, în 25

producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea citokinelor. Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) de plasmocite atipice, cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare. Examinări radiologice osoase: • se fac obligatoriu radiografie de calotă, de grilaj costal, de coloană, de bazin • ce se poate decela? o focare osteolitice de diferite mărimi, rotunde sau ovalare, cu margini bine delimitate, fără semne de condensare în jur; apar pe calotă, grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi o osteoporoză difuză (demineralizare scheletică) o modificări de formă ale vertebrelor (tasări, fracturi, prăbuşiri) sau ale coastelor (fusiforme, fracturi patologice) o uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze ţesuturile moi. Alte examinări: • hiperuricemie şi hiperuricurie; hipercalcemie • azotemie, creşterea creatininei serice • cilindri în sedimentul urinar • alterări ale testelor de coagulare • valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice • Proteina C reactivă crescută • uneori prezenţa crioglobulinelor DIAGNOSTIC POZITIV • electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare monoclonală, • fracţiune de imunoglobuline crescută la imunogramă, • aspirat medular sau biopsie osteomedulară cu plasmocite patologice peste valorile normale. Criteriile de diagnostic ale MM21 Majore: 21

Idem 9, p.322

26

• • •

Plasmocitoză în biopsia tisulară Plasmocitoză în frotiul de MO peste 10% Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%. Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în absenţa amiloidozei. Minore: • plasmocitoză pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig monoclonală • prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g% • leziuni litice osoase • scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub 600 mg% • anemia fără altă explicaţie • beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l • disfuncţie renală neexplicată • hipercalcemie neexplicată Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2) CLASIFICAREA STADIALĂ A MM – Durie Salmon22 Stadiul I: toate criteriile de mai jos: 1. Hb peste 10 g/dl 2. calcemie sub 12 mg/dl sau normală 3. leziuni osoase absente sau leziune unică 4. producţie mică de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ sub 4 g/24 h Stadiul II: valori între I şi III Stadiul III: 1. Hb sub 8,5 g/dl 2. calcemie peste 12 mg/dl 3. leziuni osoase multiple, avansate 4. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl; PBJ peste 12g/24 ore Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

22

Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

27

În plus faţă de această clasificare, Clasificarea Internaţională a adăugat şi valorile beta 2 microglobulinei şi ale albuminemiei, astfel:23 Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie >=3,5g/dl Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie < 3,5g/dl sau beta 2 microglobulina între 3,5 şi 5,5 mg/l, indiferent de valoarea albuminemiei Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL • Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase: o osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificările proteice în sânge şi urină o metastazele osoase carcinomatoase (prostată, tiroidă); (în metastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăare osoasă) • Afecţiuni însoţite de disproteinemie: o boala Waldenstrom:  adenopatii periferice şi splenomegalie  IgM monoclonală  proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide  sd. hemoragipar frecvent  precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză, fenomene Raynaud, accidente vasculare) o gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată:  plasmocitoză medulară disretă  lipsa leziunilor osoase şi a PBJ  titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi de timp  15-20% din cazuri evoluează spre MM, BW sau un o Boala lanţurilor grele (gama, alfa, miu)  proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H şi lipsa de sinteză a lanţurilor L  evoluează cu adenopatii, febră, edem uveal (gama); malnutriţie, caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal (alfa); leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) cu limfocite şi plasmocite vacuolizate (miu)

23

Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

28



o gamapatiile policlonale din infecţii cronice (TBC, osteomielită, hepatopatii cronice, colagenoze):  aspectul policlonal al gamapatiei  manifestări ale bolii de bază Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale ţesutului conjunctiv, infecţii, stări de hipersensibilitate: o absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitare o grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmocitelor o caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin imunofluorescenţă).

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC, COMPLICAŢII Evoluţie subclinică prelungită: • faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni, cu laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor (infecţioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caşexie) • faza acută, terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la o pancitopenie severă, refractară la orice tratament. Factori de prognostic nefavorabil: • statusul de performanţă • vârsta • modificări genetice • insuficienţa renală • anemia • hipercalcemia • PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda) • Titrul Ig serice • Hipervâscozitatea • Volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante • Morfologie plasmablastică24 • Extinderea leziunilor osoase • Creatinemia peste 2 mg/dl • Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei • LDH crescut

24

Idem 7, p.327

29

MONITORIZAREA Se face prin: • mielograma • imunelectroforeza • proteina C reactivă (creşte în boala evolutivă) • beta 2 microglobulina (creşte în boala evolutivă) • radiografii osoase TRATAMENT • Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociază cu citostaticele standard, adică cu cura tip MP (formând cura VMP), cu doxorubicina liposomală, cu dexametazona25 etc. Cum acţionează bortezomibul?  Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.  Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele canceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea.  În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă. •

25

Chimioterapia: o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6 săptămâni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile o Doxorubicina, doxorubicina pegilată o Talidomida, lenalidomida o cura VAD Idem 7, p.328

30

o alte scheme de chimioterapie combinată (VBMCP, VMCP/VBAP, ABCM) exemplu : schema VAD, la 28 zile Vincristin 0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Adriamicină 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi po 1-4, 9-12, 17-20 • Glucocorticoizi: prednison, dexametazonă • Transplant de MO alogenică sau de MO autologă sau de celule stem din sângele periferic: administrarea de GM-CSF şi G-CSF poate mări numărul de celule stem din sângele periferic; • pentru a reduce recăderile, ulterior se poate recurge la administrarea de inteferon alfa, ca tratament de întreţinere • terapie adjuvantă: • terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienţii cu leziuni litice osoase), ex de preparat: acidul zolendronic • terapia sindromului de hipervâscozitate: plasmafereză • terapia insuficienşei relale acute: hemodializă, diuretice etc • terapia infecţiilor • terapia anemiei: factori de creştere eritrocitari – eritropoietina alfa, beta, darbepoetina BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009 2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003 3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-14051-9626-0, 2011 4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011 5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975 6. Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005 31

HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ ŞI PATOLOGICĂ

1.

FIZIOLOGIA ŞI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sângelui este procesul care menţine integritatea structurală şi funcţională a sistemului circulator. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite şi celule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea unei reţele tridimensionale de polimeri de fibrină. La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul coagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă, aflate în echilibru dinamic. SISTEMUL COAGULANT • Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive: o primară; o secundară. Hemostaza primară • contribuie la formarea dopului plachetar. • Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule). Hemostaza secundară conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină, prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare. Sângerările prin: • tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni cutaneo-mucoase (purpură, peteşii, echimoze etc), iar cauza cea mai 32

frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor, mai rar cea vasculară • tulburările hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei coagulării. Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şi secundară pot fi sistematizate astfel: Hemostaza primară (defect vascular, trombocitar) Debutul sângerării imediat după traumatism Sediul sângerării superficial: piele, mucoase (tract respirator, digestiv, urinar) Semne fizice purpură, peteşii, echimoze Răspuns la terapie imediat: măsuri locale eficiente

Hemostaza secundară (defect al proteinelor plasmatice) întârziat (ore, zile) profund: muşchi, articulaţii, retroperitoneu hematoame, hemartroze necesită terapie sistemică susţinută

HEMOSTAZA PRIMARĂ • Rolul peretelui vascular o Intervenţia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricţie locală, controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive o Reducerea calibrului vascular  facilitează contactul trombocitelor cu structurile subendoteliale,  permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la locul injuriei vasculare şi  reduce rata de inactivare hepatică a acestora o Peretele vascular participă la hemostază prin eliberare de tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării, ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină o Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand, activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina. 33

• Rolul trombocitelor Care este structura şi funcţia fiziologică a trombocitului? • Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 µm, volum mediu de 8 µm3, iar numărul mediu de elemente care asigură o hemostază normală este de 150.000 – 400.000/µl. • Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana celulară, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate şi un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior o Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine ce functionează ca receptori de suprafaţă  Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul von Willebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurile subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIbIIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiunea trombocit-trombocit  Factorul Va membranar leagă factorul Xa. Receptorii trombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentru stimularea de către ADP şi asigură legătura cu calea acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2 (TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară o Microtubulii şi microfilamentele  Microtubulii sunt compuşi din tubulină, participă la formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentele ce conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelor plachetare o Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşte ca rezervor plachetar de calciu. Reprezintă şi sediul ciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor o Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpul agregării plachetare  Granulele electron – dense conţin concentraţii mari de ADP, calciu, serotonină ce potenţează agregarea  alfa granulele depozitează proteine secretate de trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta tromboglobulina, factorul de creştere derivat din trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand şi glicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şi fibronectina 34



o Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspect pseudovacuolar ce cresc suprafaţa internă a trombocitului. Conţinutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui sistem Funcţiile trombocitelor în hemostaza primară o Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen reprezentat de GP Ia şi IIa, reprezentând prima intervenţie a celulei în procesul coagulării.  interacţiunea trombocit – perete este stabilizată de factorul von Willebrand ce realizează legătura între un receptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagen subendotelial.  în urma eliberării conţinutului granulelor se modifică suprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poată ataşa la un complex format din GP II b şi III a membranare o Agregarea plachetară este reglată prin modificarea nivelului nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor membranare şi fosforilării proteinelor intracelulare  Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. O parte din acidul arahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) care activează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2 este catalizată de enzima ciclooxigenază  Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şi prostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creşterea AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are loc astfel: ACID ARAHIDONIC Ciclooxigenaza ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2) 35

Tromboxansintetaza



Prostaciclin sintetaza

TXA2

PGI2

TXB2 (trombocit)

6KETO-PGF1alfa (celule endoteliale)

Procesul de agregare este iniţial reversibil, dar pe măsură ce au loc modificări structurale şi funcţionale ale trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mică parte din trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol în orientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintă puncte de ancorare, determinând retracţia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii) Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează) circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). In urma activării, aceştia sunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare. Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri: a) factori ai fazei de contact (XI, XII); b) factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X); c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII). Factorii plasmatici ai coagulării

Factor (ore)

Denumire

I

Fibrinogen 90-120 Protrombina 48-120

II*

Cale

T 1/2 C C

36

III V

Factor tisular

I

Proaccelerina

C

Proconvertina

E

12-24 VII* 2-6 VIII

Factorul antihemofilic A

I

Factor Christmas

I

10-12 IX* 18-20 X*

Factor Stuart-Prower

I,E,C

Plasma tromboplastin-antecedent

I

24-60 XI 45-80 XII

Factor Hageman

I

40-70 XIII

Factor stabilizator al fibrinei

I

72-200 KMM

Factor Fitzgerald 150 Prekalicreina Factor Fletcher 48-52

I I

C = calea comună, I=calea intrinsecă, E = calea extrinsecă, *= factori dependenţi de vitamina K, KMM = kininogen cu masă moleculară mare. După formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulării sunt activate şi iniţiază hemostaza secundară. Procesul de coagulare poate fi subîmpărţit teoretic în 3 faze: • generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsecă • generarea protrombinazei pe cale extrinsecă • transformarea fibrinogenului în fibrină. Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare.

37

Calea intrinsecă Calea extrinsecă KMM VII XII XIIa Kalicreina XI

XIa IX

IXa + VIII Ca

Factor tisular

2+

Ca2+ FL X

Ca2+ Xa + V Ca2+ FL

Protrombina

Trombina Fibrinogen

Fibrina XIII

XIIIa

Cheag Ca2 insolubil de fibrină CONTROLUL COAGULĂRII Necesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul că formarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile în care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism. • Acceleratori fiziologici ai coagulării 38





o formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor, activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformarea protrombinei în trombină o eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală a reactanţilor din sistem; o inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit. Inhibitori fiziologici ai coagulării o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cu toate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII. Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi de molecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Această proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stă la baza acţiunii anticoagulante a heparinei o Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibă numai trombina în prezenţa heparinei Proteinele C şi S o Proteina C este vitamina K-dependentă, se activează sub acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. Activarea proteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pe celulele endoteliale-trombomodulina. Funcţia inhibitorie a proteinei C necesită prezenţa proteinei S, fosfolipidelor trombocitare şi calciului. Proteina C activată are acţiune proteolitică selectivă asupra F V şi F VIII o Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sau existenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilă de aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC • Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prin modificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. Alţi constituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai plasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformarea plasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de autocontrol al acestui proces. o Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară, cu concentraţie serică în jur de 10-12 mg%. 39

o Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelul legăturii peptidice arginină-lizină. In condiţii normale degradează numai fibrina. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiune poate degrada şi alte proteine plasmatice (F V, F VIII, fibrinogen). Activarea plasminogenului • Activatori tisulari o In numeroase ţesuturi există o proteină ce poate induce transformarea plasminogenului în plasmină, denumită activator tisular al plasminogenului (t-PA). o Plămânul, uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicând hemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmare a declanşării fibrinolizei. o t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat. • Activatori plasmatici o Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul, putând fi consideraţi activatori intrinseci. o Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şi pe cel legat de reţeaua de fibrină o Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi beta hemolitici Inhibitorii plasminei • Prezenţi în sânge şi urină, sunt proteine ce scad activitatea sistemului fibrinolitic in vivo. • Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2antiplasmină este cuplată cu plasmina • Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine în formarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie a plasminogenului pe reţeaua de fibrină • Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând în afara plasminei şi trombina sau kalicreina. Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive: • activarea plasminogenului; 40

• •

degradarea fibrinei; inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului. • Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă din endoteliul vascular • t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixarea plasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formarea plasminei active • După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitorii plasmatici • Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XII prin contact cu suprafeţe străine. F XII Suprafeţe

străine PLASMINOGEN F XIIa

PREKALICREINĂ

KALICREINĂ PLASMINĂ

2.Degradarea fibrinei • Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului, se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultând fragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare în produşi finali D şi E cu masă moleculară mică: FIBRINOGEN sau FIBRINĂ FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y + FRAGMENT D FRAGMENT E + FRAGMENT D 41

3.Inactivarea plasminei • Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei. • Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi în reacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă. • Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproic şi acidul tranexamic • După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervine alfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima.

42

2.

HEMOFILIA

DEFINIŢIE  Hemofiliile (A şi B) sunt două boli hemoragice constituţionale având la bază un defect de coagulare plasmatică asemănător, respectiv deficienţa severă sau funcţionarea defectuoasă a fracţiunii coagulante a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C în hemofilia A respectiv factorul IX în hemofilia B).  Aspectul eredităţii a fost îndelung studiat. Transmiterea bolii este ereditară demonstrată, recesivă legată de sex (X linkată). Transmiterea genetică a hemofiliei este nu numai tipologică (A sau B) ci şi cantitativă (gradul de inhibiţie al genei se corelează cu gradul de severitate). CLINICA  În cadrul aceleiaşi familii exprimarea clinică este variabilă datorită variaţiei individuale (factori care ţin de rezistenţa vasculară, numărul de trombocite, nivelul celorlalţi factori de coagulare).  simptomatologia clinică este asemănătoare, în funcţie de gradul de severitate şi cu o tendinţă hemoragică care se manifestă pe tot parcursul vieţii.  Episoadele hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor, sângerările pot îmbrăca diferite aspecte clinice şi pot avea diferite localizări. Nivel de factor VIII sau IX (U/dl)
View more...

Comments

Copyright ©2017 KUPDF Inc.
SUPPORT KUPDF